Ces travaux de thèse portent sur le développement de la première synthèse du squelette des 10-silastéroïdes, et cela grâce à une cascade cycloaddition [2+2+2]/extension de cycle. Après quelques rappels sur la chimie du silicium et sur son utilisation comme bioisostère du carbone en chimie médicinale, une vue d’ensemble de la littérature concernant les extensions de cycles tendus sera réalisée. Celle-ci nous amènera à détailler notre stratégie et ses trois défis importants qui seront abordés dans les chapitres suivants. Le premier est la préparation de silanes polyinsaturés susceptibles de réaliser notre cascade réactionnelle. Pour cela, le silicium doit porter quatre groupements différents. Dans ce but, trois synthèses ont été mises au point afin d’améliorer sans cesse la préparation de ces silanes. Le second défi de ce projet est l’accès au benzosilacyclobutène par cycloaddition [2+2+2], ceci étant la première étape de notre cascade. Cela est réalisé à l’aide d’une catalyse au NbCl3.DME, permettant ainsi la synthèse de benzosilacyclobutènes hautement fonctionnalisés avec de très bons rendements. Cette nouvelle synthèse est plus performante que la seule voie de synthèse existante dans la littérature, que se soit au niveau des rendements, de la fonctionnalisation des substrats, mais aussi grâce à des conditions plus douces. Le troisième défi est le contrôle de la régiosélectivité de la réaction d’extension de cycle des benzosilacyclobutènes. Cette régiosélectivité est grandement influencé par le métal utilisé. Ainsi, l’utilisation du catalyseur de cobalt CpCo(CO)2 pour notre cascade conduit au silapolycycle linéaire. La catalyse avec RhCl(PPh3)3 permet quant à elle d’accéder au silapolycycle angulaire désiré, possédant un atome de silicium en jonction de cycle, et donc au premier squelette de 10-silastéroïde. / This PhD work deals with the development of the first synthesis of the 10-silasteroids scaffold, using a cascade [2+2+2] cycloaddition/ring expansion. An overview of silicon chemistry and its use as a carbon bioisoster in medicinal chemistry is covered, followed by a description of the literature on ring expansion. Then, we will explain our strategy and its three main challenges will be discussed in the following chapters. The first one is the preparation of polyunsaturated silanes wich is capable of performing our cascade reaction. For this purpose, the silicon atom must have four different substituents. To reach this goal, three synthesis were developed in order to gradually increase the preparation of the silanes. The second challenge is the access to benzosilacyclobutenes by a [2+2+2] cycloaddition reaction, this reaction being the first step of our cascade reaction. It was done using NbCl3.DME catalysis, allowing the formation of highly functionalized benzosilacyclobutenes in high yields. This new synthesis is more efficient than the previously described literature synthesis, in means of yields, substrat functionnalizations, and mild reaction condition. The third challenge is the control of the regioselectivity of the ring expansion of the benzosilacyclobutenes. This regioselectivity mainly depends on the metal used. For exemple, the use of CpCo(CO)2 catalyst gives to the linear silapolycycle. Whereas, RhCl(PPh3)3 catalysis yields to the desired angular silapolycycle, containing the silicon atom at the ring junction, leading to the first synthesis of the 10-silasteroids scaffolds.

De nouveaux phosphinites énantiopurs à la structure hélicoïdale ont été synthétisés et utilisés en catalyse asymétrique. Les plateformes 2,15-dihydroxyhélicènes ciblées pour l’étude ont été synthétisées selon deux voies de synthèse, par photocyclisation oxydante et par cycloaddition [2+2+2] catalysée au cobalt et au rhodium. Les énantiomères ont été séparés par HPLC chirale préparative ou synthèse des diastéréoisomères puis séparation sur gel de silice. Les Hélixols énantiomères ont ainsi été obtenus avec des excès énantiomériques supérieurs à 99.5 %. Si les structures hélicoïdales cycliques désirées n’ont pu être obtenues en raison de la distance excessive entre les deux fonctions phénol, la double phosphorylation conduit à de nouveaux ligands bisphosphinites à chiralité hélicoïdale. Ces derniers ont été utilisés dans des réactions de cycloisomérisation énantiosélective d’énynes-1,6 catalysées à l’or ; et d’alkylation allylique asymétrique catalysée au palladium. / New [6]helicene-based bisphosphinites were synthetized and used in asymmetric catalysis. Desired 2,15-dimethoxy[6]helicenes were synthetized by two pathways: photochemical oxidative cyclization and CoI or RhI-catalyzed [2+2+2] cycloaddition. Both enantiomers of [6]Helixols were obtained by preparative chiral HPLC and/or using a chiral agent (up to 99.5 % ee). Even if desired helical cyclic scaffolds cannot be obtained due to the large distance between the two oxygen atoms. The synthesis of new [6]helicenes-based bisphosphinites were developed. Those last were used in gold-catalyzed enantioselective cycloisomerization of 1,6-enynes and Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation.

