Oral antineoplastic drugs are an important component in the treatment of solid tumour diseases, haematological and immunological malignancies. Oral drug administration is associated with positive features (e.g., non-invasive drug administration, outpatient care with a high level of independence for the patient and reduced costs for the health care system). The systemic exposure after oral intake however is prone to high IIV as it strongly depends on gastrointestinal absorption processes, which are per se characterized by high inter-and intraindividual variability. Disease and patient-specific characteristics (e.g., disease state, concomitant diseases, concomitant medication, patient demographics) may additionally contribute to variability in plasma concentrations between individual patients. In addition, many oral antineoplastic drugs show complex PK, which has not yet been fully investigated and elucidated for all substances. All this may increase the risk of suboptimal plasma exposure (either subtherapeutic or toxic), which may ultimately jeopardise the success of therapy, either through a loss of efficacy or through increased, intolerable adverse drug reactions. TDM can be used to detect suboptimal plasma levels and prevent permanent under- or overexposure. It is essential in the treatment of ACC with mitotane, a substance with unfavourable PK and high IIV. In the current work a HPLC-UV method for the TDM of mitotane using VAMS was developed. A low sample volume (20 µl) of capillary blood was used in the developed method, which facilitates dense sampling e.g., at treatment initiation. However, no reference ranges for measurements from capillary blood are established so far and a simple conversion from capillary concentrations to plasma concentrations was not possible. To date the therapeutic range is established only for plasma concentrations and observed capillary concentrations could not be reliable interpretated.The multi-kinase inhibitor cabozantinib is also used for the treatment of ACC. However, not all PK properties, like the characteristic second peak in the cabozantinib concentration-time profile have been fully understood so far. To gain a mechanistic understanding of the compound, a PBPK model was developed and various theories for modelling the second peak were explored, revealing that EHC of the compound is most plausible. Cabozantinib is mainly metabolized via CYP3A4 and susceptible to DDI with e.g., CYP3A4 inducers. The DDI between cabozantinib and rifampin was investigated with the developed PBPK model and revealed a reduced cabozantinib exposure (AUC) by 77%. Hence, the combination of cabozantinib with strong CYP inducers should be avoided. If this is not possible, co administration should be monitored using TDM. The model was also used to simulate cabozantinib plasma concentrations at different stages of liver injury. This showed a 64% and 50% increase in total exposure for mild and moderate liver injury, respectively.Ruxolitinib is used, among others, for patients with acute and chronic GvHD. These patients often also receive posaconazole for invasive fungal prophylaxis leading to CYP3A4 mediated DDI between both substances. Different dosing recommendations from the FDA and EMA on the use of ruxolitinib in combination with posaconazole complicate clinical use. To simulate the effect of this relevant DDI, two separate PBPK models for ruxolitinib and posaconazole were developed and combined. Predicted ruxolitinib exposure was compared to observed plasma concentrations obtained in GvHD patients. The model simulations showed that the observed ruxolitinib concentrations in these patients were generally higher than the simulated concentrations in healthy individuals, with standard dosing present in both scenarios. According to the developed model, EMA recommended RUX dose reduction seems to be plausible as due to the complexity of the disease and intake of extensive co-medication, RUX plasma concentration can be higher than expected. / Orale antineoplastische Arzneimittel (OADs) sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von soliden Tumorerkrankungen, hämatologischen und immunologischen Malignomen. Die orale Verabreichung von Arzneimitteln geht mit positiven Eigenschaften einher (z. B. nicht-invasive Anwendung, ambulante Versorgung mit einem hohen Maß an Unabhängigkeit für den Patienten und geringere Kosten für das Gesundheitssystem). Die systemische