Ängstliche Depression ist ein Subtypus der depressiven Erkrankung geprägt von schwerer klinischen Symptomatik und schlechterem Ansprechen auf antidepressive Therapie. Faktoren, die eine ängstliche Depression begünstigen sowie neuroendokrine Veränderungen sind bislang nicht bekannt. Wir untersuchten die Auswirkung einer kindlichen Traumatisierung sowie Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei diesem Subtypus. Patienten mit einer ängstlichen Depression erfuhren häufiger eine emotionale und körperliche Vernachlässigung in der Kindheit. Darüber hinaus fanden sich im modifizierten Dexamethason-Suppressions-Test eine erhöhte Sensitivität des Glukokortikoid-Rezeptors in Abhängigkeit eines sexuellen Missbrauchs sowie ein morgendlicher Hypercortisolismus bei ängstlich depressiven Patienten, in Abhängigkeit des Ansprechens auf antidepressive Therapie. / Anxious depression is a subtype of major depressive disorder associated with increased severity and worse response to treatment. Less is known about risk factors or neuroendocrine alterations. We investigated the influence of a childhood maltreatment and alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis on this subtype. Anxious depressed patients reported a significant higher rate of emotional and physical neglect in childhood. Additionally modified dexamethasone-suppression test showed an increased sensitivity of the glucocorticoid receptor partly moderated by childhood trauma and a hypercortisolism in anxious depressive patients, dependent on response to antidepressive treatment.

Die therapeutischen Möglichkeiten des metastasierten Prostatakarzinoms (Pca) haben sich durch die neuen Substanzen Docetaxel und Abirateron deutlich verbessert. Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) stellt für die Diagnose und Therapie des Pca´s einen vielversprechenden Angriffspunkt dar. PSMA wird in Prostatakarzinomzellen überexprimiert und dient als Zielstruktur für nicht-invasives bildgebendes Verfahren und Lutetium-177-PSMA-Radioligandentherapie als Therapieoption. Der CXCR4-Rezeptor wird an unterschiedlichen Zelltypen und Organen exprimiert. Seine Überexpression wird mit einer Metastasierung und schlechter Prognose assoziiert. Gallium-68-PSMA PET/CT liefert genaue Kenntnisse bezüglich Ausbreitung und Fortschreiten des Tumorgeschehens. Die vorliegende Arbeit untersucht die Zusammenhänge zwischen Expression von PSMA und CXCR4 in Verbindung mit etablierten Therapeutika und versucht Wege aufzuzeichnen, welche durch Erhöhung der PSMA-Expression zur verbesserten Sensitivität des PSMA PET/CT führen könnten, wodurch der personalisierte Therapieansatz weiter optimiert werden kann. / Novel therapeutic agents such as docetaxel and abiraterone have significantly improved treatment strategies for metastatic prostate cancer in recent years. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) represents a promising target for diagnosis and therapy of prostate cancer. PSMA is over expressed in prostate cancer cells providing a target structure for non-invasive imaging and Lutetium-177-PSMA radioligand therapy. The CXCR4-receptor is expressed on different cell types and organs. Its over expression is associated with metastasis and poor prognosis. PET/CT imaging with Gallium-68-labelled PSMA ligands provide relevant information regarding tumor staging and progression. The present study investigates the interaction between expression of PSMA and CXCR4 considering established therapeutic agents to improve sensitivity of PSMA PET/CT imaging and optimize personalized cancer medicine.

Im Zeitraum von 2004 bis 2016 erhielten an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg Patienten mit einer chronisch progredienten Multiplen Sklerose insgesamt 595 Injektionen von intrathekalem Triamcinolonacetonid. Diese Arbeit befasst sich mit Sicherheit, Nebenwirkungen und Wirksamkeit der intrathekalen Therapieform. / In the period from 2004 to 2016 patients with chronic progressive multiple sclerosis at the Neurological University Clinic Würzburg received a total of 595 injections of intrathecal triamcinolone acetonide. This work deals with safety, side effects and effectiveness of intrathecal therapy.