La síntesi i caracterització estructural d'un nou tipus de macrocicles nitrogenats de 15, 20 i 25 membres, els quals contenen triples i dobles enllaços i diferents unitats aríliques a la seva estructura, ha estat estudiada. S'han preparat els complexos de pal·ladi(0) dels corresponents macrocicles poliinsaturats de 15 membres, els quals són estables a l'aire i a la humitat i en alguns casos presenten quiralitat. La seva caracterització completa s'ha portat a terme mitjançant RMN i difracció de raigs-X. S'ha estudiat també la reacció de cicloisomerització d'aquests macrocicles emprant diferents catalitzadors basats en metalls de transició, observant-se que el catalitzador de Wilkinson, de rodi(I), és el que ha donat més bons resultats. Finalment, s'ha realitzat una introducció a l'estudi del mecanisme d'aquest tipus de reaccions mitjançant ESI-MS, així com també un estudi inicial de la reacció de cicloisomerització enantioselectiva. / The synthesis and structural analysis of a new type of 15-, 20- and 25-membered nitrogen-containing polyunsaturated macrocycles has been carried out. Palladium(0) complexes of 15-membered polyunsaturated azamacrocycles, which are air and moisture stable and in some cases present chirality, has been prepared and fully caracterized by means of NMR spectroscopy and X-ray diffraction. The cycloisomerization reaction of these macrocycles using different catalysts based in different transition metals has been studied. It was observed that Wilkinson's catalyst (rhodium(I) catalyst) gave the best results. A brief look at the mechanism of cyclotrimerization reaction by means of ESI-MS has been carried out. Finally, an introduction in the study of the enantioselective cycloisomerization reaction of these macrocycles has been done.

Le système spirocyclique [6.4] est un motif récurrent dans un certain nombre de produits naturels tels que les Lancifodilactones, les Micrandilactones ou les Rubriflordilactones. Ces structures polycycliques représentent un défi synthétique pour les chimistes organiciens puisqu’elles présentent au moins neuf centres stéréogènes dont plusieurs sont quaternaires. L’objectif principal de ce travail était de développer de nouvelles réactions métallo-catalysées, et de les utiliser comme étape clé afin d’obtenir rapidement et efficacement le squelette polycyclique de ces composés. La première partie de ces travaux a été consacrée au développement d’une nouvelle réaction domino pallado-catalysée donnant accès, selon les conditions employées, à différents cœurs polycycliques de nortriterpénoïdes issus d’une même famille, de manière totalement diastéréosélective. Cette séquence domino de trois réactions en un seul pot permet donc la synthèse unifiée de différents squelettes de produits naturels isolés du genre Schisandra, en une seule étape. Une approche au squelette tétracyclique ABCD de la Lancifodilactone F appliquant cette méthodologie pour la construction du motif spirolactone a été envisagée. Un cycle D hautement fonctionnalisé a ainsi été synthétisé de manière diastéréosélective via un réarrangement d’Ireland-Claisen et une réaction de métathèse cyclisante. Une réaction de cyclopropanation intramoléculaire et la réaction domino devraient permettre d’obtenir, par la suite, le squelette complet de la Lancifodilactone F. Dans une deuxième partie, deux approches aux coeurs CDEF et ACDE de la Rubriflordilactone A ont été développées autour d’une même réaction clé, c’est-à-dire une cycloaddition [2+2+2] d’un composé triynique permettant d’accéder en une seul étape au squelette tricyclique CDE. Le motif tétracyclique ACDE devrait être rapidement accessible après quelques aménagements de la voie de synthèse initiale. / The spiro [6.4] ring system is a recurring structural motif in numerous natural products such as Lancifodilactones, Micrandilactones and Rubriflordilactones. These polycyclic structures represent a synthetic challenge for organic chemists. Indeed, these molecules present at least nine stereogenic centers including several quaternary ones. The main goal of this work was to develop new metal-catalyzed reactions as key steps to obtain quickly and efficiently the polycyclic core of those natural products. The first part of these studies was dedicated to the development of a new palladium-catalyzed domino reaction leading to, depending on the conditions used, different polycyclic cores of nortriterpenoids coming from the same family, in a totally diastereoselective manner. This domino sequence of three reactions allowed the collective synthesis of various skeletons of natural products isolated from the Schisandra genus, in one pot. An approach to the tetracyclic core of Lancifodilactone F applying this methodology for the construction of the spirolactone moiety was then envisaged. A highly functionalized cycle D was synthetized in a diastereoselctive way via an Ireland-Claisen rearrangement and a ring closing metathesis reaction. Afterwards, an intramolecular cyclopropanation followed by the domino reaction should allow an access to the ABCD skeleton of Lancifodilactone F. In the last part, two approaches to the CDEF and ACDE cores of Rubriflordilactone A were developed around the same key reaction: a [2+2+2] cycloaddition of an acyclic triynic compound. The tricyclic skeleton CDE was reached at once in a single step. The ACDE tetracyclic moiety should be quickly accessible after few modifications of the initial strategy.