Exposition nach oraler Einnahme unterliegt jedoch einer hohen interindividuellen Variabilität, da sie stark von gastrointestinalen Absorptionsprozessen abhängt, die per se durch eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet sind. Krankheits- und patientenspezifische Merkmale (z. B. Krankheitszustand, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation, Demographie der Patienten) können zusätzlich zu einer Variabilität in den Plasmakonzentrationen zwischen einzelnen Patienten beitragen. Darüber hinaus weisen viele OADs eine komplexe Pharmakokinetik (PK) auf, die noch nicht für alle Substanzen hinreichend untersucht und aufgeklärt wurde. All dies kann das Risiko einer suboptimalen Plasmaexposition (entweder subtherapeutisch oder toxisch) erhöhen, was letztendlich den Therapieerfolg gefährden kann, entweder durch einen Wirkungsverlust oder durch vermehrt auftretende, nicht tolerierbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) kann eingesetzt werden, um suboptimale Plasmaspiegel zu erkennen und eine dauerhafte Unter- oder Überexposition zu verhindern. TDM ist in der Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms (ACC) mit Mitotane, einer Substanz, die sich durch ungünstige PK-Eigenschaften und einer hohen IIV auszeichnet, unerlässlich. In der vorliegenden Arbeit wurde eine HPLC-UV Methode für das TDM von Mitotane aus Trockenblut unter Verwendung volumetrisch absorptiver Mikroprobenahme (VAMS) entwickelt. Bei der entwickelten Methode wurde ein geringes Probenvolumen (20 µl) aus Kapillarblut verwendet, was eine häufigere Probenahme, z. B. zu Beginn der Behandlung, erleichtert. Allerdings gibt es bisher keine Referenzbereiche für Messungen aus Kapillarblut, und eine einfache Umrechnung von Kapillarkonzentrationen in Plasmakonzentrationen erwies sich als schwierig. Bislang ist der therapeutische Bereich nur für Plasmakonzentrationen festgelegt, und beobachtete Kapillarkonzentrationen konnten nicht zuverlässig interpretiert werden. Der Multi-Kinase-Inhibitor Cabozantinib wird ebenfalls für die Behandlung des ACC eingesetzt. Allerdings sind noch nicht alle PK-Eigenschaften, wie der charakteristische zweite Peak im Konzentrations-Zeit-Profil von Cabozantinib, vollständig untersucht. Um ein mechanistisches Verständnis des Wirkstoffs zu erlangen, wurde ein physiologie basiertes pharmakokinetisches (PBPK) Model entwickelt und verschiedene Theorien zur Modellierung des zweiten Peaks untersucht, wobei sich herausstellte, dass eine enterohepatische Rezirkulation der Substanz am plausibelsten ist. Cabozantinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert und ist daher anfällig für Wechselwirkungen mit z. B. CYP3A4-Induktoren. Die DDI zwischen Cabozantinib und Rifampin wurde mit dem entwickelten PBPK-Modell untersucht und ergab eine um 77 % verringerte Cabozantinib-Exposition (AUC). Daher sollte die Kombination von Cabozantinib mit starken CYP-Induktoren vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die gemeinsame Verabreichung mittels TDM überwacht werden. Das Modell wurde außerdem verwendet, um die Cabozantinib Plasmakonzentrationen bei unterschiedlicher Schwere einer Leberschädigung zu simulieren. Hier zeigte sich eine um 64 % bzw. 50 % erhöhte Gesamtexposition bei leichter beziehungsweise mittlerer Leberschädigung. Ruxolitinib wird unter anderem bei Patienten mit akuter (aGvHD) und chronischer (cGvHD) Graft-versus-Host-Erkrankung eingesetzt. Diese Patienten erhalten häufig auch Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen, was zu einer CYP3A4-vermittelten DDI zwischen beiden Substanzen führen kann. Unterschiedliche Dosierungsempfehlungen der FDA und der EMA für die Verwendung von Ruxolitinib in Kombination mit Posaconazol erschweren die klinische Anwendung. Um die Auswirkung dieser relevanten DDI zu simulieren, wurden zunächst zwei separate PBPK-Modelle für Ruxolitinib und Posaconazol entwickelt, welche anschließend miteinander kombiniert wurden. Die vorhergesagte Ruxolitinib Exposition wurde mit beobachteten Plasmakonzentrationen von GvHD-Patienten verglichen. Die Modellsimulationen zeigten, dass die beobachteten Ruxolitinib Konzentrationen bei diesen Patienten im Allgemeinen höher waren als die simulierten Konzentrationen bei gesunden Personen, wobei in beiden Szenarien eine Standarddosierung vorlag. Dem Modell zufolge schient die von der EMA empfohlene Reduzierung der RUX-Dosis um 50 % daher plausibler bzw. ausreichend zu sein.

