The purpose of the present work was to study hand impairments and manual ability in children with cerebral palsy (CP) as well as to clarify their relationship. Appraising the degree of hand impairments requires normative data to differentiate the real dysfunctions of CP children from the normal difficulties according to their age, sex, or handedness. As there is no normative data for gross manual and fine finger dexterity, a first experiment focused on the normal development of manipulative functions was conducted to establish these norms. A second experiment was carried out to develop and validate through the Rasch model a measure of manual ability in children with CP since such a measure was not yet available. The invariance of the ABILHAND-Kids questionnaire was also tested across relevant demographic and clinical subgroups of CP children. Finally, a third experiment was performed to quantify the hand impairments in children with CP and to investigate their relationship with manual ability as measured with the ABILHAND-Kids questionnaire. Hand motor impairments, markedly more prevalent than hand sensory impairments, were moderately correlated with manual ability measures and predicted 58% of their variance. Consequently, manual ability cannot simply be inferred from hand impairments and should be measured and treated per se. / L'objectif de ce travail était d'étudier les déficiences de la main et l'habileté manuelle chez les enfants infirmes moteurs d'origine cérébrale (IMOC) ainsi que de clarifier leur relation. Apprécier la gravité des déficiences de la main nécessite des données normatives afin de différencier les dysfonctionnements réels des enfants IMOC des difficultés normales compte tenu de leur âge, sexe, ou latéralité. Etant donné l'absence de normes quant à la dextérité manuelle grossière et la dextérité digitale fine, une première étude a été réalisée afin d'examiner le développement normal de ces deux types de dextérité. Des normes sur les dextérités manuelle grossière et digitale fine ont ainsi pu être établies. Une deuxième étude a été effectuée afin de développer et valider à travers le modèle de Rasch une mesure de l'habileté manuelle chez les enfants IMOC. L'invariance du questionnaire ABILHAND-Kids a également testée à travers différents sous-groupes démographiques et cliniques d'enfants IMOC. Enfin, une troisième étude a été réalisée afin de quantifier les déficiences de la main chez les enfants IMOC et d'investiguer leur relation avec l'habileté manuelle. Les déficiences motrices de la main, plus prévalentes que les déficiences sensitives, étaient modérément corrélées avec les mesures d'habileté manuelle et prédisaient 58% de leur variance. En conséquence, l'habileté manuelle ne peut être simplement inférée à partir des déficiences de la main et devrait donc être mesurée et traitée pour elle-même.

The purpose of the present work was to study hand impairments and manual ability in children with cerebral palsy (CP) as well as to clarify their relationship. Appraising the degree of hand impairments requires normative data to differentiate the real dysfunctions of CP children from the normal difficulties according to their age, sex, or handedness. As there is no normative data for gross manual and fine finger dexterity, a first experiment focused on the normal development of manipulative functions was conducted to establish these norms. A second experiment was carried out to develop and validate through the Rasch model a measure of manual ability in children with CP since such a measure was not yet available. The invariance of the ABILHAND-Kids questionnaire was also tested across relevant demographic and clinical subgroups of CP children. Finally, a third experiment was performed to quantify the hand impairments in children with CP and to investigate their relationship with manual ability as measured with the ABILHAND-Kids questionnaire. Hand motor impairments, markedly more prevalent than hand sensory impairments, were moderately correlated with manual ability measures and predicted 58% of their variance. Consequently, manual ability cannot simply be inferred from hand impairments and should be measured and treated per se. / L'objectif de ce travail était d'étudier les déficiences de la main et l'habileté manuelle chez les enfants infirmes moteurs d'origine cérébrale (IMOC) ainsi que de clarifier leur relation. Apprécier la gravité des déficiences de la main nécessite des données normatives afin de différencier les dysfonctionnements réels des enfants IMOC des difficultés normales compte tenu de leur âge, sexe, ou latéralité. Etant donné l'absence de normes quant à la dextérité manuelle grossière et la dextérité digitale fine, une première étude a été réalisée afin d'examiner le développement normal de ces deux types de dextérité. Des normes sur les dextérités manuelle grossière et digitale fine ont ainsi pu être établies. Une deuxième étude a été effectuée afin de développer et valider à travers le modèle de Rasch une mesure de l'habileté manuelle chez les enfants IMOC. L'invariance du questionnaire ABILHAND-Kids a également testée à travers différents sous-groupes démographiques et cliniques d'enfants IMOC. Enfin, une troisième étude a été réalisée afin de quantifier les déficiences de la main chez les enfants IMOC et d'investiguer leur relation avec l'habileté manuelle. Les déficiences motrices de la main, plus prévalentes que les déficiences sensitives, étaient modérément corrélées avec les mesures d'habileté manuelle et prédisaient 58% de leur variance. En conséquence, l'habileté manuelle ne peut être simplement inférée à partir des déficiences de la main et devrait donc être mesurée et traitée pour elle-même.

