La synthèse de composés organiques par des voies respectueuses de l'environnement et d'un coût modéré est aujourd'hui un défi majeur. Le recours à des complexes organométalliques qui permettent l'approche et la réaction de différents substrats est une solution attractive. Cette étude s'intéresse aux complexes formés à partir de métaux de groupe 10, stabilisés par des ligands de type diphosphine, et plus particulièrement à la formation d'espèces réduites très réactives. L'activation du phosphore blanc est ainsi présentée, puis cette démarche est étendue à la synthèse de nanoparticules de phosphures métalliques, obtenues à partir de nanoparticules métalliques. Enfin, un complexe bien défini de nickel au degré d'oxydation (0) permet d'activer le dioxyde de carbone, des liaisons C H, ou encore de catalyser des réactions de couplages croisés de type Negishi, résultats tout à fait remarquables.

Depuis de nombreuses années, des notions telles que « l'économie d'atome » ou encore la nécessité de développer des méthodes de valorisation rapide des hydrocarbures, ont pris une place importante en chimie organique. Dans ce contexte, la fonctionnalisation de liaisons carbonehydrogène (C–H) s'avère être un outil puissant de la chimie moderne, thématique fort présente au sein du laboratoire depuis de nombreuses années. En 2010, le développement de la réaction de β- arylation d'esters a initié au sein du laboratoire de nouvelles perspectives. L'extension de cette réaction fait l'objet des travaux de recherches réalisés dans ce manuscrit, pour la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)–H en position α, β et γ d'amines. Ces structures sont présentes au sein de nombreuses molécules naturelles de la famille des alcaloides, ou molécules d'intérêt pharmacologique, ce qui en fait des motifs d'intérêt majeur. Les travaux réalisés dans le cadre de ce projet de thèse s'articulent autour de la réaction de couplage de Negishi (co-lauréat du prix Nobel de Chimie 2010), qui est un outil de synthèse puissant pour la formation de liaisons carbone-carbone. Son application aux couplages migratoires est au coeur des développements présentés dans ce manuscrit, selon trois grands axes de recherche. Le premier s'intéresse à la réalisation de couplages palladocatalysés sélectifs en positions β de N-Boc-pipéridines. Il y est développé l'importance de la flexibilité des ligands biarylphosphines dans le contrôle de la sélectivité α/β. Le second étudie l'extension de ces premiers travaux pour l'α– et β–fonctionnalisation sélective de N-Boc-amines acycliques, qui a nécessité de nouvelles avancées pour la lithiation dirigée d'amines acycliques, et le développement de nouvelles biarylphosphines plus flexibles, et plus sélectives. L'étude des étapes de lithiation, et de transmétallation, a été réalisée par analyse IR in-situ, ainsi que l'influence d'aryles aux propriétés électroniques variées lors de l'α-arylation. Un dernier axe d'étude pour la γ- fonctionnalisation d'allylamines, permet d'étendre le champ d'application du couplage de Negishi pour la fonctionnalisation C–H d'alkylamines, pour la formation de γ–arylamines et β–aryles aldéhydes / Since several years, the emergence of terms such as atom- and step-economy, or the need for the development of rapid and efficient synthetic methods have taken an important place in chemistry. In this context, the transition-metal-catalyzed functionalization of unactivated carbonhydrogen bonds has emerged as a powerful tool and an important field of research. In 2010, the development of the β arylation of esters has initiated a new perspective in our laboratory, and has been at the origin of the research described in this manuscript on the selective C(sp3)–H functionalization of amines at α, β and γ positions. The work performed during this Ph.D. project is related to the Negishi cross-coupling reaction (co-laureate of Chemistry Nobel prize in 2010), an important method for the formation of carbon-carbon bonds. Three different aspects are explored in this manuscript. The first one deals with the development of the palladium-catalyzed β -arylation of N-Boc-piperidines, which highlights the importance of ligand flexibility to control the α- vs. β- arylation selectivity. The second part focuses on the selective α - and β -functionalization of acyclic N-Boc-amines, which required to reinvestigate the directed lithiation of acyclic amines and to synthesize new biarylphosphines possessing greater flexibility. A kinetic analysis of each individual step from the lithiation to the α -arylation was performed by in situ IR spectroscopy, and proved an efficient method to gain further mechanistic insights. Finally, we have developed a selective γ - arylation reaction of allylamines, which represents a new extension of the Negishi cross-coupling for the C–H functionalization of alkylamines, and allows a direct access to valuable γ -arylamines and β - arylaldehydes

