Die molekularen Parameter PSMA-TV und TL-PSMA im 68Ga-PSMA PET/CT leiten sich ab von MTV und TLG im FDG PET/CT. Mit der vorliegenden Arbeit wurden die Grenzen neuer Autosegmentierungsprogramme durch eine maximale Belastung mit großen Tumorvolumina von Patienten unter taxanbasierter Chemotherapie ausgelotet. Die Programme Syngo.via und FIJI kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Patienten mit einem Gleason Score von 8-10 zeigten unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Gegensatz zu Patienten mit Gleason Score 6-7b. Ein hoher PSA-Wert korrelierte zu allen Zeitpunkten signifikant mit einem hohen PSMA-TV und TL-PSMA, ebenso korrelierte ein steigender PSA-Wert signifikant mit steigenden Werten in PSMA-TV und TL-PSMA. Patienten mit einem biochemischen Progress und einem Progress nach modifiziertem PERCIST zeigten vor Therapie ein signifikant höheres PSMA-TV und TL-PSMA als Patienten ohne Progress und unter Therapie eine signifikante Zunahme des PSMA-TV und TL-PSMA im Vergleich zu Patienten ohne Progress. Eine Einteilung des Therapieansprechens aller Patienten in CR, PR, SD und PD nach PSMA-TV, TL-PSMA, PSA-Wert und modifiziertem PERCIST stimmte nicht in allen Patienten überein. Ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben zeigten lediglich Patienten mit einem nach dem PSA-Wert definiertem Progress. Im praktischen Vergleich der beiden Programme benötigte Syngo.via für eine komplette Segmentierung signifikant mehr Zeit als FIJI, vor allem da der Wechsel von VOI zu VOI signifikant länger dauerte. Unabhängig vom Autosegmentierungsprogramm dauerte eine komplette Segmentierung länger, je größer das PSMA-TV und das TL-PSMA war, je mehr VOIs das Programm automatisch setzte und je mehr VOIs manuell gelöscht und neu gesetzt wurden. In der Gesamtschau bieten PSMA-TV und TL-PSMA in Kombination mit den sich schnell weiterentwickelnden Autosegmentierungs-Programmen die Möglichkeit, auch sehr hohe Tumorlasten des PCas objektiv und vergleichbar zu beschreiben. / The molecular parameters PSMA-TV and TL-PSMA in 68Ga-PSMA PET/CT are derived from MTV and TLG in FDG PET/CT. The present work explored the limits of new autosegmentation programs with large tumor volumes from patients receiving taxane-based chemotherapy. The programs Syngo.via and FIJI achieved comparable results. Patients with a Gleason score of 8-10 showed a significant increase in PSMA-TV and TL-PSMA during therapy in contrast to patients with Gleason scores 6-7b. A high PSA value was significantly correlated with a high PSMA-TV and TL-PSMA at all time points, and an increasing PSA value was also significantly correlated with increasing values in PSMA-TV and TL-PSMA. Patients with biochemical progression and progression according to modified PERCIST showed a significantly higher PSMA-TV and TL-PSMA before therapy than patients without progression and a significant increase in PSMA-TV and TL-PSMA during therapy compared to patients without progression. A classification of therapy response in all patients into CR, PR, SD and PD based on PSMA-TV, TL-PSMA, PSA value and modified PERCIST was not consistent in all patients. Only patients with progression defined by the PSA value showed a significantly shorter overall survival. In a practical comparison of the two programs, Syngo.via required significantly more time for complete segmentation than FIJI, especially since switching from VOI to VOI took significantly longer. Regardless of the auto-segmentation program, complete segmentation took longer as the PSMA-TV and TL-PSMA increased, and as the program automatically set more VOIs and more VOIs were manually deleted and reset. Overall, PSMA-TV and TL-PSMA in combination with the rapidly developing auto-segmentation programs offer the possibility of objectively and comparably describing even very high PCa tumor burdens.