In this thesis, we apply the information-theoretic approach in the context of quantum dynamics and wave packet motion: Information-theoretic measures are calculated from position and momentum densities, which are obtained from time-dependent quantum wave functions. The aim of this thesis is to benchmark, analyze and interpret these quantities and relate their features to the wave packet dynamics. Firstly, this is done for the harmonic oscillator (HO) with and without static disorder. In the unperturbed HO, the analytical study of coherent and squeezed states reveals time-dependent entropy expressions related to the localization of the wave function. In the disordered HO, entropies from classical and quantum dynamics are compared for short and long times. In the quantum case, imprints of wave packet revivals are found in the entropy. Then, the energy dependence of the entropy for very long times is discussed. Secondly, this is donefor correlated electron-nuclear motion. Here, entropies derived from the total, electronic and nuclear density, respectively, are calculated in position and momentum space for weak and strong adiabatic electronic coupling. The correlation between electron and nucleus is investigated using different correlation measures, where some of these functions are sensitive to the nodal structure of the wave function. An analytic ansatz to interpret the information-theoretical quantities is applied as well. / In dieser Arbeit wird ein informationstheoretischer Ansatz im Kontext der Quantendynamik und der Bewegung von Wellenpaketen angewendet. Hierbei werden informationstheoretische Maße aus Positions- und Impulsdichten berechnet, die aus zeitabhängigen Wellenfunktionen gewonnen werden. Das Ziel dieser Arbeit besteht darin, diese Größen zu vergleichen, zu analysieren und zu interpretieren und mit der Dynamik des Wellenpaket in Beziehung zu setzen. Zunächst wird dies für den harmonischen Oszillator (HO) mit und ohne statische Störung durchgeführt. Im ungestörten HO zeigen analytische Untersuchungen von kohärenten und gequetschten Zuständen zeitabhängige Entropieausdrücke, die mit der Lokalisierung der Wellenfunktion zusammenhängen. Die Entropien aus der klassischen und der quantenmechanischen Dynamik werden im HO mit statischer Störung für kurze und lange Zeiten verglichen. Quantenmechanisch werden Revivals des anfänglichen Wellenpakets beobachtet. Zudem wird die Energieabhängigkeit der Entropie für große Zeiten diskutiert. Der informationstheoretische Ansatz wird auch auf korrelierte Elektron-Kern-Bewegung angewendet. Dabei werden Entropien im Orts- und Impulsraum für schwache und starke adiabatische elektronische Kopplung aus der Gesamt-, Elektronen- und Kerndichte abgeleitet. Die Korrelation zwischen Elektron und Kern wird mittels verschiedener Korrelationsmaße untersucht. Einige dieser Funktionen reagieren empfindlich auf die Knotenstruktur der Wellenfunktion. Zur Interpretation der informationstheoretischen Größen wird zudem ein analytischer Ansatz angewendet.

In this thesis, a new approach of a qNMR method has been investigated to demonstrate the reliability and importance of this method as an alternative solution for analyzing oil quality parameters, especially in RFO, which has particular characteristics (red color). This study also includes the chemometric evaluation of spectral data for authentication, visual grouping, and prediction of RFO quality based on the degree of unsaturation, FFA value, and unsaturated fatty acid content. The analytical measurement procedure of NMR spectroscopy begins with optimization of the analytical acquisition parameters, including effect of solvent, effect of sample concentration, selection of appropriate internal standards, determination of T1, and method validation. Furthermore, the results of the method development were interpreted to RFO samples evaluation, which began with determining the assignment of signal spectra for the determination of AV, SV, EV, and IV simultaneously with: the hydrolysis approach and standard addition of palmitic acid. / In dieser Dissertation wurde ein neuer Ansatz der quantitativen NMR-Spektroskopie untersucht, um die Zuverlässigkeit und Bedeutung dieser Methode als alternative Lösung für die Analyse von Ölqualitätsparametern zu demonstrieren, insbesondere bei RFO, das besondere Merkmale (rote Farbe) aufweist. Diese Studie umfasst auch die chemometrische Auswertung von Spektraldaten zur Authentifizierung, visuellen Gruppierung und Vorhersage der RFO-Qualität auf der Grundlage des Ungesättigungsgrads, des freie Fettsäuren-Werts und des Gehalts an ungesättigten Fettsäuren. Das analytische Messverfahren der NMR-Spektroskopie beginnt mit der Optimierung der analytischen Aufnahmeparameter, einschließlich der Auswirkung des Lösungsmittels, der Auswirkung der Probenkonzentration, der Auswahl geeigneter interner Standards, der Bestimmung von T1 und der Methodenvalidierung. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse der Methodenentwicklung auf die Auswertung der RFO-Proben übertragen, die mit der Bestimmung der Zuordnung der Signalspektren für die Bestimmung von Säurezahl, Esterzahl, Jodzahl, Verseifungszahl gleichzeitig mit dem Hydrolyseansatz und der Standardaddition von Palmitinsäure begann.

