En anesthésie-réanimation, l'insuffisance circulatoire aiguë vasoplégique est une situation quotidiennement rencontrée (sepsis, chirurgie, polytraumatisme) qui implique une prise en charge rapide par l'utilisation d'un agent vasopresseur (noradrénaline, le plus souvent). Ce syndrome fait partie d'une atteinte plus large de la fonction vasculaire qui comprend une dysfonction de l'endothélium vasculaire et de ses fonctions de modulation du tonus vasculaire, de la perméabilité vasculaire, de la cascade de la coagulation et des cellules immunitaires. Dans la première étude, nous avons démontré que la survenue d'un syndrome vasoplégique est associée à un trouble de la vasomotricité endothéliale dépendante de la voie du monoxyde d'azote (NO). Dans le deuxième travail, nous avons évalué le couplage ventriculo-artériel chez des patients avec une insuffisance circulatoire dite vasoplégique. L'analyse hémodynamique par une approche du couplage ventriculo-artériel (couplage VA) caractérise mieux l'état hémodynamique qu'une approche conventionnelle (débit, résistances). L'indice de couplage ventriculo-artériel prédit l'évolution de la pression artérielle et du débit cardiaque avec un traitement par noradrénaline, contrairement aux variables hémodynamiques habituelles. Dans la troisième étude, nous avons décrit un nouvel indice hémodynamique permettant d'évaluer en temps réel le tonus vasomoteur (l'élastance artérielle dynamique), donc du besoin en noradrénaline. L'élastance artérielle dynamique prédit la dépendance de la pression artérielle à la noradrénaline. Dans le dernier travail, nous avons validé l'utilisation de cet indice au lit du malade pour optimiser le traitement par noradrénaline. Ces études soulignent l'impact clinique positif d'une nouvelle approche du syndrome vasoplégique en repositionnant notre "regard de l'hémodynamique" selon une approche dynamique : élastance artérielle dynamique et couplage ventriculo-artériel / In ICU and anetshesia, acute vasoplegic syndrom is a daily clinical situation (sepsis, surgery, polytraumatism ...) which involves rapid care by the use of a vasopressor (norepinephrine most often). This syndrome is part of a wider disease; vascular dysfunction which includes dysfunction of the vascular endothelium, dysfunction of vascular tone, vascular permeability, coagulation cascade and immune cells. In the first study, we demonstrated that the occurrence of vasoplegic syndrome is associated with an endothelial vasomotor disorder that is dependent on the NO pathway. In the second work, we evaluated the ventriculo-arterial coupling in patients with vasoplegic syndrom for which norepinehrine was prescribed. Hemodynamic analysis using a ventriculo-arterial coupling approach characterizes the hemodynamic state better than a conventional approach (flow, resistance). The ventriculo-arterial coupling ratio predicts the evolution of blood pressure and cardiac output with norepinephrine treatment. In the third study, we described a new hemodynamic indicator that evaluates in real time the vasomotor tone (dynamic arterial elastance), and therefore the need for nnorepinephrine. Dynamic arterial elastance predicts the norepinehrine dependence of arterial pressure. In the last work, we validated the use of dynamic arterial elastance at the bedside to optimize norepinephrine treatment. These studies highlight the positive clinical impact of a new approach of vasoplegic syndrome by repositioning our "hemodynamic view" in a dynamic approach: dynamic arterial elastance and ventriculo-arterial coupling