Das Mutationsspektrum einzelner Gene beziehungsweise zusammengefasster Gengruppen innerhalb von Signalwegen bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde in den letzten Jahren eingehend untersucht und charakterisiert. Die Herausforderung besteht nun in der Interpretation der erhobenen Daten, insbesondere der Bewertung einzelner durch Sequenzierung identifizierter Biomarker bezüglich deren prognostischer Aussagekraft und konkreter therapeutischer Relevanz. Als übergeordnetes Ziel gilt die Ableitung von klinischen (Therapie-) Ansätzen. Auf dem Weg zu einem individualisierten Therapieansatz ist entscheidend, dass wir unser Wissen über die funktionelle Relevanz einzelner Mutationen wie hier im IGF1R im Hinblick auf deren Einbettung in Signalnetzwerke und auf das Proliferationsverhalten der MM Zellen erweitern. Konkret wurde im Rahmen der vorliegende Doktorarbeit der Einfluss von zwei IGF1R Punktmutationen, nämlich D1146N (Punktmutation des IGF1R der HMCL L-363) und N1129S (Punktmutation des IGF1R eines Patienten der DSMM XI Kohorte) auf die Proliferation und das nachgeschaltete Signalling in IGF1R-Überexpressionsmodellen der MM Zelllinien AMO-1 und U-266 untersucht. Zur stabilen Transfektion der HMCLs mit IGF1RWT und den zwei IGF1R Mutanten wurde ein Protokoll auf Grundlage des Sleeping Beauty (SB) Transposase Systems genutzt. In dieser und anderen assoziierten Arbeit konnte unter zu Hilfenahme von insgesamt vier verschiedenen gentechnisch veränderter HMCLs gezeigt werden, dass funktionelle Mutationen im IGF1R Effekte auf das Downstream Signalling zum Beispiel die Aktivierung von AKT und ERK, jedoch nicht auf die Zellproliferation haben. Im Vergleich der untersuchten HMCLs konnten jedoch keine verallgemeinerbaren Schlüsse gezogen werden, was die Heterogenität der Erkrankung und die Wichtigkeit der Einzelfallbetrachtung unterstreicht. / Multiple myeloma (MM) is a malignant disease of the plasma cell and represents around 15% of all hematological neoplasms. There is a marked heterogeneity in terms of the severity of the disease, the progression and prognosis of the patients. This is also reflected in the underlying genetic heterogeneity. Genetic screenings at diagnosis and during the course of the disease are therefore essential. However, a better understanding of the pathogenesis of MM and the influence of individual genetic aberrations is essential to achieve improvements in personalized, targeted and, above all, risk-adapted therapy. The dysregulation of Receptor Tyrosine Kinases (RTKs), which significantly influences growth and progression, plays a decisive role in many types of cancer. Hence, RTKs also represent interesting target structures for cancer therapy. Specific RTK inhibitors have been a fixed element of oncological therapy in guidelines for many years with good therapeutic results, e. g. for breast, colon, or lung cancer. RTK signal transduction also plays an important role in MM. In a next generation sequencing study on a MM cohort, tumor-associated mutations were detected in RTK genes, which were associated with a significantly poorer prognosis. IGF1R was among the most frequently mutated RTKs in this. It has a decisive influence on e. g. cell proliferation of MM cells and therefore plays an important role in the pathogenesis of MM. Studies also suggest a connection between IGF1R overexpression and disease progression. IGF1R inhibitors were tested in clinical phase 1 studies as a monotherapy without significantly improved clinical response. However, in combination schemes with dexamethasone and bortezomib in patients with relapsed or refractory disease better results have been achieved. They cause manageable side effects and are promising concerning the length and depth of remission, especially in proteasome inhibitor refractory patients. Based on this information a project of the AG Leich aimed to study the influence of IGF1R and specifically IGF1R mutations in different HMCLs by means of functional analysis to identify patient cohorts, who might benefit from a therapy with IGF1R inhibitors. More specifically, the influence of two IGF1R mutations, namely D1146N (point mutation of IGF1R in the HMCL L-363) and N1129S (point mutation of IGF1R in a patient of the DSMM XI cohort), on proliferation and downstream signaling was to be investigated in IGF1R-overexpression models of the HMCLs AMO-1 and U-266 in this doctoral thesis. A protocol based on the Sleeping Beauty (SB) Transposase System was used for stable transfection of the HCMLs with IGF1RWT and the two IGF1R mutants. An increased expression or activation of downstream effectors could be detected in AMO-1. For example, the