Poor or variable oral bioavailability is of major concern regarding safety and efficacy for the treatment of patients with poorly water-soluble drugs (PWSDs). The problem statement of this work involves a pharmaceutical development perspective, the physicochemical basis of the absorption process and physiological / biopharmaceutical aspects. A methodology was developed aiming at closing the gap between drug liberation and dissolution on the one hand and the appearance of drug in the blood on the other. Considering what is out of control from a formulation development perspective, a clear differentiation between bioavailability and bioaccessibility was necessary. Focusing on the absorption process, bioaccessibility of a model compound, a poorly soluble but well permeable weak base, was characterized by means of flux across artificial biomimetic membranes. Such setups can be considered to reasonably mimic relevant oral absorption resistances in vitro in terms of diffusion through an unstirred water layer (UWL) and a lipidic barrier. Mechanistic understanding of the driving force for permeation was gained by differentiating drug species and subsequently linking them to the observed transfer rates using a bioaccessibility concept. The three key species that need to be differentiated are molecularly dissolved drug, drug associated in solution with other components (liquid reservoir) and undissolved drug (solid reservoir). An innovative approach to differentiate molecularly dissolved drug from the liquid reservoir using ultracentrifugation in combination with dynamic light scattering as control is presented. A guidance for rational formulation development of PWSDs is elaborated based on the employed model compound. It is structured into five guiding questions to help drug formulation scientists in selecting drug form, excipients and eventually the formulation principle. Overall, the relevance but also limitations of characterizing bioaccessibility were outlined with respect to practical application e.g. in early drug formulation development. / Eine geringe und variable orale Bioverfügbarkeit gibt Anlass zu grosser Besorgnis hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung von Patienten mit schwer wasserlöslichen Arzneimitteln. Die Problemstellung dieser Arbeit umfasst eine pharmazeutische Entwicklungsperspektive, die physikalisch-chemischen Grundlagen des Absorptionsprozesses und physiologische / biopharmazeutische Aspekte. Es wurde eine Methodik entwickelt, die darauf abzielt, die Lücke zwischen der Wirkstofffreisetzung und -auflösung einerseits und dem Auftreten des Wirkstoffs im Blut andererseits zu schließen. Angesichts dessen, was aus Sicht der Formulierungsentwicklung nicht beeinflusst werden kann, war eine klare Unterscheidung zwischen Bioverfügbarkeit und Biozugänglichkeit notwendig. Mit Fokus auf den Absorptionsprozess wurde die Biozugänglichkeit eines Modellwirkstoffes, einer schlecht löslichen aber gut permeablen schwachen Base, mittels Massentransportexperimente durch künstliche biomimetische Membranen charakterisiert. Es kann davon ausgegangen werden, dass solche Anordnungen relevante orale Absorptionswiderstände hinsichtlich der Diffusion durch eine ungerührte Wasserschicht und eine Lipidbarriere in vitro nachahmen. Durch die Differenzierung der Wirkstoffspezies und die anschliessende Verknüpfung mit den beobachteten Transportraten mittels eines Biozugänglichkeitskonzepts wurde ein mechanistisches Verständnis der treibenden Kraft für die Permeation gewonnen. Die drei Schlüsselspezies, die unterschieden werden müssen, sind molekular gelöste Substanz, in Lösung mit anderen Bestandteilen assoziierte Substanz (flüssiges Reservoir) und ungelöste Substanz (festes Reservoir). Ein innovativer Ansatz zur Differenzierung zwischen molekular gelöstem Wirkstoff und Substanz in dem Flüssigkeitsreservoir unter Verwendung von Ultrazentrifugation in Kombination mit dynamischer Lichtstreuung als Kontrolle wird vorgestellt. Basierend auf dem verwendeten Modellwirkstoff wird eine Anleitung zur rationalen Formulierungsentwicklung von schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen ausgearbeitet. Diese ist in fünf Leitfragen gegliedert, um Wissenschaftlern bei der Arzneimittelformulierung bei der Auswahl der Arzneimittelform, der Hilfsstoffe und schließlich des Formulierungsprinzips zu helfen. Insgesamt wurde die Relevanz, aber auch Grenzen der Charakterisierung der Biozugänglichkeit im Hinblick auf die praktische Anwendung z.B. in der frühen Entwicklung von Arzneimittelformulierungen aufgezeigt.