The capacity of the olfactory neuraxis to undergo neuronal replacement and axon targeting following injury, has led to scrutiny concerning the molecular and physical determinants of this growth capacity. This is because injury to the central nervous system, in contrast, leads to permanent disconnection of neurons with targets. Olfactory ensheathing cells (OECs), a specialized glial cell, may contribute to olfactory repair, and have been used to promote recovery from spinal cord injury. However, there mechanisms underlying OEC-induced regeneration are poorly appreciated. To understand these mechanisms, OECs from the lamina propria (LP OECs) or olfactory bulb (OB OECs) were transplanted into a lesion of the dorsolateral funiculus. While both cells demonstrated reparative capacities, LP and OB OECs differentially promoted spinal fibre growth; large-diameter neurofilament-positive, CGRP-positive, and serotonergic fibres sprouted in response to both LP and OB OEC transplantation, whereas substance-P and tyrosine hydroxylase-positive neurons grew more extensively following OB or LP OEC transplantation, respectively. To further understand the growth of spinal cord neurons in response to OECs, a proteomic analysis of OEC secreted factors was performed, identifying secreted protein acidic and rich in cysteines (SPARC) as a mediator of OEC-induced outgrowth in vitro. To test the contributions of SPARC to spinal cord repair after OEC transplantation, cultures of LP OECs from SPARC null and wildtype (WT) mice were transplanted into a crush of the dorsolateral funiculus. Substance P and tyrosine hydroxylase positive axon sprouting was significantly reduced in SPARC null OEC-treated animals, suggesting that individual factors may contribute to OEC-promoted regeneration. To investigate the effect of OECs on corticospinal (CST) neurons, an in vitro assay was developed using postnatal day 8 CST neurons. Coculture of CST neurons with OB OECs produced extensive axon elongation. Application of OB OEC secreted factors increased CST neurite branching, but did not increase axon elongation. In contrast, plating of CST neurons on OB OEC plasma membrane resulted in extensive axon elongation. Furthermore, the OB OEC plasma membrane could overcome CST neurite outgrowth inhibition induced by an outgrowth inhibitor. Together these findings provide insight into OEC mechanisms of neurite outgrowth and axon regeneration.

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist ein nichtinvasives Hirnstimulationsverfahren, mit welchem sowohl die funktionelle Untersuchung umschriebener kortikaler Regionen als auch die Modulation der Erregbarkeit ebendieser sowie die Induktion neuroplastischer Phänomene möglich ist. Sie wurde in der Vergangenheit insbesondere bei der Erforschung des humanen zentralmotorischen Systems angewandt. Dabei zeigte sich, dass ein einzelner über dem primärmotorischen Areal (M1) applizierter TMS-Puls multiple deszendierende Erregungswellen im Kortikospinaltrakt induzieren kann. Von diesen Undulationen besitzt die D-Welle (direkte Welle) die kürzeste Latenz und sie rekurriert auf eine direkte Aktivierung kortikospinaler Neurone, wohingegen I-Wellen (indirekte Wellen) längere Latenzen besitzen und durch transsynaptische Aktivierung dieser Zellen entstehen. Bemerkenswert ist das periodische Auftreten der letztgenannten Erregungswellen mit einer Periodendauer von etwa 1,5 ms. Zwar sind die genauen Mechanismen noch unbekannt, welche der Entstehung dieser I-Wellen sowie dem Phänomen der I-Wellen-Fazilitierung, das sich in geeigneten TMS-Doppelpulsprotokollen offenbart, zugrunde liegen, jedoch existieren hierzu verschiedene Erklärungsmodelle. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit steht die repetitive Anwendung eines TMS-Doppelpulsprotokolls, bei dem das Interpulsintervall (IPI) im Bereich der I-Wellen-Periodizität liegt (iTMS) und das gleichsam durch eine Implementierung der I-Wellen-Fazilitierung in der repetitiven TMS charakterisiert ist. Da gezeigt werden konnte, dass iTMS mit einem IPI von 1,5 ms (iTMS_1,5ms) die kortikospinale Erregbarkeit signifikant intra- und postinterventionell zu steigern vermag, und die I-Wellen-Periodizität interindividuellen Schwankungen unterliegt, wurde in der hier vorgestellten Studie an Normalprobanden der Einfluss einer individuellen Anpassung des IPIs (resultierend in der iTMS_adj) auf die intrainterventionelle kortikospinale Erregbarkeit untersucht. In der Tat stellte sich heraus, dass die iTMS_adj der iTMS_1,5ms diesbezüglich überlegen ist. Dieses Ergebnis unterstreicht das Potential einer Individualisierung der interventionellen TMS für erregbarkeitsmodulierende Effekte und macht dasjenige der ohnehin auf physiologische Prozesse abgestimmten iTMS explizit, was insbesondere für klinische Anwendungen relevant sein mag.

The capacity of the olfactory neuraxis to undergo neuronal replacement and axon targeting following injury, has led to scrutiny concerning the molecular and physical determinants of this growth capacity. This is because injury to the central nervous system, in contrast, leads to permanent disconnection of neurons with targets. Olfactory ensheathing cells (OECs), a specialized glial cell, may contribute to olfactory repair, and have been used to promote recovery from spinal cord injury. However, there mechanisms underlying OEC-induced regeneration are poorly appreciated. To understand these mechanisms, OECs from the lamina propria (LP OECs) or olfactory bulb (OB OECs) were transplanted into a lesion of the dorsolateral funiculus. While both cells demonstrated reparative capacities, LP and OB OECs differentially promoted spinal fibre growth; large-diameter neurofilament-positive, CGRP-positive, and serotonergic fibres sprouted in response to both LP and OB OEC transplantation, whereas substance-P and tyrosine hydroxylase-positive neurons grew more extensively following OB or LP OEC transplantation, respectively. To further understand the growth of spinal cord neurons in response to OECs, a proteomic analysis of OEC secreted factors was performed, identifying secreted protein acidic and rich in cysteines (SPARC) as a mediator of OEC-induced outgrowth in vitro. To test the contributions of SPARC to spinal cord repair after OEC transplantation, cultures of LP OECs from SPARC null and wildtype (WT) mice were transplanted into a crush of the dorsolateral funiculus. Substance P and tyrosine hydroxylase positive axon sprouting was significantly reduced in SPARC null OEC-treated animals, suggesting that individual factors may contribute to OEC-promoted regeneration. To investigate the effect of OECs on corticospinal (CST) neurons, an in vitro assay was developed using postnatal day 8 CST neurons. Coculture of CST neurons with OB OECs produced extensive axon elongation. Application of OB OEC secreted factors increased CST neurite branching, but did not increase axon elongation. In contrast, plating of CST neurons on OB OEC plasma membrane resulted in extensive axon elongation. Furthermore, the OB OEC plasma membrane could overcome CST neurite outgrowth inhibition induced by an outgrowth inhibitor. Together these findings provide insight into OEC mechanisms of neurite outgrowth and axon regeneration.

La dextérité, notamment la pince de précision (i.e., opposition pouce-index) est une fonction très développée chez l’homme. Elle est basée sur l’habileté à contrôler précisément et indépendamment les forces et mouvements des doigts en relation avec les contraintes de la tâche. Les muscles de la main responsables du mouvement des doigts sont gouvernés par le système corticospinal (CS) latéral. La principale source de ce système CS est l’aire motrice primaire (M1), laquelle possède des projections CS directes sur les motoneurones des muscles de la main. Cependant, d’autres projections CS en provenance des aires motrices non primaires ont été trouvées, notamment en provenance de l’aire motrice supplémentaire (SMA). Chez l’homme, la fonctionnalité de cette voie dans le contrôle habile des doigts a peu été étudiée. L’objectif de cette thèse est d’étudier, chez l’homme, l’implication des projections CS de la SMA lors de contrôle manuel précis de force. Pour ce faire, nous avons utilisé la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et l’électroencéphalographie (EEG).A travers différentes études, nous avons pu mettre en évidence l’importante implication de la SMA dans la dextérité. Il semblerait que cette aire puisse agir en parallèle à M1 en régulant directement l’excitabilité des motoneurones de la moelle épinière. En conclusion, nos résultats suggèrent que M1 et SMAp ont une influence directe et efficace sur la production de force pendant des tâches motrices manuelles fines. / Human dexterity is a highly developed function based on the ability to independently and precisely control forces and movements of the fingers related to the constraints of the task. Hand muscles for finger movements are steered by the lateral corticospinal (CS) system. The main source of this CS system is the primary motor area (M1), which has direct CS projections on motoneurons innervating hand muscles. Recently, CS projections from non-primary motor area have also been found, especially from the supplementary motor area (SMA). However, the functionality of this CS tract in human manual force control is little studied. The aim of this thesis was to study the implication of the CS projections from SMA in precision manual force control, using electroencephalography (EEG) and transcranial magnetic stimulation (TMS).Altogether, the results obtained in our different studies show the important implication of SMA in dexterity. It appears that this area can act in parallel with M1, directly influencing excitability of spinal motoneurons. We conclude that M1 and SMA both have direct and efficient influence on force production during fine manual motor tasks.

The capacity of the olfactory neuraxis to undergo neuronal replacement and axon targeting following injury, has led to scrutiny concerning the molecular and physical determinants of this growth capacity. This is because injury to the central nervous system, in contrast, leads to permanent disconnection of neurons with targets. Olfactory ensheathing cells (OECs), a specialized glial cell, may contribute to olfactory repair, and have been used to promote recovery from spinal cord injury. However, there mechanisms underlying OEC-induced regeneration are poorly appreciated. To understand these mechanisms, OECs from the lamina propria (LP OECs) or olfactory bulb (OB OECs) were transplanted into a lesion of the dorsolateral funiculus. While both cells demonstrated reparative capacities, LP and OB OECs differentially promoted spinal fibre growth; large-diameter neurofilament-positive, CGRP-positive, and serotonergic fibres sprouted in response to both LP and OB OEC transplantation, whereas substance-P and tyrosine hydroxylase-positive neurons grew more extensively following OB or LP OEC transplantation, respectively. To further understand the growth of spinal cord neurons in response to OECs, a proteomic analysis of OEC secreted factors was performed, identifying secreted protein acidic and rich in cysteines (SPARC) as a mediator of OEC-induced outgrowth in vitro. To test the contributions of SPARC to spinal cord repair after OEC transplantation, cultures of LP OECs from SPARC null and wildtype (WT) mice were transplanted into a crush of the dorsolateral funiculus. Substance P and tyrosine hydroxylase positive axon sprouting was significantly reduced in SPARC null OEC-treated animals, suggesting that individual factors may contribute to OEC-promoted regeneration. To investigate the effect of OECs on corticospinal (CST) neurons, an in vitro assay was developed using postnatal day 8 CST neurons. Coculture of CST neurons with OB OECs produced extensive axon elongation. Application of OB OEC secreted factors increased CST neurite branching, but did not increase axon elongation. In contrast, plating of CST neurons on OB OEC plasma membrane resulted in extensive axon elongation. Furthermore, the OB OEC plasma membrane could overcome CST neurite outgrowth inhibition induced by an outgrowth inhibitor. Together these findings provide insight into OEC mechanisms of neurite outgrowth and axon regeneration. / Medicine, Faculty of / Graduate

Le pouce opposable de la main joue un rôle essentiel dans le comportement humain, permettant une prise bien plus précise que celle des singes avec les pouces opposables. Comment le cerveau contrôle t-il les mains aussi précisément? Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié comment différentes régions du cerveau dédiées au contrôle moteur, en particulier le cortex moteur (M1) et l’aire motrice supplémentaire (AMS), contribuent à une pince pouce-index précise. Les résultats de nos études révèlent que des neurones dans l’AMS, en complément de ceux dans M1, communiquent directement avec les motoneurones de la moelle épinière contrôlant les muscles de la main. De plus, SMA communique aussi efficacement que M1 avec les muscles de la main, alors que chez le singe, celle avec M1 est plus efficace. Cette différence fonctionnelle dans la voie AMS-muscles entre le singe et l’Homme pourrait expliquer la plus grande capacité de ce dernier à contrôler finement la force produite par les doigts. / The human hand's opposable thumb plays a large role in human behavior, allowing for a grip far more precise than that of monkeys with opposable thumbs. However, it isn't well understood how the brain controls the hands in such a precise way. In these studies, we investigate how different parts of the brain dedicated to motor tasks, in particular the motor cortex (M1) and the supplementary motor area (SMA), contribute to a precise thumb-index finger grip. Our experiments suggest that some neurons in the SMA, in addition to those well-described in M1, may connect directly to the motoneurons in the spinal cord controlling the hand muscles. Moreover, we found that SMA communicates with the hand muscles as efficiently as M1, while in monkeys, SMA communicates less efficiently than M1. This functional difference in the SMA-muscles pathway between monkey and human may account for the higher capacity of the latter to precisely control the force produced by digits.