degree of phosphorylation of MEK and ERK in all three AMO-1 IGF1R overexpression cell lines (WT and two IGF1R mutant cell lines) under normal cell culture conditions seemed to be elevated in comparison to the empty vector control. However, no mutant specific differences could be detected even after stimulation with IGF1. Regarding IGF1R overexpression cell lines that were derived from U-266, expression and activation of IGF1R was especially pronounced for the IGF1R mutant IGF1RN1129S. In contrast, expression and activation of AKT, MEK and ERK in this IGF1R mutant overexpression cell line compared to the WT overexpression cell line, were not distinctively higher. Thus, it seems as if the role of IGF1R in different HMCLs varies, which could be also shown in other MM in vitro studies. The proliferation rate of the individual cell lines was not measured higher due to the overexpression of IGF1R, although important kinases such as AKT, MEK and ERK with their great importance concerning survival, growth and proliferation had been induced. Examinations with the IGF1R inhibitor Linsitinib on different HMCLs in subsequent studies of the AG Leich showed a reduction in metabolism in six out of seven cell lines, whereby the response was highly variable across cell lines and was independent of the IGF1R expression level or the IGF1R mutational status. Clear signs of apoptosis could be only detected in the HMCL MM1.S. An additive effect when combining Linsitinib with the proteasome inhibitor Carfilzomib, mostly used for therapy of refractory MM, was only detected in the IGF1R mutated HMCL L-363. Therefore, this combination might be a promising approach for patients with refractory MM, especially for patients with a IGF1R mutation. However, those compiled preliminary findings should be examined more closely in further in vitro and in vivo studies to determine the therapeutic potential of IGF1R inhibitors applied solely or in combination schemes with other specific inhibitors (e. g. iAKT or iMEK) or licensed standard drugs for patients with IGF1R mutations.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese prospektive Studie sowohl den prognostischen als auch den prädiktiven Nutzen eines Tumormarker-Abfalls von CA19- 9 auf eine Induktionschemotherapie bei Patienten mit LAPC bestätigt. Nicht die Ausgangswerte des Tumormarkers vor Therapie sollten zur Planung des weiteren Vorgehens herangezogen werden, sondern die Werte nach Abschluss der Induktionschemotherapie bzw. der Abfall unter der Induktionschemotherapie. Das biochemische Ansprechen von CA19-9 ist ein bedeutender Indikator für den Behandlungserfolg und verbessert die diagnostische Genauigkeit bei der Auswahl von Patienten für eine chirurgische Exploration. Sowohl die Betrachtung des biochemischen Ansprechens allein als auch in Kombination mit dem radiologischen Ansprechen verbessert Sensitivität und Spezifität hinsichtlich einer möglichen R0-Resektion. Kombiniert man bei Patienten mit einer SD in Woche 16 ein gutes biochemisches Ansprechen (Rückgang von CA19-9 > 55%), so wird eine Sensitivität von 100% hinsichtlich der möglichen R0-Resektion erreicht. Zur Abschätzung des Gesamtüberlebens von Patienten mit LAPC sollten dagegen eher die absoluten Werte von CA19-9 nach Induktionschemotherapie verwendet werden und nicht der relative Rückgang des Markers. So zeigen Patienten, welche in Woche 16 einen CA19-9 Wert < 50 U/ml aufweisen mit 27,8 Monaten das beste mediane Gesamtüberleben. / In summary, this prospective study confirms both the prognostic and predictive benefit of a tumor marker decrease in CA19-9 on induction chemotherapy for patients with LAPC. It is not the initial values of the tumor marker before therapy that should be used to plan the next steps, but the values after completion of induction chemotherapy or the drop during induction chemotherapy. The biochemical response of CA19-9 is an important indicator of treatment success and improves diagnostic accuracy when selecting patients for surgical exploration. Both the consideration of biochemical response alone and in combination with radiologic response improves sensitivity and specificity with regard to a possible R0 resection. If a good biochemical response (decrease in CA19-9 > 55%) is combined in patients with SD at week 16, a sensitivity of 100% with regard to possible R0 resection is achieved. In contrast, the absolute values of CA19-9 after induction chemotherapy rather than the relative decline of the marker should be used to estimate the overall survival of patients with LAPC. Patients with a CA19-9 value < 50 U/ml at week 16 show the best median overall survival of 27.8 months.