Based on previous results showing that thioether modification of gold nanoparticles (AuNPs), especially coating with a multivalent system, yielded in excellent colloidal stability, the first aim of this thesis was to prove whether functionalization of silver nanoparticles (AgNPs) with thioether also has a comparable or even enhanced stabilization efficacy compared with the gold standard of coating with thiols and, particularly, whether the multivalency of polymers leads to stable AgNPs conjugates. Herein, AgNPs coated with mono- and multivalent thiol- and thioether polymers were prepared to systematically investigate the adsorption kinetics onto the silver surface as well as the colloidal stability after exposure to different conditions relevant for biomedical application. Although the thioether-polymers showed a slower immobilization onto AgNPs, same or mostly even better stabilization was exhibited than for the thiol analogs. As multivalent thioether-poly(glycidol) (PG) is already proven as a promising candidate for AuNP modification and stabilization, the second aim of this thesis was to examine the stealth behavior of thioether-PG, side-chain functionalized with various hydrophobic (alkyl and cholesteryl) units, to gain a deeper understanding of AuNP surface functionalization in terms of protein adsorption and their subsequent cellular uptake by human monocyte-derived macrophages. For this purpose, citrate-stabilized AuNPs were modified with the amphiphilic polymers by ligand exchange reaction, followed by incubation in human serum. The various surface amphiphilicities affected protein adsorption to a certain extent, with less hydrophobic particle layers leading to a more inhibited protein binding. Especially AuNPs functionalized with PG carrying the longest alkyl chain showed differences in the protein corona composition compared to the other polymer-coated NPs. In addition, PGylation, and especially prior serum incubation, of the NPs exhibited reduced macrophage internalization. As the use of mammals for in vivo experiments faces various challenges including increasing regulatory hurdles and costs, the third aim of this thesis was to validate larvae of the domestic silkworm Bombyx mori as an alternative invertebrate model for preliminary in vivo research, using AuNPs with various surface chemistry (one PEG-based modification and three PG-coatings with slightly hydrophobic functionalization, as well as positively and negatively charges) for studying their biodistribution and elimination. 6 h and 24 h after intra-hemolymph injection the Au content in different organ compartments was measured with ICP-MS, showing that positively charged particles appeared to be eliminated most rapidly through the midgut, while AuNPs modified with PEG, alkyl-functionalized PG and negatively charged PG exhibited long-term bioavailability in the silkworm body. / Basierend auf früheren Ergebnissen, die zeigten, dass die Thioether-Modifikation von Gold-Nanopartikeln (AuNPs), insbesondere die Beschichtung mit einem multivalenten System, zu einer hervorragenden kolloidalen Stabilität führt, war das erste Ziel dieser Arbeit zu nachzuweisen, ob die Funktionalisierung von Silber-Nanopartikeln (AgNPs) mit Thioether-Polymeren ebenfalls eine vergleichbare oder sogar verbesserte Stabilisierungseffizienz im Vergleich zur Beschichtung mit Thiolen aufweist und ob insbesondere die Multivalenz der Polymere zu stabilen AgNP-Konjugaten führt. Es wurden AgNPs hergestellt, die mit mono- und multivalenten Thiol- und Thioether-Polymeren beschichtet waren, um die Adsorptionskinetik an der Silberoberfläche sowie die kolloidale Stabilität nach Einwirkung verschiedener, für biomedizinische Anwendungen relevanter Bedingungen systematisch zu untersuchen. Obwohl die Thioether-Polymere eine langsamere Immobilisierung auf AgNPs zeigten, war die Stabilisierung gleich oder meist sogar besser als bei den Thiol-Analoga. Nachdem sich multivalentes Thioether-Poly(glycidol) (PG) bereits als vielversprechender Kandidat für die Modifizierung und Stabilisierung von AuNP erwiesen hat, bestand das zweite Ziel dieser Arbeit darin, das „Stealth“-Verhalten von PG, das mit verschiedenen hydrophoben (Alkyl- und Cholesteryl-) Einheiten funktionalisiert wurde, zu untersuchen. Dadurch sollte ein besseres Verständnis der AuNP-Oberflächenfunktionalisierung im Hinblick auf die Proteinadsorption und die anschließende zelluläre Aufnahme durch menschliche Makrophagen erlangt werden. Zu diesem Zweck wurden Citrat-stabilisierte AuNPs mit den amphiphilen Polymeren durch Ligandenaustauschreaktion modifiziert und anschließend in menschlichem Serum inkubiert. Die verschiedenen Oberflächen-Amphiphilizitäten beeinflussten die Proteinadsorption in gewissem Maße, wobei weniger hydrophobe Partikelschichten zu einer reduzierteren Proteinanreicherung führten. Insbesondere AuNPs, die mit PG mit der längsten Alkylkette funktionalisiert waren, zeigten Unterschiede in der Zusammensetzung der Proteinkorona im Vergleich zu den anderen polymerbeschichteten Partikeln. Darüber hinaus führte die PGylierung und insbesondere die vorherige Seruminkubation der NPs zu einer geringeren Internalisierung durch Makrophagen. Da die Verwendung von Säugetieren für In-vivo-Experimente mit verschiedenen Herausforderungen verbunden ist, wie zum Beispiel zunehmende regulatorische Hürden und Kosten, bestand das dritte Ziel dieser Arbeit darin, Larven der heimischen Seidenraupe Bombyx mori als alternatives wirbelloses Tiermodell für erste In-vivo-Forschungen zu prüfen, wobei AuNPs mit unterschiedlicher Oberflächenchemie (eine PEG-basierte Modifikation und drei PG-Beschichtungen mit leicht hydrophober Funktionalisierung sowie positiven und negativen Ladungen) zur Untersuchung ihrer Biodistribution und Eliminierung verwendet wurden. 6 Stunden und 24 Stunden nach der Injektion in die Hämolymphe wurde der Au-Gehalt in verschiedenen Organen mit ICP-MS gemessen. Unter allen getesteten AuNPs schienen positiv geladene Partikel am schnellsten durch den Mitteldarm eliminiert zu werden, während mit PEG, alkylfunktionalisiertem PG und negativ geladenem PG modifizierte AuNPs eine langfristige Bioverfügbarkeit im Seidenraupenkörper aufwiesen.