Der primäre Hyperaldosteronismus stellt mit einer Prävalenz von 5 - 12% die häufigste endokrine Ursache einer sekundären Hypertonie da. Der Aldosteronexzess beruht in den meisten Fällen auf einer bilateralen Nebennierenhyperplasie, oder einem unilateralen Aldosteron-produzieren Adenom. Die Unterscheidung dieser beiden Entitäten ist zur weiteren Therapieplanung essentiell: Während ein unilaterales Aldosteron-produzierendes Adenom operativ entfernt wird, erhalten Patienten mit bilateraler Nebennierenhyperplasie eine lebenslange medikamentöse Therapie mit Mineralocorticoidantagonisten. Der selektive Nebennierenvenenkatheter stellt den aktuellen Referenzstandard zur Subtypendifferenzierung bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus dar. Dieser ist allerdings mit zahlreichen Nachteilen, wie beispielsweise hoher Untersucherabhängigkeit und fehlender Standardisierung, behaftet. Die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters wurde bis dato nicht systematisch analysiert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher im Rahmen einer retrospektiven Studie die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters (n=656) an vier deutschen Zentren zwischen 1999 und 2017 untersucht. Primäre Endpunkte waren das Dosisflächenprodukt, die Durchleuchtungszeit und die kalkulierte effektive Dosis. Das mediane Dosisflächenprodukt lag bei 32,5 Gy*cm², die Durchleuchtungszeit bei 18 min, die berechnete effektive Dosis bei 6,4 mSv. Die Strahlenbelastung zeigte allerdings deutliche interinstitutionelle Unterschiede. Hauptursachen hierfür lagen in zentrumsabhängigen Unterschieden in den Untersuchungsmodalitäten, insbesondere der Anzahl an Entnahmestellen und der Verwendung von digitalen Subtraktionsangiographien. Der zweite Teil der Arbeit widmet sich der Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des primären Hyperaldosteronismus. Mittels quantitativer real-time PCR und Immunohistochemie konnte eine hohe Expression von CXCR4 in den äußeren Schichten der Nebennierenrinde, der anhängenden Nebenniere benigner Nebennierentumore, sowie in Aldosteron-produzierenden Adenomen beobachtet werden. Ebenso zeigte sich eine Korrelation der CXCR4-Expression mit der Expression von CYP11B2 (Aldosteron-Synthase). Dem entgegengesetzt, war eine fehlende bzw. signifikant niedrige CXCR4-Expression in endokrin inaktiven Nebennierenadenomen nachweisbar. In autoradiographischen Bindungsstudien zeigte der CXCR4-spezifische PET-Tracer 68Ga-Pentixafor eine deutliche und spezifische Bindung an Kryogewebe von Aldosteron-produzierenden Adenomen. Im Anschluss wurden 9 Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus mittels 68Ga-Pentixafor-PET/CT untersucht. Der Tracer-Uptake war signifikant höher in Aldosteron-produzierenden Adenomen im Vergleich zu Nebennieren von Patienten, die aufgrund anderer Grunderkrankungen eine 68Ga-Pentixafor-Bildgebung erhalten hatten. Somit stellt eine CXCR4-spezifische Bildgebung eine vielversprechende Möglichkeit zur nicht-invasiven Charakterisierung von Nebennierenraumforderungen bei primärem Hyperaldosteronismus dar. / Primary aldosteronism represents the most common endocrine form of secondary hypertension with a prevalence of 5-12%. In most cases, aldosterone excess is caused either by a bilateral hyperplasia of the adrenal glands, or a unilateral aldosterone-producing adenoma. Differentiation between those subtypes is essential due to differences in clinical management: whereas aldosterone-producing adenomas are removed surgically, patients with bilateral adrenal hyperplasia receive life-long treatment with mineralocorticoid antagonists. Adrenal vein sampling represents the current reference standard for subtype differentiation in primary aldosteronism. However, adrenal vein sampling is associated with several drawbacks, e.g. its success is highly depends on the expertise of the performing radiologist. Until now, the radiation exposure has never been assessed. In this retrospective study radiation exposure of adrenal vein sampling was assessed at four german tertiary care centers between 1999 and 2017. The primary outcomes were dose area product (DAP) and fluoroscopy time (FT). Consecutively the effective dose (ED) was approximately calculated. Median DAP was found to be 32.5 Gy*cm2 and FT 18 min. The calculated ED was 6.4 mSv. Remarkably, values between participating centers highly varied. As main reason for this variation, differences regarding AVS protocols between centers could be identified, such as number of sampling locations, frames per second and the use of digital subtraction angiographies. The second part of this work focuses on the evaluation of the chemokine receptor CXCR4 as a potential target in the differential diagnosis of primary aldosteronism. When investigating the expression pattern of chemokine receptors by quantitative real-time polymerase chain reaction and immunohistochemistry, high expression of CXCR4 (CXC chemokine receptor type 4) in the outer layers of normal adrenals and in aldosterone-producing adenomas (APA) could be observed. In contrast, the CXCR4-expression was significantly lower in non-functioning adenomas. The specific CXCR4 ligand 68Ga-pentixafor showed strong binding to cryosections of aldosterone-producing adenomas. We further investigated 9 patients with primary aldosteronism because of aldosterone-producing adenomas by 68Ga-pentixafor-positron emission tomography. The tracer uptake was significantly higher on the side of increased adrenocortical aldosterone secretion in patients with aldosterone-producing adenomas compared with patients investigated by 68Ga-pentixafor-positron emission tomography for other causes. Molecular imaging of aldosterone-producing tissue by a CXCR4-specific ligand may, therefore, be a highly promising tool for noninvasive characterization of patients with aldosterone-producing adenomas.