Multiple Myeloma remains an incurable disease of clonally expanding malignant plasma cells. The bone marrow microenvironment harbors treatment resistant myeloma cells, which eventually lead to a disease relapse in patients. CD4+FoxP3+ regulatory T cells (Tregs) are highly abundant amongst CD4+ T cells in the bone marrow providing an immune protective niche for different long-living cell populations, e.g. hematopoietic stem cells. Previous studies in multiple myeloma patients have mostly focused on peripheral blood analyses without factoring in the specialized bone marrow environment or employed therapy regimens. Even though, functional Treg-myeloma cell analyses are lacking, recent literature suggests that in multiple myeloma Tregs enrich in the bone marrow. In this study, we addressed the functional role of Tregs in the engraftment and progression of multiple myeloma. We further elucidated the Treg-mediated immune-suppression that induces immune escape of multiple myeloma. To investigate the immune regulation of multiple myeloma, we utilized a syngeneic immunocompetent murine multiple myeloma model (MOPC-315.Luc-GFP.BMP2 in BALB/c mice), that allows non-invasive in vivo bioluminescence imaging of disease progression in combination with fluorescence microscopy techniques and multi-parameter flow cytometry. DEREG mice provided a system to selectively deplete Tregs upon diphtheria toxin administration at different time points of multiple myeloma progression. We further confirmed our major findings with a second syngeneic and immunocompetent murine model of multiple myeloma, the transplantable VK*MYC model (VK12653 in C57BL/6). Firstly, we found that Tregs accumulate in vicinity of multiple myeloma cells within the bone marrow and display a highly activated phenotype. Tregs upregulated activation marker such as CD44, CD69 and ICAM-1 as well as several checkpoint receptors such as PD-1 and LAG-3. Secondly, using DEREG mice to deplete Tregs in a time restricted manner before tumor cell injection, we found that Tregs create a suppressive environment that enables tumor engraftment and dissemination. Additional, in this myeloma model, we found that Tregs retain an immune response that has the potential to effectively eliminate multiple myeloma. Remarkably, even a short-term depletion of Tregs in mice with established tumor resulted in complete regression of multiple myeloma below the detection limit. Longitudinal follow-up monitoring with sensitive bioluminescence imaging revealed that 69% (9/13) of mice remained entirely tumor free for an observation period of 80 days. Thirdly, using depleting antibodies in vivo we identified CD8 T cells and NK cells as major effector cells against multiple myeloma when unleashed from Treg suppression. Conclusively, with this preclinical in vivo study we show that Tregs are an attractive therapeutic target for the treatment of patients suffering from multiple myeloma. / Das Multiple Myelom gilt bislang als eine unheilbare Krankheit klonal expandierender maligner Plasmazellen. Die Knochenmark-Umgebung beherbergt behandlungsresistente Myelom Zellen, die bei Patienten letztendlich zu einem Krankheitsrückfall führen. CD4+ FoxP3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) sind unter CD4+ T-Zellen im Knochenmark sehr häufig und bieten eine vom Immunsystem geschützte Nische für verschiedene langlebige Zellpopulationen, wie z.B. für hämatopoetische Stammzellen. Studien an Multiplen Myelom Patienten konzentrierten sich bisher hauptsächlich auf Analysen des peripheren Blutes, ohne die Besonderheit der Knochenmarkumgebung oder bereits angewandte Therapien zu berücksichtigen. Obwohl funktionelle Treg-Myelom-Analysen fehlen, deutet aktuelle Literatur darauf hin, dass sich Tregs bei Patienten mit Multiplem Myelom im Knochenmark anreichern. Für diese Arbeit haben wir uns mit der funktionellen Rolle von Tregs bei der Manifestation und dem Fortschreiten des Multiplen Myeloms befasst. Wir haben untersucht, wie die Unterdrückung des Immunsystems durch Tregs das Multiple Myelom vor einer Immunantwort bewahrt. Um die Immunregulation des Multiplen Myeloms zu untersuchen, wurde ein syngenes und immunkompetentes murines Modell (MOPC-315.Luc-GFP.BMP2 in BALB/c-Mäuse) verwendet, das eine nicht-invasive in vivo Biolumineszenz-Bildgebung des Krankheitsverlaufs ermöglicht. DEREG-Mäuse ermöglichten durch die Gabe von Diphterietoxin die selektive und effiziente Eliminierung von Tregs zu verschiedenen und genau definierten Zeitpunkten der Multiplen