Polyisocyanurat (PIR)-Schaumstoffe werden aufgrund ihrer geringen Wärmeleitfähigkeit, der hohen Druckstabilität bei geringer Dichte und der geringen Wasserabsorption in vielen Bereichen eingesetzt. Zu den Anwendungsgebieten zählen Isolierungen und der Gebäudebau. In diesen Anwendungsbereichen ist eine flammhemmende Wirkung der verwendeten Materialien gefordert. PIR-Schäume an sich zählen jedoch zu den leicht entflammbaren Stoffen. Ohne den Einsatz von Flammschutzmitteln wäre somit die vielseitige Anwendung von PIR nicht möglich. In der Industrie wird bislang als „state-of-the-art“-Flammschutzmittel für PIR-Schäume das Additiv Tris(2-chloroisopropyl)phosphat (TCPP) verwendet. Nachteil des TCPPs und aller anderen halogenhaltigen Flammschutzmittel sind die beim Verbrennen freigesetzten korrosiven und toxischen Gase. Aufgrund dieses Gesundheitsaspektes, staatlicher Regulierungen und öko-Zertifizierungen geht der Trend zu halogenfreien Flammschutzmitteln. Zu vielversprechenden Alternativen zählen an dieser Stelle phosphorhaltige Verbindungen. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Phosphonat-basierten Additiven für PIR synthetisiert. Als Grundlage dieser Additive diente das Phosphonat Dibenzo[d,f][1,3,2]dioxa-phosphepin-6-oxid (BPPO). Durch eine Phospha-Michael-Addition des BPPOs an ungesättigte Verbindungen wurden Additive gewonnen, welche der Schaumformulierung zugesetzt werden konnten. Neben ungesättigten Verbindungen wurden auch Aldehyde mit BPPO umgesetzt, wobei dazu die Pudovik-Reaktion genutzt wurde. Hierdurch konnten BPPO-Derivate erzeugt werden, welche OH-Gruppen aufweisen. Diese können durch eine Addition an das Polyisocyanat kovalente Bindungen zum Polymer ausbilden, was ein Herausmigrieren der Additive verhindert. Durch diese beiden Reaktionsmechanismen wurden zwei Gruppen an BPPO-Derivaten synthetisiert, welche bislang noch nicht in der Literatur als Flammschutzmittel beschrieben worden sind. Durch die Addition verschiedener organischer Verbindungen wurde die chemische Struktur dieser BPPO-Derivate systematisch variiert. Durch diese Variation und anschließende Untersuchungen konnten Struktur-Eigenschafts-Beziehungen aufgestellt werden. Nach der erfolgreichen Synthese wurden die P-haltigen Verbindungen in PIR-Schäumen verwendet. Parallel dazu wurden Benchmark-Schäume hergestellt, die Flammschutzmittel aus der Literatur und der Industrie enthielten. Die physikalischen Eigenschaften der so hergestellten Schäume wurden anschließend untersucht. Ebenso wurde das thermische Abbauverhalten sowie das Brandverhalten analysiert. Die Ergebnisse wurden mit denen der Benchmark-Schäume verglichen und liefern einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der grundlegenden Struktur-Eigenschafts-Beziehungen im Flammschutz von Polyurethanen. Wie aus der Literatur bereits bekannt, ist die Wirkungsweise phosphorhaltiger Flammschutzmittel abhängig von der Oxidationszahl des Phosphoratoms. Bei höheren Oxidationszahlen findet die flammhemmende Wirkung in der Festphase und bei niedrigeren Oxidationszahlen in der Gasphase statt. Dieser Trend konnte durch den vergleichenden Einsatz von chemisch ähnlichen Phosphinaten, Phosphonaten und Phosphaten bestätigt werden. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor ist die Bindung des Additivs im Schaum. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Verbindungen mit aromatischen Gruppen sich positiv auf das Brandverhalten auswirken. Diese Ergebnisse tragen wesentlich zum Verständnis der grundlegenden Struktur-Eigenschafts-Beziehungen beim Flammschutz von Polyurethanen bei. Dies wiederum ermöglicht Vorhersagen über das Verhalten von phosphorhaltigen Additiven im Schaum und deren Auswirkungen auf den Flammschutz. Ebenso ist es möglich, mit den gewonnenen Erkenntnissen bestehende Additive durch die Anpassung ihrer chemischen Struktur zu optimieren oder für ein spezielles Einsatzgebiet neu zu entwickeln. Mit TA-BPPO als Additiv konnten zudem bessere Flammschutzeigenschaften erzielt werden als mit dem analogen Derivat des DOPO. Abschließend lässt sich sagen, dass mit BPPO und seinen Derivaten eine wirksame Alternative zu dem bislang verwendeten Triphenylphosphat gefunden wurde. Die erhaltenen Resultate legen eine Anwendung in der Industrie nahe. / Polyisocyanurate (PIR) foams are used in many areas due to their low thermal conductivity, high pressure stability at low density and low water absorption. Applications include insulation, building construction and the automotive industry. In these applications, the