La fonctionnalisation directe des liaisons C-H représente une avancée considérable dans la recherche, car elle constitue une alternative économe en atomes et en étapes aux méthodes de synthèse traditionnelles. L'utilisation des métaux de transition permet de pallier les difficultés liées notamment à une faible réactivité des liaisons C-H et à l'abondance naturelle de celles-ci dans les molécules organiques. L'arylation palladocatalysée en position β d'un ester, développée dans notre groupe au cours des dernières années, s'appuie sur la faiblesse de la liaison C-H en α du carbonyle pour générer un énolate de palladium. Celui-ci encourt ensuite une migration, qui conduit au produit désiré avec une sélectivité dépendant du ligand et de l'aryle utilisés. Les travaux décrits dans ce manuscrit proposent une extension de cette méthodologie aux esters aminés, qui permet d'accéder à un large spectre d'analogues de la phénylalanine, sous-structures de nombreuses molécules bioactives, en seulement deux étapes à partir d'une simple alanine benzylée. Dans la continuité de ce travail, les développements de cette réaction nous ont conduit à l'utilisation d'α-bromo carbonyles comme précurseur des énolates de palladium. Ceux-ci conduisent à la formation d'espèces α,β-insaturées et à des réactions d'addition (1,4). Par la suite, afin de mieux comprendre les différentes limitations de cette réaction de β-arylation et l'important effet de ligand, nous avons réalisé une étude mécanistique se concentrant sur l'isolement d'espèces du cycle catalytique. Enfin, dans le prolongement de la β-arylation de carbonyles, des couplages migratoires ont été explorés via une arylation de type Negishi entre des alkylzinciques, générés par insertion de zinc dans des alkyles bromés, et des aryles bromés. Cette réaction conduit à une très bonne sélectivité en faveur du produit linéaire, est applicable à de nombreux aryles mais reste à ce jour limitée au niveau de la fonctionnalisation des alkylzinciques / The direct functionalization of C-H bonds is one of the most attractive research subjects today because it constitutes an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods. In spite of the significant challenges due to the low reactivity of C-H bonds and their abundance in organic molecules, homogeneous transition metal catalysis has emerged as a powerful tool for their selective transformation. The palladium-catalyzed β-arylation of esters, recently developed in our group, takes advantage of the weakness of the C-H bond α to this group to generate a palladium enolate. The latter can be engaged into a migrative pathway, giving rise to the desired product with a selectivity depending on the aryl bromide and the ligand. The work detailed within this manuscript describes an extension of this methodology to amino esters, which gives rise in only two steps from simple benzylated alanine to a broad range of phenylalanine analogues and useful intermediates to bioactive natural molecules. Following this work, developments of this reaction have led us to consider α-bromo carbonyls as precursors of palladium enolates, leading to the formation of α,β-unsaturated species than can undergo (1,4)-addition reactions. Then, in order to better understand the limitations of our reaction, we have investigated the role of the phosphine ligand by isolating Pd complexes which model key intermediates of the catalytic cycle. Finally, running away from carbonyl compounds, migrative couplings have been explored through a Negishi-type arylation between aryl bromides and alkylzinc species, generated by zinc insertion into alkyl bromides. This reaction gives a very good selectivity in favor of the linear product and can be applied to numerous aryls, but is unfortunately limited so far to a small number of alkylzinc compounds