Myelom Erkrankung. In Kombination mit Fluoreszenzmikroskopie und Multiparameter Durchflusszytometrie konnten wir so die Funktion von Tregs detailliert analysieren. Zusätzlich haben wir die wichtigsten Erkenntnisse mit einem zweiten immunkompetenten und syngenen Mausmodell des Multiplen Myeloms, dem transplantierbaren V� *MYC-Modell (VK12653 in B6a.FoxP3.Luci.DTR Mäuse), weiter bestätigt. Erstens fanden wir heraus, dass sich Tregs in der Nähe des Multiplen Myeloms im Knochenmark ansammeln und einen hochaktivierten Phänotyp aufweisen. Tregs regulierten Aktivierungsmarker wie CD44, CD69 und ICAM-1, sowie mehrere Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1 und LAG-3 hoch. Dieser Wechsel des Treg-Phänotyps war besonders ausgeprägt an Stellen mit starkem Tumorwachstum und konnte im MOPC Model ausschließlich im Knochenmark beobachtet werden. Zweitens konnten wir durch die gezielte Depletion von Tregs in DEREG Mäusen vor der Tumorzellinjektion feststellen, dass Tregs eine immunsupprimierte Umgebung schaffen, die das Anwachsen von Multiplen Myelomzellen und die Metastasierung ermöglichen. Des Weiteren konnten wir durch die gezielte Depletion von Tregs in Mäusen mit einer etablierten Myelomerkrankung zeigen, dass Tregs eine effektive Immunantwort unterdrücken, die das Potenzial hat, das Multiple Myelom vollständig zu eliminieren. Bemerkenswerterweise führte sogar eine kurzfristige Depletion von Tregs bei Mäusen mit vorhandenem Tumor zu einer vollständigen Regression des Multiplen Myeloms unterhalb der Nachweisgrenze. Die Langzeituntersuchung mit sensitiver Biolumineszenz-Bildgebung ergab, dass 69% (9/13) der Mäuse über einen Beobachtungszeitraum von 80 Tagen vollständig tumorfrei blieben. Drittens konnten wir in vivo, mit zellspezifischen und depletierenden Antikörpern zeigen, dass CD8-T-Zellen und NK-Zellen effektiv Myelom Zellen vernichten, sobald diese nicht mehr von Tregs in ihrer Aktivität gehindert werden. Zusammenfassend zeigen wir mit dieser präklinischen in vivo Studie, dass Tregs ein attraktives therapeutisches Ziel für die Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom sind.

Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel, die Korrelation zwischen der Avidität der Anti-Masern-IgG-Antikörper und deren In-Vitro-Neutralisationsfähigkeit zu untersuchen, sowie mittels Datenbankanalyse die Seroprävalenz von schützenden Antikörpern gegen Masern und den Impfstatus der Kinder- und Jugendlichen festzustellen. Die lineare Korrelation zwischen Neutralisationsfähigkeit und Avidität war in dieser Stichprobe schwach (ρ=0,240, p=0,006). Für hohe IgG Konzentrationen über 1000 mIU/ml fand sich eine mittlere Korrelation zwischen Avidität und Neutralisationstiter (ρ=0,612; p<0,001). Bei den untersuchten Jahren von 1997 bis 2013 zur Seroprävalenz (n=8611) wiesen im Durchschnitt 93,4 % der Patienten IgG-Konzentrationen im positiven Bereich (>200 mIU/ml) auf. In allen Jahrgängen lag der Anteil über 90 %. Zur Ermittlung des Impfstatus wurde eine Stichprobe 2- bis 18-Jähriger aus dem Jahr 2012 untersucht. Insgesamt hatten 81,1 % die erste Masernimpfung erhalten. Die zweite Masernimpfung erhielten noch 59,7 % der Kinder und Jugendlichen.

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Die Rolle des Arbeitsgedächtnisses für die Sprachentwicklung, insbesondere die Wortschatzentwicklung ist mittlerweile überzeugend nachgewiesen (z.B. Hasselhorn &amp; Werner, 2000). Daran anknüpfend beschäftigt sich die vorliegende Studie mit der Wortschatzentwicklung bei dysgrammatisch bzw. spezifisch sprachgestörten Grundschulkindern und mit dem Einfluss des phonologischen Arbeitsgedächtnisses auf diesen Entwicklungsprozess. Besonders die Arbeitsgruppe um Gathercole und Baddeley konnten in einer Vielzahl von Arbeiten (z.B. Gathercole &amp; Baddeley, 1990 a, b, 1993) stabile Zusammenhänge zwischen Arbeitsgedächtnis und Wortschatz bzw. Sprache bei normalentwickelten Kindern und spezifisch sprachgestörten Kindern nachweisen. Sie differenzieren 2 Komponenten des phonologischen Arbeitsgedächtnisses: den phonetischen Speicher, in dem akustische Informationen 1,5 bis 2 s erhalten bleibt und dann zerfällt, wenn diese Information nicht durch den Rehearsalprozess, eine Art inneres Sprechen wiederholt und damit aufgefrischt und erhalten wird. Das Arbeitsgedächtnis wurde dabei bevorzugt über das Nachsprechen von Kunstwörtern erfasst. Bezüglich dieses Vorgehen gaben z.B. Snowling, Chiat und Hulme (1991) und Bowey (1996, 2001) zu bedenken, dass durch die Komplexität des Kunstwörternachsprechens und die Redundanz zu anderen Aspekten der sprachlichen Verarbeitung der Einfluss des phonologischen Arbeitsgedächtnisses überschätzt werden könnte. Sie schlagen daher vor, eher allgemein von phonologischer Verarbeitung zu sprechen und das phonologische Arbeitsgedächtnis nicht davon zu differenzieren, zumindest müsse die Unabhängigkeit des Einflusses des phonologischen Arbeitsgedächtnisses von der phonologischen Bewusstheit nachgewiesen werden. Die Leistungsfähigkeit des phonologischen Arbeitsgedächtnisses hängt von den Qualitätsmerkmalen seiner beiden Komponenten ab. Nach Hasselhorn, Grube und Mähler (2000) lassen sich für beide Komponenten jeweils zwei Merkmale identifizieren: Die Qualität des phonetischen Speichers hängt von dessen zeitlich dimensionierter Größe und von der Präzision ab, mit der er akustische Information ablegt und wiedergibt. Die Leistungsfähigkeit des subvokalen Rehearsalprozesses wird von seiner (automatischen) Aktivierbarkeit und seiner Geschwindigkeit bestimmt. Längsschnittlich zeigten Gathercole, Willis, Emslie, &amp; Baddeley (1992) Zusammenhänge zwischen früherem Arbeitsgedächtnis und späterem Wortschatz im Alter bis zu sechs Jahren, im Grundschulalter kehrte sich der Zusammenhang um. Diese Beiträge motivierten die vorliegende Arbeit, in der die Fragen gestellt wurden, ob sich das phonologische Gedächtnis von der phonologischen Verarbeitung im allgemeinen differenzieren lässt, welche Qualitätsmerkmale des phonologischen Arbeitsgedächtnisses bei sprachgestörten Kindern defizitär sind und wie sich die Entwicklungsdynamiken zwischen phonologischem Arbeitsgedächtnis und Wortschatz bei sprachgestörten und sprachlich unauffälligen Kindern gestalten. Um dies zu klären, wurde eine Längsschnittstudie realisiert, bei der 64 normalentwickelte und 33 sprachgestörte Kinder im Laufe des ersten und zweiten Grundschuljahres dreimal untersucht wurden; der zweite und dritte Meßzeitpunkt bildeten im wesentlichen die Grundlage der vorliegenden Arbeit. Es fanden sich starke empirische Argumente für die Position, dass Störungen im phonologischen Arbeitsgedächtnis eine Hauptursache für die Sprachauffälligkeiten dysgrammatisch-sprachgestörter Kinder sind. Abweichend von den Ergebnissen bei sprachlich unauffälligen Kindern, zeigten die sprachgestörten Kinder geringere Leistungen in allen Bereichen, weniger und niedrigere Korrelationen, das phonologische Arbeitsgedächtnis ließ sich faktorenanalytisch von der phonologischen Bewusstheit und dem phonologischen Langzeitwissen klar trennen. Bei der Betrachtung der vier Merkmale des phonologischen Arbeitsgedächtnisses (Hasselhorn, Grube &amp; Mähler, 2000) zeigte sich kein Einsatz der Rehearsalstrategie und eine geringere Geschwindigkeit (letzteres vielleicht auch der Ausdruck eingeschränkter Sprechmotorik, siehe Gathercole, Service et al., 1999). Es gab einen Gruppenunterschied bei der Variablen für die Qualität des phonetischen Speichers. Auch die zeitliche Dimension schien reduziert, die sprachgestörten Kinder zeigten bei langen Kunstwörtern einen größeren Leistungsabfall. Bei verrauscht dargebotenen Kunstwörtern ließ sich nach Ausschluss des Einflusses von Alter und Intelligenz kein Gruppenunterschied mehr nachweisen, der bei unverrauscht dargebotenen Kunstwörtern vorhanden war, so dass die Qualität des phonetischen Speichers eine wesentliche Rolle für die Sprachentwicklung zu spielen scheint. Bei den dysgrammatischen Kindern ließ sich weiterhin eine kausale Asymmerie zwischen phonologischem Arbeitsgedächtnis und Wortschatz finden, dergestalt, dass das frühere phonologische Arbeitsgedächtnis einen größeren Einfluss auf den späteren Wortschatz hatte, als umgekehrt. Diese wurde wegen des Entwicklungsrückstands der sprachgestörten Kinder in dieser Form erwartet, bei den sprachlich-unauffälligen Kindern ließ sich kein Zusammenhang zeigen. Die phonologische Bewusstheit zeigte keinen entwicklungsrelevanten Einfluss auf den Wortschatz. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Ergebnisse der vorliegenden Studie die Hypothese stützen, dass die Ursache für kindliche Störungen des Spracherwerbs im phonologischen Arbeitsgedächtnis und speziell in der Qualität des phonetischen Speichers zu suchen sind. Literatur Bowey, J. A. (1996). On the association between phonological memory and receptive vocabulary in five-year-olds. Journal of Experimantel Child Psychology, 63(1), 44-78. Bowey, J. A. (2001). Nonword repetition and young children`s receptive vocabulary: a longitudinal study. Applied Psycholinguistics, 22, 441-469. Gathercole, S. E. &amp; Baddeley, A. D. (1990a). Phonological memory deficits in language disordered children: Is there a cusal connection? Journal of Educational Psychology, 29, 336-360. Gathercole, S. E. &amp; Baddeley, A. D. (1990b). The role of phonological memory in vocabulary acquisition: A study of young children learning new names. British Journal of Psychology, 81, 439-454. Gathercole, S. E. &amp; Baddeley, A. D. (1993). Working memory and language. Hove, UK: Erlbaum. Gathercole, S. E., Service, E., Hitch, G.J., Adams, A.