Introduction : Les paramètres éjectionnels d’évaluation de la fonction ventriculaire gauche, sont directement influencés par la post-charge. Dans ce contexte chez l’hypertendu, une analyse complète de la performance du ventricule gauche (VG) doit pouvoir intégrer des paramètres hémodynamiques (variations de volume du VG vs variations de pressions aortique) mais aussi des paramètres de «déplacement » des parois. L’objectif de cette thèse est de déterminer avec des techniques non invasives le couplage ventriculo-aortique chez l’hypertendu.Méthodes : Les courbes de pression-volume ont été obtenues par échographie 3D en temps réel pour les volumes et tonométrie pour la pression carotidienne. A partir des boucles pression-volume, une méthode des moindres carrés non linéaire est utilisée pour construire la droite d’élastance. Le couplage ventriculo-aortique est estimé par le rapport de l’élastance télé-systolique de sortie du VG (Ees) et d’entrée aortique (Ea). Le transfert d’énergie du VG à l’aorte (rendement) est calculé par le rapport de la puissance d’éjection et de la puissance de déformation myocardique.Résultats : L’étude de validation de notre nouvelle méthode de modélisation d’Ees montre une bonne sensibilité et reproductibilité par rapport aux méthodes invasives de référence. Outre sa précision, l’avantage de notre méthode est la simplicité de son application clinique. Les premiers résultats de ce travail montrent que à un stade précoce de l’HTA, l’augmentation simultanée de la puissance d’éjection et d’Ea est compensée par une augmentation du rendement du VG et d’Ees pour un couplage ventriculo-aortique qui reste préservé.Conclusion : Le travail de modélisation de la relation pression-volume de cette thèse a permis son application clinique sur une population de sujets hypertendus. Ces premiers résultats positifs ont permis la mise en place d’une étude randomisée sur l’influence de l’apport sodé sur le couplage ventriculo-aortique chez l’hypertendu. L’avantage de cette nouvelle méthode de calcul d’Ees, basée sur l’échocardiographie 3D en temps réel, permet de se passer de toutes les hypothèses géométriques qui étaient jusqu’alors nécessaires pour les études en imagerie bidimensionnelle. Le recours à l'imagerie reste en revanche plus complexe pour l’analyse des déplacements en 3D qui nécessitent encore un travail de modélisation. / Introduction : In addition to contractility, afterload is one of the main determinants of left ventricular (LV) performance. Thus, analysis of LV function in hypertension not only requires incorporation of hemodynamics parameters such as LV time-varying volume and pressure, but also LV wall strain and stress. The aim of the present study is to evaluate non invasively LV-arterial coupling in hypertension.Method : LV volumes and pressures curves were obtained from real-time 3D echocardiography (RT3DE) and carotid tonometry, respectively. The pressure-volume (P-V) curves thus obtained were fitted with a non linear least squares method. We then computed the slope and the intercept of time varying élastance, and volume intercept V0. LV-aortic coupling is estimated by the ratio of LV and aortic elastance (Ees and Ea). Energy transfer from the left ventricle to aorta is defined as the ratio of external work and myocardial strain work (Pmeca). Cyclic variations of wall thickness and strain rate were measured by 2D speckle-tracking. Pmeca was calculated according to the produce of LV wall stress with strain rate.Result : A good univariate relationship and a good agreement were found between previous invasive calculation of Ees and our new proposed “Ejection P-V Curve” method. In hypertensive patients, increase in Ea and LV efficiency were compensated by a parallel increase in Ees without change in Ea/EesConclusion : Ees and V0 can be estimated non invasively from modeling of the P-V curve during ejection. This approach was found to be reproducible and sensitive enough to detect an expected difference in LV contractility in hypertensive patients. Due to its non invasive nature, our new proposed “Ejection P-V Curve” method is now applicable to a randomized study of the effect of sodium intake on LV performance in hypertension. Among strengths of these new methods based on RT3DE, is to exclude the necessity of geometrics assumptions for the evaluation of LV volumes. However, 3D analysis of LV strain is not yet fully-developed, with the necessity to improve the performance of frame acquisition and modeling.