Der essentielle Tremor (ET) ist eine der häufigsten Bewegungsstörungen, welcher lange Zeit als rein motorische Störung angesehen wurde. Aufgrund zunehmender Belege über nicht-motorisch Begleitsymptome wandelte sich dieses Bild jedoch in den letzten Jahren zunehmend. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir 113 Probanden aus der Allgemeinbevölkerung mit klinisch definitiven oder wahrscheinlichen ET anhand einer breiten Batterie neuro-psychologischer Testverfahren. Es gelang hierbei signifikante Unterschiede im Vergleich zu gesunden Eichstichproben im Hinblick auf neuro-psychologische Charakteristika, wie Apathie, Ängstlichkeit und exekutive Dysfunktion, sowie deren negativen Einfluss auf die Lebensqualität der Probanden darzustellen. Bisher werden im klinischen Alltag nicht-motorische Begleitphänomene beim ET nicht regelhaft erfasst; aufgrund unserer Ergebnisse und der Relevanz vor allem im Hinblick auf die Lebensqualität des Einzelnen halten wir jedoch die Erfassung und gegebenenfalls Behandlung dieser Symptome für ebenso relevant. / Essential tremor (ET) is one of the most common movement disorders, which was previously considered a purely motor disorder. Due to increasing evidence of non-motor symptoms, however, this picture has changed recently. In the present study we investigated 113 subjects from the general population with clinically definite or probable ET using a broad battery of neuro-psychological screening tools. Thereby, significant differences in neuro-psychological characteristics, such as apathy, anxiety and executive dysfunction, as well as their negative impact on the quality of life of the subjects could be demonstrated in comparison to healthy samples. Up to now, non-motor symptoms in ET are generally not been recorded in the clinical routine; however, based on our findings and the relevance to the individual's quality of life in particular, we consider the assessment and, where appropriate, treatment of these symptoms to be equally relevant.

Retrospektive Auswertung von Daten aus dem Zeitraum März 2015 bis Mai 2016 von Patienten unter ECMO-Therapie (extrakorporale Membranoxygenierung)und NIRS Monitoring (Nahinfrarotspektroskopie). Erfassung kritischer Abfälle der zerebralen Gewebeoxygenierung mittels Nahinfrarotspektroskopie (NIRS). Bestimmung und Untersuchung von Einflussparametern, welche für den Abfall der zerebralen Gewebeoxygenierung verantwortlich sein könnten. Untersuchung, ob durch das Erkennen von kritischen Abfällen der zerebralen Gewebeoxygenierung eine frühzeitige Detektion von neurologischen Komplikationen zuverlässig möglich ist. / Data of adult patients treated with Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) and Near-Infrared Spectroscopy (NIRS), collected from March 2015 to May 2016, were retrospectively analyzed. Recording critical reductions of Cerebral Oxygen Saturation through NIRS. Determination and investigation of risk factors, which could be responsible for reduction of Cerebral Oxygen Saturation. Investigation if an early detection of neurological complications through identification of critical reductions of Cerebral Oxygen Saturation is reliably possible.

Im Kindesalter treten bei etwa 1-2 % der ambulant erworbenen Pneumonien parapneumonische Pleuraergüsse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) als lokale Komplikationen auf. Für Deutschland liegen bisher nur wenige systematisch erhobene Daten zu Kindern und Jugendlichen mit PPE/PE vor. Ziele dieser Arbeit waren daher, die Charakteristika der pädiatrischen Patienten in Deutschland umfassend zu beschreiben sowie das diagnostische und therapeutische Management im Hinblick auf die aktuellen Empfehlungen zu analysieren. Zudem wird das Therapiemanagement von PPE/PE im Kindesalter aktuell kontrovers diskutiert. Dies betrifft insbesondere die invasiven Therapiemaßnahmen und den Zeitpunkt der jeweiligen Behandlungsoptionen bei schweren Krankheitsverläufen. Das Hauptziel dieser Arbeit war daher, den Krankheitsverlauf bei Kindern mit PPE/PE in Abhängigkeit von den initialen Therapiemaßnahmen zu vergleichen (Initiale Therapie: Behandlung mit höchster Invasivität innerhalb von 3 Tagen nach Diagnosestellung). In dieser Arbeit wurden fünf Jahre (Oktober 2010 bis Juni 2015) einer prospektiven, multizentrischen Surveillance-Studie ausgewertet, die in Zusammenarbeit mit der Erhebungseinheit seltener pädiatrischer Erkrankungen (ESPED) durchgeführt wurde. Insgesamt konnten 994 Kinder und Jugendliche mit PPE/PE in die Auswertungen eingeschlossen werden. Die lange Hospitalisationsdauer von 17 Tagen (IQR 13-24), die hohe Rate an intensivstationären Behandlungen (61%) über eine Dauer von 7 Tagen (IQR 3-14) und die lange Ergussdauer von 14 Tagen (IQR 9-21) bestätigen, dass PPE/PE im Kindesalter schwerwiegende Erkrankungen sind. Bei allen Patienten erfolgte die Diagnosestellung mittels eines bildgebenden Verfahrens. Die hohe Rate von >99% bestätigt den Einsatz eines Röntgen-Thorax als bildgebendes Primärverfahren bei Kindern mit Pneumonie und entsprechend der nationalen und internationalen Empfehlungen, wurde eine Sonographie als Mittel der Wahl zur Diagnosestellung von PPE/PE eingesetzt. Der Einsatz einer Computertomographie bei über einem Drittel der 994 Kinder (34%) erscheint dagegen sehr hoch. Dies gilt insbesondere für die Patienten im Alter von 13-17 Jahren, bei denen fast die Hälfte (47%) per Computertomographie untersucht wurde. Alle 994 Kinder mit PPE/PE wurden nichtinvasiv behandelt. Eine zusätzliche invasive Therapie mit Eröffnung des Pleuraraumes wurde bei 789 (79%) Patienten durchgeführt. Zur invasiven Behandlung wurde bei der Hälfte der Kinder eine Pleurapunktion (50%), bei 70% eine Pleuradrainage, sowie bei jeweils einem Viertel der Patienten eine intrapleurale Fibrinolyse (24%) und/oder eine Operation (26%) durchgeführt (Mehrfachnennungen möglich). Für eine erfolgreiche Behandlung von PPE/PE könnte insbesondere das initiale Therapiemanagement ausschlaggebend sein. Innerhalb von drei Tagen nach Diagnosestellung wurden 465 (46%) der Kinder ausschließlich nichtinvasiv und 538 (54%) zusätzlichen invasiv behandelt (Pleurapunktion: n=94, 17% von 538; Pleuradrainage: n=235, 44%; Fibrinolyse: n=147, 27%; Operation: n=62, 12%). Invasive Folgeeingriffe waren bei einem Drittel der Patienten (34%) notwendig. Deutschlandweit zeigten sich für das diagnostische und therapeutische Management von pädiatrischen PPE/PE eine große Heterogenität und bezüglich der initialen Maßnahmen eine teils starke Diskrepanz zu den aktuellen Empfehlungen. Insbesondere der zu häufige Einsatz einer Computertomographie zur bildgebenden Diagnostik und die bereits initial eingesetzten Therapiemaßnahmen mit hoher Invasivität sollten kritisch diskutiert werden. Zur Verbesserung des Behandlungsmanagements erscheint daher die Erstellung einer nationalen Leitlinie mit einem klaren, stadienadaptierten Behandlungsalgorithmus sehr sinnvoll. Die Vergleiche des Krankheitsverlaufs in Abhängigkeit von der initialen Therapie haben gezeigt, dass eine Vielzahl der Kinder mit PPE/PE erfolgreich mit einer alleinigen Antibiotikatherapie oder einer Antibiotika-Gabe mit zusätzlicher Pleurapunktion bzw. Pleuradrainage behandelt werden können. Die kontrovers diskutierten Fragen, welche Kinder von einer initial invasiven Therapie profitieren und wann eine Therapiemaßnahme mit hoher Invasivität (intrapleurale Fibrinolyse oder Operation) erfolgen sollte, konnten anhand der hier dargestellten Ergebnisse nicht abschließend geklärt werden. Zur initialen Behandlung von PPE/PE sollte aufgrund der geringeren Invasivität eine Pleurapunktion bzw. eine Pleuradrainage mit möglicher Fibrinolyse einem operativen Eingriff vorgezogen werden. Trotz der Schwere der Erkrankung, die häufig mit einer langwierigen Rekonvaleszenz verbunden ist, konnte in dieser großen Untersuchung mit 994 Kindern mit PPE/PE gezeigt werden, dass die Langzeitprognose von PPE/PE im Kindesalter unabhängig vom initialen Therapiemanagement als sehr gut einzuschätzen ist und bleibende Folgeschäden (2%) oder letale Krankheitsverläufe (1%) sehr selten sind. / In childhood, parapneumonic pleural effusions (PPE) and pleural empyema (PE) are local complications in about 1-2 % of community-acquired pneumonia. For Germany there are only limited data on children and adolescents with PPE/PE. Some of the objectives of this thesis were to describe the characteristics of the pediatric patients in Germany and to analyse the diagnostic and therapeutic management in regard to the current recommendations. Furthermore, the treatment management of PPE/PE in childhood are discussed controversially. This concerns in particular the invasive therapy methods and their timing in cases with severe diseases. Therefore, the main objective was to compare the course of disease in children with PPE/PE depending on the initial therapy (initial therapy: treatment with highest invasiveness within 3 days after diagnosis). In this thesis, the data of five years (October 2010 to June 2015) of a prospective, multicentre surveillance study were analysed. A total of 994 children and adolescents with PPE/PE were included. The long hospital stay of 17 days (IQR 13-24), the high rate of PICU (61%) and the long effusion duration of 14 days (IQR 9-21) confirm that PPE/PE are serious diseases in childhood. In all patients, the diagnosis was made by imaging techniques. The high rate of >99% confirms that chest X-ray is the primary method of diagnosis in children with pneumonia and in accordance to national and international recommendations ultrasound was used as the method of choice for diagnosis. In contrast, the use of computed tomography in more than one third of the 994 children (34%) seems to be too high. All 994 children with PPE/PE were treated non-invasively. Additional invasive therapy with opening of the pleural space was performed in 789 (79%) patients. Pleural puncture was performed in the half of the children (50%), pleural drainage in 70%, intrapleural fibrinolysis in 24% and/or surgery in 26% of the patients (multiple answers possible). For successful treatment of PPE/PE, the initial therapy could be important. Within three days after diagnosis, 465 (46%) of the children were treated exclusively non-invasively and 538 (54%) with an additional invasive treatment (pleural puncture: n=94, 17% of 538; pleural drainage: n=235, 44%; fibrinolysis: n=147, 27%; surgery: n=62, 12%). A third of the patients (34%) required secondary invasive interventions. In Germany, the diagnostic and therapeutic management of paediatric PPE/PE was very heterogeneous and in some cases, there was a strong discrepancy with the current recommendations concerning the initial treatment. To improve the treatment management, a national guideline seems to be very useful. The analyses of the course of the disease depending on the initial therapy have shown that many of the children with PPE/PE could be successfully treated by antibiotic therapy alone or by antibiotics with additional pleural puncture or pleural drainage. The controversially discussed questions, which children could benefit from an initial invasive therapy and when a therapy with a high level of invasiveness (e.g. intrapleural fibrinolysis or surgery) should be performed, cannot be answered by the presented results. Because of the lower invasiveness, pleural puncture or pleural drainage with optional fibrinolysis should be preferred to surgical intervention for the initial treatment of PPE/PE. Despite the severity of the disease, which is often associated with a long reconvalescence, this large study of 994 patients confirmed that the long-term outcome prognosis of PPE/PE in childhood is very positive, regardless of the initial therapy.

Ein gleichzeitiges Auftreten von schlafbezogenen Atmungsstörungen(SBAS)und pulmonaler Hypertonie(PH) wurde bereits in mehreren kleineren Studien beobachtet. Die hier vorgestellte Studie soll die Prävalenz von SBAS bei verschiedenen Ätiologien der PH in einem größeren Patientenkollektiv untersuchen. Es sollen Kausalitäten zwischen den nach ICSD-3 klassifizierten SBAS-Formen und den nach Nizza klassifizierten PH-Gruppen festgestellt werden. Bisher gibt es keine Studien zur funktionellen Leistungsfähigkeit und zur Mortalität bei SBAS und PH. Es handelt sich um eine retrospektive Studie, in die 111 Patienten eingeschlossen werden konnten, bei denen eine pulmonale Hypertonie nach dem Vorgehen gemäß den ESC/ERS Guidelines gesichert wurde. Alle Patienten erhielten ein ambulantes oder stationäres Schlafscreening in Form einer Polygraphie und/oder Polysomnographie, unabhängig davon, ob eine Symptomatik einer schlafbezogenen Atmungsstörung vorlag. In dieser Studie konnte in einem größeren Patientenkollektiv eine hohe Prävalenz von SBAS bei PH-Patienten festgestellt werden. Bei dem Vergleich von PH-Patienten mit und ohne SBAS zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bzgl. funktioneller Leistungsfähigkeit oder Mortalität. In der hier vorgestellten Studie kommen die zentrale und die gemischte schlafbezogene Atmungsstörung vor allem in der PH-Gruppe I und IV vor. / The simultaneous occurrence of sleep-related breathing disorders (SBD) and pulmonary hypertension (PH) has been described in several smaller studies. This study examines the prevalence of SBD in various aetiologies of PH in a larger patient population. It should be possible to draw a causal link between the ICSD-3 classified sleep-related breathing disorders and the Nizza classified groups of pulmonary hypertension. So far, there have been no studies on performance capacity and mortality in patients with SBD and PH. This is a retrospective study that includes 111 patients who had pulmonary hypertension as defined by the to the ESC/ERS guidelines. All patients underwent an outpatient or inpatient sleep study in the form of a polygraphy and/or polysomnography regardless of whether symptoms of sleep-related breathing disorder were present or not. In this study a large prevalence of SBD was found in patients with PH. There was no significant difference in performance capacity or mortality in the PH patients who had SBAS compared to those who did not. In this study central and mixed sleep-related breathing disorders were mostly prevalent in PH-groups I an IV

Die zunehmende Bedeutung der Molekularbiologie zeigt sich in der neuen WHO-Klassifikation von 2016 für ZNS-Tumoren und insbesondere astrozytäre Tumoren. Dabei gehört das Glioblastoma multiforme (GBM) mit einer äußerst ungünstigen Prognose zu den hoch-malignen Astrozytomen (WHO °IV) und ist durch eine ausgeprägte chromosomale Instabilität (CIN) gekennzeichnet. Der mitotische Spindelkontrollpunkt (SAC) und die zeitlich korrekte Auflösung der Schwesterchromatidkohäsion sorgen normalerweise für den fehlerfreien Ablauf der Mitose. Um der Ursache der CIN nachzugehen, wurden die Regulatorproteine des SAC Mad2A und Mad2B sowie der Schwesterchromatidkohäsion Pds5A und Pds5B in einem Patientenpanel immunhistochemisch untersucht. Alle vier Proteine wiesen eine hohe Expression in Proliferationszentren auf, die durch Ki67-Expression definiert wurden. Zusätzlich wurden Unterschiede in der Expressionsstärke bzw. der subzellulären Lokalisation detektiert. Pds5A könnte für die Ausbildung von Rezidiven niedriggradiger Astrozytome (low-grade astrozytoma, LGA) °II bzw. von sekundären GBM wichtig sein. Sein Ortholog war in allen Tumorentitäten gleichmäßig hoch exprimiert. Eine starke Mad2A-Expression war in allen GBM im Vergleich zu allen LGA °II signifikant vermindert und könnte durch den in GBM häufig vorkommenden Verlust von Chromosomenarm 4q bedingt sein, der das Mad2A-Gen enthält. Für sein Homolog Mad2B konnte ein signifikanter Anstieg in der Gesamt- bzw. Zytoplasmaexpression mit steigendem WHO-Grad ermittelt werden. Eine niedrige Gesamtexpression von Mad2A bzw. von Mad2B in Kern- und Zytoplasma könnte mit einem Überlebensvorteil für GBM-Patienten verbunden sein. Je nach Entität, Expressionsstärke und Expressionslokalisation gab es Korrelationen zwischen der Expression von Ki67, Pds5A, Pds5B, Mad2A und Mad2B. Die Expressionswerte dieser mitotischen Regulatorproteine könnten einerseits der Grund für, andererseits aber auch eine Konsequenz von CIN sein und eine Anpassung der Tumorzellen zur Ausbalancierung der Vor- und Nachteile genetischer Veränderungen darstellen, die ihr Überleben sichert (Rimkus et al., 2007). Damit könnten diese Regulatorproteine als neue Angriffspunkte einer noch spezifischeren Therapie in der Behandlung von astrozytären Tumoren und für die Prognose von Patienten Bedeutung erlangen. / The increasing relevance of molecular biology is shown in the latest 2016 WHO-Classification of Tumors of the Central Nervous System especially in regards to astrocytic tumors. Astrocytic tumors show aneuploidy. Pds5A, Pds5B, Mad2A and Mad2B have an important influence and impact on the correct segregation of chromosomes during mitosis. Precocious dissociation of sisters 5 A and B (Pds5A and B) bind to Cohesin and are part of the regulation of sister chromatid cohesion. Mitotic arrest deficient 2 A and B (Mad2A and B) are essential key-proteins for the spindle assembly checkpoint. Incorrect expression of these proteins leads to missegregation and aneuploidy. In this work I show the expression of the proteins Pds5A, Pds5B, Mad2A and Mad2B by immunohistochemistry in proliferating centers of tissue samples of 40 patients with astrocytic tumors (low-grade astroytoma (LGA °II) and glioblastoma multiforme (GBM)). Tissue samples comprise dormant LGA °II, recurrent LGA °II and their relapses, malignant progressing LGA °II developing to secondary GBM (IDH-mutant GBM), and primary GBM (IDH-wildtype GBM). All proteins showed high expression in the proliferating centers. The expressions of the different astrocytic grades have been statistically analysed (Comparison, Survival, Correlation). The results of the expression of the regulating proteins could be relevant for new therapies and the prognosis of patients.

QTc-Zeit Verlängerungen sind aufgrund potentieller Übergänge in lebensbedrohliche Tachyarrhythmien Gegenstand vieler Arbeiten. Einer der Häufigsten Risikofaktoren ist die Einnahme von typischen bzw. atypischen Antipsychotika. Mehrere Studien belegen darüber hinaus genetische Einflüsse und zeigen, dass das homozygote Vorhandensein von rs12143842(T) und rs10494366(G) in NOS1AP einen verlängernden Einfluss auf die QTc-Zeit hat. Zudem scheinen oben genannte Polymorphismen von NOS1AP bei der Entwicklung schizophrener Psychosen eine Rolle zu spielen. In bisherigen Studien wurde immer nur getrennte Analysen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren vorgenommen. In dieser Arbeit soll erstmals der gemeinsame Einfluss von Psychopharmaka und den zwei beschriebenen Polymorphismen von NOS1AP bei Patienten mit Schizophrenie untersucht werden. / The prolongation of the QTc-Time interval is a well examined phenomenon due to the risk of suffering a life threatening tachyarrhythmia. In patients with schizophrenia, several risk factors have been identified one of which is taking antipsychotic medication. Genetic variation in NOS1AP polymorphisms rs12143845 (T) and rs10494366 (G) are also found to be significant risk factors. Furthermore, NOS1AP is associated with a higher risk of developing schizophrenic psychosis. This study aims to detect the impact on QTc prolongation in an analysis of combined risk factors in patients with schizophrenia.