materials used, need to have a flame retardant effect. PIR foams themselves are highly flammable materials. Without the use of flame retardants, the versatile application of PIR would not be possible. In industry the additive tris(2-chloroisopropyl)phosphate (TCPP) is currently used as a ”state-of-the-art“flame retardant for PIR foams. The disadvantage of TCPP and all other halogen-containing flame retardants are the corrosive and toxic gases released during combustion. Due to this health aspect, governmental regulations and eco-certifications the trend leads towards halogen-free flame retardants . Promising alternatives at this point include phosphorous-containing compounds. In this work a number of phosphonate-based additives for PIR were synthesized. The phosphonate dibenzo[d,f][1,3,2]dioxa-phosphepine-6-oxide (BPPO) served as the basis for these additives. Additives were obtained by Phospha-Michael addition of BPPO to unsaturated compounds, which could be added to the foam formulation. Besides unsaturated compounds, aldehydes were also reacted with BPPO using the Pudovik reaction. By this means, BPPO derivatives with OH groups could be produced. These can form covalent bonds to the polymer by addition to the polyisocyanate, which prevents the additives from migrating out. By these two reaction mechanisms two groups of BPPO derivatives were synthesized, which have not yet been described as flame retardants in the literature. By adding different organic compounds, the chemical structure of these BPPO derivatives was systematically varied. By this variation and subsequent investigations structure-property relationships could be established. After successful synthesis, the P-containing compounds were used in PIR foams. In parallel, benchmark foams containing flame retardants from literature and industry were produced. The physical properties of the foams produced in this way were then investigated. The thermal degradation behaviour as well as the fire behaviour was also analysed. The results were compared with those of the benchmark foams and provide a significant contribution to the understanding of the basic structure-property relationships in the flame retardancy of polyurethanes. As already known from the literature, the mode of action of phosphorous-containing flame retardants depends on the oxidation number of the phosphorus atom. At higher oxidation numbers the flame retardant effect takes place in the solid phase and at lower oxidation numbers in the gas phase. This trend was confirmed by the comparative use of chemically similar phosphinates, phosphonates and phosphates. Another important influencing factor is the binding of the additive in the foam. Furthermore it could be shown in this work that compounds with aromatic groups have a positive effect on the fire behavior. These results contribute significantly to the understanding of the basic structure-property relationships in flame retardancy of polyurethanes. This in turn allows predictions to be made about the behavior of phosphorus-containing additives in the foam and their effects on flame retardancy. It is also possible to optimize existing additives by adapting their chemical structure, or to develop new additives for a specific application. With TA-BPPO as an additive, it was also possible to achieve better flame retardant properties than with the analogue derivative of DOPO.In conclusion, BPPO and its derivatives are an effective alternative to the triphenyl phosphateused so far. The results obtained suggest an application in industry.

Amelioration of the building blocks is a plausible approach to graft aerogels with distinguished properties while preserving the aerogel superiority. However, the incorporation of designated properties into metallic aerogels, especially catalytically beneficial morphologies and transition metal doping, still remains a challenge. Here, we report on the first case of an aerogel electrocatalyst composed entirely of alloyed PdNi hollow nanospheres (HNSs) with controllable chemical composition and shell thickness. The synergy of the transition metal doping, combined with the hollow building blocks and the three dimensional network structure make the PdNi HNS aerogels promising electrocatalysts towards ethanol oxidation, among which the Pd83Ni17 HNS aerogel shows a 5.6-fold enhanced mass activity compared to commercial Pd/C. This work expands the exploitation approach of electrocatalytic properties of aerogels into morphology and composition control of its building blocks.