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Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D) / Les oscillations endogènes cérébrales sont associées à des fonctions cognitives spécifiques et jouent un rôle important dans la communication entre les différentes régions corticales et sous-corticales. Les rythmes alpha (8-12 Hz) et bêta (13-30 Hz) ont été observés de façon dominante dans les aires sensorimotrices, avec des moyennes de fréquence autour de 10 et 20 Hz, et jouent un rôle dans les fonctions motrices. Ces oscillations cérébrales peuvent être entrainées par une stimulation externe, notamment par la stimulation électrique transcrânienne par courant alternatif (SEtCA). Ainsi, la SEtCA de 10 et 20 Hz a un effet sur certaines mesures physiologiques comme l’excitabilité corticospinale et la puissance des oscillations via la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) et l’électroencéphalogramme (EEG), respectivement. Toutefois, les effets post-stimulation sont variables et parfois incohérents. De plus, à ce jour, aucune étude n’a mesuré les effets physiologiques d’une stimulation bilatérale sensorimotrice tant sur l’activité locale que sur l’interaction entre les deux aires sensorimotrices. Les articles composant le présent ouvrage visent à explorer les effets post-stimulation de deux fréquences de stimulation, soit 10 Hz et 20 Hz, sur les régions sensorimotrices à l’aide d’un montage SEtCA bilatéral. Ce travail de recherche s’est effectué à travers une revue de la littérature ainsi que deux études avec des paramètres méthodologiques relativement similaires, mais avec des mesures différentes et complémentaires de SMT et d’EEG. L’article 1 sert d’assise à la pertinence de l’évaluation de la connectivité entre le cortex moteur et les différentes aires du cerveau. Cet excursus recense et décrit les différents protocoles de stimulation magnétique pairée qui ont été développés au cours des dernières années afin d’évaluer la connectivité effective entre les aires sensorimotrices du cerveau. L’article 2 montre que la SEtCA bilatérale à 10 Hz a permis de réduire l’excitabilité corticospinale via la SMT après la stimulation. La fréquence bêta de 20 Hz n’a cependant mené à aucun changement. De plus, la SEtCA n’a pas modulé de façon significative les mesures d’interaction entre les régions sensorimotrices, telles l’inhibition interhémisphérique et les mouvements miroirs physiologiques. Dans l’article 3, les résultats démontrent que la SEtCA bilatérale à 10 et 20 Hz appliquée sur les aires sensorimotrices peut modifier la puissance des oscillations alpha et bêta après la stimulation. Notons que les résultats étaient associés à une variabilité interindividuelle qui est également rapportée dans la littérature. Ces résultats peuvent avoir des implications dans la conception de protocoles visant à induire des changements persistants dans l'activité cérébrale. / Endogenous brain oscillations are associated with specific cognitive functions and are known to have an important role in regimenting communication between cortical and subcortical areas. Alpha (8-12 Hz) and beta (13-30 Hz) rhythms have been observed predominantly in sensorimotor areas, with averages around 10 and 20 Hz, and are believed to play a role in motor functions. These cerebral oscillations can be entrained by external stimulation, in particular by transcranial alternating current stimulation (tACS). Thus, tACS has shown an impact on certain physiological measures such as corticospinal excitability and the power of oscillations via transcranial magnetic stimulation (TMS) and electroencephalogram (EEG), respectively. However, the after-effects are variable and incoherent. In addition, to date no study has measured the physiological effects of a bilateral sensorimotor stimulation montage on both local activity and the interaction between the two sensorimotor areas. Thus, the studies included in the present thesis aim to explore the after-effects of two stimulation frequencies, 10 Hz and 20 Hz, on sensorimotor regions using a bilateral montage. This research was carried out through a review of the literature as well as two methodological studies with relatively similar parameters, but using different and complementary measures of TMS and EEG. Article 1 provides a basis for the relevance of assessing the connectivity between the motor cortex and different areas of the brain. This excursus identifies and describes the different paired magnetic stimulation protocols that have been developed in recent years to assess the effective connectivity between sensorimotor areas of the brain. Study 2 shows that bilateral 10 Hz tACS significantly reduced corticospinal excitability via TMS after stimulation. However, the 20 Hz frequency did not lead to any change. In addition, tACS did not significantly modulate measures of interaction between sensorimotor regions, such as interhemispheric inhibition and physiological mirror movements. In study 3, the results failed to demonstrate reliably that bilateral tACS at 10 and 20 Hz administered over sensorimotor areas could modulate offline alpha and beta oscillations power at the stimulation site. Note that the results were associated with inter-individual variability, which is also reported in the literature. These findings may have implications for the design and implementation of future protocols aiming to induce sustained changes in brain activity.