-M. &amp; Martin, A. J. (1999). Phonological short-term memory and vocabulary development: Furter evidence on the nature of relationship. Applied cognitive psychology, 13, 65-77. Gathercole, S. E., Willis, C., Emslie, H., &amp; Baddeley, A. D. (1992). Phonological memory and vocabulary development during the early school years: a longitudinal study. Developmental Psychology, 28, 887-898. Hasselhorn, M., Grube, D. &amp; Mähler, C. (2000). Theoretisches Rahmenmodell für ein Diagnostikum zur differentiellen Funktionsanalyse des phonologischen Arbeitsgedächtnisses. In M. Hasselhorn, W. Schneider &amp; H. Marx, Diagnostik von Lese-Rechtschreib-Schwierigkeiten, Tests und Trends, Bd. 1 (S.167-182). Hogrefe: Göttingen. Hasselhorn, M. &amp; Werner, I. (2000). Zur Bedeutung des phonologischen Arbeitsgedächtnisses für die Sprachentwicklung. In H. Grimm (Hrsg.), Sprachentwicklung (Enzyklopädie der Psychologie, Themenbereich C: Theorie und Forschung, Serie III Sprache, Bd. 3) (S. 363-378). Göttingen: Hogrefe. Snowling, M., Chiat, S., &amp; Hulme. C. (1991). Words, non-words, and phonological processes: Some comments on Gathercole, Willis, Emslie, and Baddeley. Applied Psycholinguistics, 12(3), 369-373.

Exekutivfunktionen sind die Grundlage der Aufmerksamkeitssteuerung, Handlungsplanung, Impulskontrolle, und notwendig für zielgerichtetes Handeln. Impulskontrolle bedeutet dabei die Fähigkeit, behaviorale Impulse und Gedanken zu unterdrücken (Evenden, 1999). Erkrankungen, wie die Borderline Persönlichkeitsstörung (BPS) oder die Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS), die sich durch Einschränkungen der Impulskontrolle auszeichnen, gehören zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen unserer Zeit und sind schwer zu behandeln. Klinische Beobachtungen (Linehan, 1996) wie auch aktuelle Forschungsergebnisse (Silbersweig et al., 2007) zur BPS lassen einen engen Zusammenhang der affektiven und impulsiven Symptomatik vermuten. Ziel der Studie war zum einen, die gestörte Impulskontrolle bei BPS mit Hilfe psychometrischer und neuropsychologischer Verfahren zu bestätigen und zum anderen die komplexe Interaktion affektiver und inhibitorischer Netzwerke mit Hilfe funktioneller Magnetresonanztomographie zu untersuchen. Dazu wurde ein fMRI-Paradigma entwickelt, dass Emotionsinduktion (Ärger, Freude, Neutral) mit einer Impulskontrollaufgabe (Go/NoGo) verband. Neben dem Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe wurden zur störungsspezifischen Abgrenzung auch Frauen mit ADHS untersucht. Patientinnen mit BPS gaben dabei in Selbstbeurteilungsmaßen höhere Impulsivitätswerte als gesunde Kontrollen und ähnlich hohe Werte wie Patientinnen mit ADHS an, waren aber in den Aufgaben behavioraler Impulskontrolle nicht beeinträchtigt. In allen drei Versuchsgruppen ergab sich eine emotionale Modulation durch die vorher induzierten Emotionen. Während aber gesunde Kontrollen für erfolgreiche Inhibition v. a. den inferioren Präfrontalkortex verstärkt rekrutieren, war sowohl in der BPS- als auch in der ADHS eine Modulation im Nucleus subthalamicus zu beobachten. Während Patienten mit BPS entsprechend früherer Befunde mit verstärkter Amygdalaaktivierung auf die Emotion Ärger reagierten, zeigten die Patientinnen mit ADHS veränderte Aktivierungen des affektiven Netzwerkes bei der Emotion Freude. Emotionsunabhängig zeigten sich in der ADHS-Gruppe Hypoaktivierungen im mittleren Cingulum und dorsolateralen Präfrontalkortex. Zusammengefasst entsprechen die Ergebnisse der Annahme eines hyperaktivierten limbischen affektiven Systems und eines hypoaktivierten präfrontalen Kontrollsystems bei Borderline Persönlichkeitsstörung (Depue &amp; Lenzenweger, 2005; Dinn et al., 2004; Posner et al., 2003). Eine emotionale Modulation scheint zu einer kompensatorischen Aktivierung von Hirnregionen des Hemmungsnetzwerkes zu führen. Eine generell beeinträchtige neutrale Impulskontrollfähigkeit scheint in Abgrenzung zur ADHS jedoch nicht vorzuliegen.