La fonction du ventricule droit est un déterminant majeur de la capacité fonctionnelle et du pronostic dans l’hypertension pulmonaire. La survenue dans ce contexte d’une insuffisance cardiaque droite requérant un support inotrope est associée à un taux de mortalité supérieur à 40%. Les déterminants cellulaires et moléculaires du découplage entre le coeur droit et la circulation artérielle pulmonaire sont méconnus, d’autant qu’il existe une grande hétérogénéité fonctionnelle parmi les patients soumis au même niveau de résistances vasculaires pulmonaires.Dans une première étude expérimentale, nous avons mis évidence à partir d’un modèle porcin d’hypertension pulmonaire chronique que les indices fonctionnels systoliques du ventricule droit mesurés en échocardiographie sont davantage corrélés au couplage ventriculo-artériel qu’à la performance contractile propre du ventricule droit. La réponse du ventricule droit à l’exercice ou à un stress pharmacologique a été peu documentée jusqu’à présent dans l’hypertension pulmonaire. Apartir de notre modèle porcin, nous avons montré que l’altération de la réserve contractile du ventricule droit est fortement associée au découplage ventriculo-artériel. La réserve contractile pourrait être un marqueur sensible et précoce de dysfonction ventriculaire droite. Dans une troisième étude, nous montrons la relation forte entre le couplage ventriculo-artériel et la plasticitéhémodynamique, fonctionnelle et moléculaire du ventricule droit dans un contexte de surcharge de pression chronique. Les variations d’expression de l’isoforme β de la chaîne légère de la myosine cardiaque pourraient déterminer l’efficacité du travail cardiaque droit. Nous avons par ailleurs constaté expérimentalement chez le rat que le remodelage géométrique et fonctionnel du ventricule droit en condition de surcharge barométrique chronique est associé à une infiltration macrophagique dumuscle cardiaque droit.Nos résultats physiopathologiques pourraient permettre une meilleure stratification des patients souffrant d’hypertension pulmonaire chronique. Ces mécanismes pourraient par ailleurs constituer autant de cibles thérapeutiques pour optimiser la fonction cardiaque droite lorsque la postcharge du ventricule droit n’est pas complètement corrigée, d’autant que les thérapies vaso-actives pulmonaires usuelles auraient des effets directs controversés sur le remodelage du ventricule droit. / Right ventricular function is a major determinant of functional capacity and prognosis in pulmonary hypertension. Right heart failure related to pulmonary hypertension is associated with a mortality rate up to 40% when inotrope support is necessary. Cellular and molecular determinants of right ventricular-pulmonary arterial coupling are misunderstood, while a wide functional range is remarkable among patients sharing the same degree of pulmonary vascular resistance.In a first experimental study, we showed from a porcine model of chronic pulmonary hypertension that usual non-invasive indices of right ventricular function are rather associated with ventricular-arterial coupling than with contractility. Right ventricular response to exercise or to pharmacological stress has been poorly reported in pulmonary hypertension. In our piglet model, we showed that impairment of right ventricular contractile reserve is strongly associated with ventricular-arterial uncoupling. Rightventricular reserve might be a sensitive marker of early ventricular dysfunction. In a third study, we highlighted that a strong relationship between ventricular-arterial coupling and functional and molecular plasticity of the pressure overloaded right ventricle. Gene expression of the beta-myosin heavy chain may be related to right heart efficiency. We also oberved experimentally in rats that structural and functional remodeling of the pressure overloaded right ventricle is associated withmacrophagic infiltration in the myocardium.Our pathophysiologic results could improve patient’s stratification in chronic pulmonary hypertension.These mechanisms may represent innovative targeted therapies to improve right ventricular function despite persistent elevated afterload.