Currently, the only treatment for end stage renal disease is dialysis or kidney transplantation. These methods contain obvious limitations such as the palliative nature of dialysis treatment and the lack of available organs for transplantation. As a result, there is a dire unmet need for alternative options. Regenerative therapies that focus on stimulating the regrowth of injured tissue can be a promising alternative. A critical step in the development of such therapeutic remedies is obtaining robust models that mimic the complex nature of the human kidney. The proximal tubules are a particular region of interest due to their important role in reabsorption and secretion of the glomerular filtrate and the blood, making them particularly susceptible to nephrotoxicity and renal pathologies. For this reason, the goal of this thesis was to engineer a 3D model of human proximal tubulogenesis that would allow for both developmental and regenerative studies. The ideal assay would mimic the human 3D structure and function of proximal tubules in a tunable, robust matrix that can be easily analyzed in throughput screenings for regenerative medicine and toxicity applications. In this thesis, we show the development, characterization, and application of an in vitro human renal tubulogenesis model using a modular and tunable biohybrid starPEG-heparin hydrogel platform. A range of hydrogel mechanics and compositions were systematically tested to determine the optimal conditions for renal tubulogenesis. The results revealed that only soft hydrogels based on heparin and matrix metalloproteinase (MMP) enzymatically cleavable crosslinkers led to the generation of polarized tubule structures. The generated tubules display polarization markers, extracellular matrix components, and organic anion transport functions which mimic the human renal proximal tubule. To the best of our knowledge, this is the first system where human renal tubulogenesis can be monitored ex vivo from single cells to physiologically sized tubule structures in a 3D tunable matrix. Moreover, it was found that heparin played a role in the polarization of proximal tubule cells in the hydrogel culture. The established starPEG-MMP-heparin based hydrogel model was then tested for its application as a renal tubulogenesis model by the addition of pro and anti-tubulogenic factors. It was found that the addition of growth factors and MMP inhibitors could promote and inhibit tubulogenesis, respectively. This model can be used to modulate tubulogenesis by adjusting the mechanical properties of the hydrogel, growth factor signaling, and the presence of insoluble cues (such as adhesion peptides), potentially providing new insights for regenerative therapy. To examine if the established hydrogel-based renal tubulogenesis model could be applied as a drug toxicity platform, the nephrotoxic, chemotherapeutic drug, cisplatin was incubated with the renal tubule model. The tubular structures showed a dose-dependent drug response resembling the human clinical renal pathology. The injured tubular structures also expressed the early in vivo proximal tubule injury biomarker, kidney injury molecule-1 (KIM-1). In conclusion, a hydrogel-based renal tubulogenesis model was successfully developed, characterized, and applied as a nephrotoxicity assay. Our findings suggest that the established hydrogel-based model can additionally be used for personalized medicine, where a patient’s predisposition to drug-induced renal injury or specific renal regenerative medicine treatments could be examined. This platform provides a novel approach to study human nephrotoxicity and renal regenerative medicine ex vivo, limiting the need for animal models, and potentially paving the way for more reliable preclinical trials.

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Zintl phases form hydrides either by incorporating hydride anions (interstitial hydrides) or by covalent bonding of H to the polyanion (polyanionic hydrides), which yields a variety of different compositions and bonding situations. Hydrides (deuterides) of SrGe, BaSi, and BaSn were prepared by hydrogenation (deuteration) of the CrB-type Zintl phases AeTt and characterized by laboratory X-ray, synchrotron, and neutron diffraction, NMR spectroscopy, and quantum-chemical calculations. SrGeD4/3–x and BaSnD4/3–x show condensed boatlike six-membered rings of Tt atoms, formed by joining three of the zigzag chains contained in the Zintl phase. These new polyanionic motifs are terminated by covalently bound H atoms with d(Ge–D) = 1.521(9) Å and d(Sn–D) = 1.858(8) Å. Additional hydride anions are located in Ae4 tetrahedra; thus, the features of both interstitial hydrides and polyanionic hydrides are represented. BaSiD2–x retains the zigzag Si chain as in the parent Zintl phase, but in the hydride (deuteride), it is terminated by H (D) atoms, thus forming a linear (SiD) chain with d(Si–D) = 1.641(5) Å.