Background: The relationship of panic attacks (PA), panic disorder (PD) and agoraphobia (AG) is controversial. The aim of the current study is to prospectively examine the 10-year natural course of PA, PD and AG in the first three decades of life, their stability and their reciprocal transitions. Methods: DSM-IV syndromes were assessed via Composite International Diagnostic Interview – Munich version in a 10-year prospective-longitudinal community study of 3,021 subjects aged 14–24 years at baseline. Results: (1) Incidence patterns for PA (9.4%), PD (with and without AG: 3.4%) and AG (5.3%) revealed differences in age of onset, incidence risk and gender differentiation. (2) Temporally primary PA and PD revealed only a moderately increased risk for subsequent onset of AG, and primary AG had an even lower risk for subsequent PA and PD. (3) In strictly prospective analyses, all baseline groups (PA, PD, AG) had low remission rates (0–23%). Baseline PD with AG or AG with PA were more likely to have follow-up AG, PA and other anxiety disorders and more frequent complications (impairment, disability, help-seeking, comorbidity) as compared to PD without AG and AG without PA. Conclusions: Differences in incidence patterns, syndrome progression and outcome, and syndrome stability over time indicate that AG exists as a clinically significant phobic condition independent of PD. The majority of agoraphobic subjects in this community sample never experienced PA, calling into question the current pathogenic assumptions underlying the classification of AG as merely a consequence of panic. The findings point to the necessity of rethinking diagnostic concepts and DSM diagnostic hierarchies.

Theoretischer Hintergrund: Die diagnostischen Kriterien der Generalisierten Angststörung (GAS) und ihr Status als eigenständige psychische Störung waren lange umstritten. Inzwischen liegen neuere epidemiologische Daten vor, die ein präziseres Bild dieser Störung und ihrer Besonderheiten ermöglichen. Methode: Es wird ein systematischer Überblick zu Prävalenz, Verlauf und Komorbidität, zur Beeinträchtigung und zum Inanspruchnahmeverhalten sowie zur Spezifität des Kernsymptoms (Sorgen) erstellt. Ergebnisse: GAS ist eine häufige Störung, die im jungen Erwachsenenalter einsetzt, jedoch auch – anders als andere Angststörungen – hohe Inzidenzraten im mittleren Lebensalter aufweist. Der Verlauf ist eher chronisch. Trotz hoher Komorbidität lässt sich die Störung valide abgrenzen. Klinisch relevante Sorgen erweisen sich als störungsspezifisch. Die Beeinträchtigungen sind auch bei GAS-Patienten ohne Komorbidität beträchtlich. Schlussfolgerung: Der Forschungsstand spricht für die Bedeutung und Eigenständigkeit der Diagnose sowie für die stärkere Beachtung offener Forschungsfragen. / Background: The diagnostic criteria for generalized anxiety disorder (GAD) and its status as an independent mental disorder have been controversial. More recent epidemiological data provide a more precise picture of this disorder and its specific features. Methods: A systematic overview is given in regard to prevalence, course and comorbidity, impairment, and help-seeking behavior as well as to specificity of the core symptom (worries). Results: GAD is a frequent disorder with high incidence rates in middle-age groups, which are not seen in other anxiety disorders. Despite the high comorbidity GAD can be validly distinguished. Clinically relevant worries have been proven as specific for the disorder. The impairments are also considerable for patients without comorbid disorders. Conclusions: Research supports the independent status of GAD and the importance of this diagnosis. Unsolved questions are to be analyzed in future research.