Ce travail a été consacré à l’étude non invasive de la circulation pulmonaire normale par mise en œuvre de l’échocardiographie Doppler. <p>En intégrant les mesures obtenues dans une approche physiopathologique, et en exploitant les nouvelles possibilités d’échocardiographes portables, techniquement performants, nous avons analysé les effets d’un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 et d’une prostacycline, pour tenter d’en identifier d’éventuels effets introtropes intrinsèques, nous avons exploré le concept de réserve vasculaire pulmonaire comme facteur limitant de l’aptitude aérobie et indice potentiel d’une atteinte vasculaire pulmonaire précoce, et obtenu des résultats préliminaires permettant d’identifier une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) latente. Nos principaux résultats peuvent être résumés comme suit :<p>1. Chez le sujet sain, en normoxie ou dans un modèle expérimental d’HTAP induite par l’inhalation d’un mélange gazeux hypoxique, le sildenafil per os ou l’epoprostenol par voie intraveineuse, à des doses utilisées en clinique pour le traitement de l’HTAP, améliorent les indices de la fonction ventriculaire droite en proportion de leurs effets vasodilatatoires pulmonaires, sans effets inotropes intrinsèques détectables.<p>2. La consommation d’oxygène maximale du sujet sain augmente en raison directe de son volume capillaire pulmonaire (calculé à partir de sa capacité de diffusion pour l’oxyde nitrique et le monoxyde de carbone) et en raison inverse de sa résistance vasculaire pulmonaire, non seulement en altitude, mais aussi au niveau de la mer. Ce résultat suggère qu’une plus grande réserve vasculaire pulmonaire est propice aux efforts aérobiques intenses, probablement par moindre postcharge ventriculaire droite.<p>3. Des mesures réalisées chez un petit nombre de sujets suggèrent que la distensibilité vasculaire pulmonaire, calculée à partir d’une relation débit-pression vasculaire pulmonaire, est typiquement réduite chez des porteurs asymptomatiques de la mutation BMPR2, qui est actuellement le facteur de risque le plus élevé connu de l’HTAP. La mutation BMPR2 pourrait aussi être associée à une réactivité vasculaire pulmonaire accrue à l’hypoxie. <p>Nos résultats suggèrent indirectement que l’échocardiographie Doppler, de repos ou de stress, pourrait être davantage développée dans la mise au point de patients à risque d’HTAP./<p><p>Novel advances in echocardiography offer the opportunity to reliably characterize pulmonary circulation in terms of pressure-flow relationship, and to better understand the coupling of right ventricular (RV) function with normal and abnormal pulmonary hemodynamics. Moreover, when combined with the measurement of pulmonary capillary blood volume, this renewed methodological approach may help to understand the concept of pulmonary vascular reserve as a limiting factor of exercise capacity and potential sensitive marker of early vascular disease.<p><p>In the present work we used a model of hypoxic pulmonary vasoconstriction to analyse the effects of two targeted therapies of pulmonary arterial hypertension (PAH) on the RV function. We showed that the beneficial effects of these drugs are mainly driven by a decrease in RV afterload and not an enhanced myocardial inotropic state. Whether this is transposable to abnormal RV-arterial coupling in PAH patients remains to be investigated.<p><p>Echocardiography may be useful to explore the pulmonary vascular reserve as an important limiting factor of exercise capacity. We showed that a higher pulmonary vascular reserve, defined by a decreased PVR and increased lung diffusing capacity, allows for an improved aerobic exercise capacity (as assessed by a higher peak oxygen consumption), at a lower ventilatory cost, at sea level and at high altitude. <p><p>Stress echocardiography may detect an abnormal pulmonary vasoreactivity. We showed that asymptomatic relatives of patients suffering from idiopathic pulmonary arterial hypertension, and who carry a bone morphogenetic protein receptor type 2 mutation (BMPR2) present with a decreased pulmonary vascular distensibility and an enhanced pulmonary vasoreactivity to hypoxia, which are identifiable by echocardiography examination. However, the predictive value of these findings is not known. <p><p>Thus echocardiography may represent, in experienced and dedicated hands, a noninvasive, safe, widely available, applicable at the bed-side as well as in extreme environment (e.g. high altitudes), less expensive alternative for the evaluation of the pulmonary circulation, either by the interrogation of pressure-flow relationship (stress echocardiography), by the investigation of the right ventricle global and regional function in relation to its afterload (standard and Tissue Doppler Imaging), or by a combined approach with the measurement of lung diffusing capacity (DLNO / DLCO) to assess the pulmonary vascular reserve.<p><p>The present data are encouraging for further development and implementation of echocardiography for the detection, but also the diagnosis and follow-up of patients with pulmonary hypertension.<p><p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished