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Zytotoxische Chemotherapien, die zur Behandlung gastrointestinaler Karzinome eingesetzt werden, sind mit unerwünschten Wirkungen und insbesondere mit Hämatotoxizität verbunden. Diese können Behandlungsverzögerungen zur Folge haben, welche die Wirksamkeit der Tumortherapie und damit die Überlebenschancen verschlechtern. Chemotherapie-bedingte Nebenwirkungen sind variabel und das individuelle Risiko ist auf Grundlage klinischer Merkmale eines Patienten schwer vorherzusagen. Aus diesem Grund werden hierfür biomathematische Modelle der Hämatopoese unter Chemotherapie als modellbasierter Ansatz der Präzisionsmedizin vorgeschlagen. Bisher wurde die Leistung dieser Modelle nur in geringem Umfang für Therapien solider Tumore untersucht. In die vorliegende prospektive klinische multizentrische Beobachtungsstudie wurden 28 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens (n= 9, 32.1%), Ösophagus, ösophago-gastralen Übergangs (Typ I-III nach Siewert) (n=14, 50.0%) und Pankreaskarzinom (n=5, 17.9%) eingeschlossen, bei denen eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie mit dem FLO(T)- (5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, Docetaxel) (n=23, 82.1%) oder FOLFIRINOX- (5-Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin und Irinotecan) Schema (n=5, 17.9%) geplant war. Während der Therapiezyklen wurden engmaschige Blutbildkontrollen durchgeführt. Darüber hinaus wurden die aufgetretenen Nebenwirkungen zu jedem Zyklus gemäß CTCAE v5.0 dokumentiert. Es wurde ein mechanistisches biomathematisches integriertes Modell der Hämatopoese, der Chemotherapie sowie der Wirkung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren verwendet, um die individuelle, Chemotherapie-bedingte Hämatotoxizität eines Patienten vorherzusagen. Bei 21 Studienpatienten (75%) trat eine höhergradige hämatologische Toxizität (Grad 3 oder 4 nach CTCAE) auf, wobei es sich am häufigsten um eine Neutropenie handelte (n= 19, 67.9%). Für die Zyklen zwei, drei und sechs konnten die Neutropenie-Grade mit durchschnittlich weniger als einem Toxizitätsgrad Abweichung prognostiziert werden, die Leukopenie-Grade hingegen bis einschließlich Zyklus 6, die Thrombopenie-Grade sogar bis Zyklus 8. Somit unterschied sich die Vorhersagegenauigkeit für die verschiedenen hämatologischen Zelllinien. Die Übereinstimmung der Prognosen für die frühen Therapiezyklen (Zyklus 2 und 3) war für alle betrachteten Blutzelllinien und Therapie-Schemata ausgezeichnet. Bei den Prognosen für die späteren Therapiezyklen traten erwartungsgemäß größere Abweichungen zwischen den vorhergesagten und den klinisch beobachteten Toxizitätsgraden auf. Die Anwendung dieses biomathematischen Modells zur Vorhersage der individuellen hämatologischen Toxizität von Patienten mit gastrointestinalem Karzinom, die mit einem FLO(T)- oder FOLFIRINOX-Schema behandelt werden, führt selbst bei dieser heterogenen Population zu zuverlässigen Ergebnissen. Die Vorhersageleistung dieses Modells erwies sich für Kurzzeitprognosen als ausgezeichnet und für Langzeitprognosen als annehmbar. Der klinische Nutzen dieses präzisionsmedizinischen Ansatzes sollte in einer größeren prospektiven Kohorte weiter untersucht und validiert werden.

La chimiothérapie cytotoxique reste une option de traitement de première intention pour la majorité des cancers. Un effet secondaire majeur dans les schémas chimio-thérapeutiques est la neutropénie. La thérapie prophylactique avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), une cytokine endogène responsable de la régulation de la production de neutrophiles, est administrée en concomitance. Le moment et la dose exacts pour administrer la chimiothérapie et le G-CSF représentent des éléments cruciaux pour obtenir les résultats souhaités du traitement. En nous appuyant sur des travaux antérieurs qui optimisaient les schémas thérapeutiques du G-CSF, nous sommes basés sur une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) pour étudier la fréquence et l’intensité de la dose dans le but de maximiser les effets anti-tumoraux de la chimiothérapie tout en minimisant la neutropénie. Dans ce travail, nous avons effectué une optimisation sur une large gamme de longueurs de cycle et de valeurs des doses de chimiothérapie afin d’identifier les meilleurs schémas en combinaison avec le G-CSF. Nos résultats suggèrent que la doxorubicine 45mg/BSA tous les 14 jours a un impact positif sur le contrôle de la croissance tumorale, et qu’il est préfèrable de retarder l’administration du G-CSF au septième jour après la chimiothérapie et de donner moins de doses pour minimiser le risque de neutropénie et le fardeau de ce médicament. Cette étude suggère des pistes possibles pour des schémas optimaux de chimiothérapie, avec le soutien prophylactique du G-CSF spécifiquement dans le contexte du cancer du sein triple négatif. / Cytotoxic chemotherapy continues to be a first-line treatment option for the majority of cancers. A major side effect in chemotherapy regimens is neutropenia. Prophylactic therapy with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), an endogenous cytokine responsible for regulating neutrophil production, is administered concomitantly; the exact timing of the combination chemotherapy and G-CSF is crucial for achieving treatment results. Leveraging on previous work that optimized treatment regimens based on G-CSF timing, we developed a quantitative systems pharmacology (QSP) framework to study dose frequency and intensity of chemotherapy in order to maximize anti-tumor effects while minimizing neutropenia. In this work, we performed an optimization across a wide range of cycle lengths and dose sizes to identify the best cytotoxic chemotherapy regimens with G-CSF support. Our results suggest that doxorubicin 45mg/BSA every 14 days, has a positive impact on tumour growth control, and that to minimize the risk of neutropenia and the burden to patients it is best to delay the administration of G-CSF to day seven after chemotherapy and give fewer doses . This study suggests possible avenues for optimal chemotherapy regimens with prophylactic support of G-CSF in the context of Triple Negative Breast Cancer.