A tragédia da talidomida na década de 1960 resultou no nascimento de aproximadamente doze mil crianças em todo o mundo com uma grande diversidade de defeitos congênitos (DC), sendo os mais notáveis os defeitos de redução de membros (DRM) do tipo pré-axial e intercalar, principalmente a focomelia, que poderiam ou não estar associados a outras malformações. Após esse episódio, diversos sistemas de vigilância de DC foram criados em todo o mundo a fim de evitar novas tragédias e monitorar as freqüências dos DC ao longo dos anos; e os DRM passaram a ser considerados particularmente sensíveis a agentes teratogênicos. Atualmente sabe-se que a talidomida tem importantes propriedades imunomoduladoras e antiangiogênicas, que trazem benefícios terapêuticos para um grande número de doenças, entre elas doenças dermatológicas, crônico-degenerativas e cânceres. No Brasil, a talidomida está aprovada para o tratamento de poucas condições, como o eritema nodoso da hanseníase, reação relacionada a uma doença ainda muito prevalente no país. Embora existam restrições para prescrição e uso por mulheres em idade fértil, o surgimento de novos casos de embriopatia por talidomida (ET) em anos recentes no Brasil, indica a possibilidade de ocorrência de outros casos não diagnosticados. Nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância epidemiológica de defeitos de redução de membros dirigido fundamentalmente para identificação de casos de ET em nascimentos ocorridos em 33 hospitais do Brasil participantes do Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC), no período de março de 2007 a fevereiro de 2008. Para isso, as características epidemiológicas dos DRM foram avaliadas nos anos de 2000-2006 e foi estabelecido um fenótipo de DRM para vigilância de ET, o qual inclui os DRM pré-axias, intercalares, combinados e amelias, denominado DRMTALIDO. A freqüência de DRM no período base (2000-2006) para o Brasil foi de 8,59/10000 nascimentos (IC 95%: 7,50 – 9,80), estatisticamente superior quando comparada a todos os outros países participantes do ECLAMC (6,83/10000 nascimentos; IC 95%: 6,40 – 7,30). Os DRM mais freqüentemente observados, em ordem decrescente, no período base, foram: transverso, pré-axial, intercalar, pós-axial, casos com mais de um tipo de DRM (chamado de combinados) e DRM axiais. A freqüência de DRMTALIDO no período base foi de 3,57/10000 nascimentos (IC 95%: 2,90 – 4,40). Durante o ano de vigilância a freqüência de DRM avaliada foi de 10,17/10000 nascimentos (IC95%: 8,20 – 12,40). Os DRM mais freqüentemente visualizados seguiram o mesmo padrão do período base, embora os defeitos combinados tenham apresentado a segunda maior freqüência, seguindo a tendência observada em 2004-2006 no período base. Além disso, os DRM intercalares, que no período base apresentaram tendência ao crescimento, não seguiram esse comportamento no período de vigilância. A freqüência de DRMTALIDO durante o último ano foi de 4,55/10000 nascimentos (IC 95%: 3,30 – 6,10). A região Sudeste do Brasil obteve as maiores taxas de DRM, que são explicadas pelos altos índices de DC registrados nos hospitais de referência inseridos nessa região. A região Sul possui a menor freqüência para o período base. Ainda que os dados disponíveis para região Norte e Centro-oeste sejam muito pequenos, eles são essenciais para vigilância de ET, já que essas regiões representam os maiores focos de hanseníase no Brasil. Foram identificados três casos suspeitos de ET, dois no Nordeste e um no Sudeste. Embora não exista a confirmação materna de uso da talidomida, este é um número preocupante, já que o esperado para essa síndrome deveria ser zero. A avaliação dos DRM no período base nos forneceu dados para realizar a vigilância prospectivamente não só dos DRMTALIDO, mas também de todos os outros DRM, para todo o Brasil e para cada região separadamente. Essa é uma ferramenta importante para o monitoramento dos DRM ao longo dos anos, e pode identificar aumentos nas freqüências de DRM e indicar a possível presença de teratógenos. Os resultados aqui encontrados também possibilitam o estudo mais aprofundado na busca da etiologia dos DRM na América do Sul. / The thalidomide tragedy in the 1960s resulted in the birth of approximately twelve thousand children around the world with a wide range of congenital defects (CD), being the most notable limb reduction defects (LRD) preaxial and intercalary type, mainly phocomelia, which might or might not be associated with other malformations. After this episode, several surveillance systems for CD were created around the world in order to prevent further tragedies and to monitor the frequencies of CD over the years, and the LRD have been considered particularly sensitive to teratogenic agents. Currently it is known that thalidomide has significant antiangiogenic and immunomodulatory properties, which bring therapeutic benefits to a large number of diseases, including dermatological, chronic degenerative diseases and cancers. In Brazil, thalidomide is approved for the treatment of a few conditions, such as erythema nodosum leprosum, a reaction related to the disease still very prevalent in the country. Although there are restrictions on prescription and use by women of childbearing potential, the emergence of new cases of thalidomide embriopathy (TE) in recent years in Brazil, indicates the possibility of other cases not diagnosed. Our objective was to implement a system of epidemiological surveillance of limb reduction defects addressed primarily to identify possible cases of TE in births in 33 hospitals in Brazil participating of the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC) in the period from March 2007 to February 2008. For this, the epidemiological characteristics of LRD were assessed in the years 2000- 2006 and it was established a phenotype of LRD for surveillance of TE, which includes preaxial, intercalary, combined LRD and amelia, called LRDTHALIDO. The frequency of LRD in the baseline period (2000-2006) for Brazil was 8.59/10,000 births (95% CI: 7.50 - 9.80), statistically higher than all other participating countries of the ECLAMC (6.83/10,000 births, 95% CI: 6.40 - 7.30). The most common LRD, in descending order, in the period studied were: transverse, preaxial, intercalary, postaxial, cases with more than one type of LRD (called combined) and axial LRD. The frequency of LRDTHALIDO in the period baseline was 3.57/10,000 births (95% CI: 2.90 - 4.40). During the year of the surveillance, the frequency of LRD was 10.17/10,000 births (95% CI: 8.20 - 12.40). The most frequently LRD observed followed the same pattern of the baseline period, although the defects combined have shown the second largest frequency, following the trend observed in 2004-2006. Moreover, intercalary LRD, that showed an increased tendency during baseline period, did not follow this behavior in the surveillance period. The frequency of LRDTHALIDO during the last year was 4.55/10,000 births (95% CI: 3.30 - 6.10). The Southeastern Brazil obtained the highest rates of LRD, which are explained by high rates of CD recorded in the hospitals of reference included in this region. The Southern region has the lowest frequency for baseline period. While the data available for North and Mid-west are very small, they are essential for monitoring of TE, as these regions represent the largest outbreaks of leprosy in Brazil. We identified three cases suspected of TE, two at Northeast region and one at the Southeast. Although there is no confirmation of maternal use of thalidomide, this is number is worrisome, since the expected for this syndrome should be zero. The evaluation of LRD in the baseline period provided data to carry out the surveillance of DRMTALIDO not only prospectively, but also for all other LRD, for all Brazil and for each region separately. This is an important tool for monitoring of LRD over the years and can identify increases in the frequencies of LRD, as an indication of possible presence of teratogens. The results found here also enable the further study in search of the etiology of LRD in South America.

A tragédia da talidomida na década de 1960 resultou no nascimento de aproximadamente doze mil crianças em todo o mundo com uma grande diversidade de defeitos congênitos (DC), sendo os mais notáveis os defeitos de redução de membros (DRM) do tipo pré-axial e intercalar, principalmente a focomelia, que poderiam ou não estar associados a outras malformações. Após esse episódio, diversos sistemas de vigilância de DC foram criados em todo o mundo a fim de evitar novas tragédias e monitorar as freqüências dos DC ao longo dos anos; e os DRM passaram a ser considerados particularmente sensíveis a agentes teratogênicos. Atualmente sabe-se que a talidomida tem importantes propriedades imunomoduladoras e antiangiogênicas, que trazem benefícios terapêuticos para um grande número de doenças, entre elas doenças dermatológicas, crônico-degenerativas e cânceres. No Brasil, a talidomida está aprovada para o tratamento de poucas condições, como o eritema nodoso da hanseníase, reação relacionada a uma doença ainda muito prevalente no país. Embora existam restrições para prescrição e uso por mulheres em idade fértil, o surgimento de novos casos de embriopatia por talidomida (ET) em anos recentes no Brasil, indica a possibilidade de ocorrência de outros casos não diagnosticados. Nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância epidemiológica de defeitos de redução de membros dirigido fundamentalmente para identificação de casos de ET em nascimentos ocorridos em 33 hospitais do Brasil participantes do Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC), no período de março de 2007 a fevereiro de 2008. Para isso, as características epidemiológicas dos DRM foram avaliadas nos anos de 2000-2006 e foi estabelecido um fenótipo de DRM para vigilância de ET, o qual inclui os DRM pré-axias, intercalares, combinados e amelias, denominado DRMTALIDO. A freqüência de DRM no período base (2000-2006) para o Brasil foi de 8,59/10000 nascimentos (IC 95%: 7,50 – 9,80), estatisticamente superior quando comparada a todos os outros países participantes do ECLAMC (6,83/10000 nascimentos; IC 95%: 6,40 – 7,30). Os DRM mais freqüentemente observados, em ordem decrescente, no período base, foram: transverso, pré-axial, intercalar, pós-axial, casos com mais de um tipo de DRM (chamado de combinados) e DRM axiais. A freqüência de DRMTALIDO no período base foi de 3,57/10000 nascimentos (IC 95%: 2,90 – 4,40). Durante o ano de vigilância a freqüência de DRM avaliada foi de 10,17/10000 nascimentos (IC95%: 8,20 – 12,40). Os DRM mais freqüentemente visualizados seguiram o mesmo padrão do período base, embora os defeitos combinados tenham apresentado a segunda maior freqüência, seguindo a tendência observada em 2004-2006 no período base. Além disso, os DRM intercalares, que no período base apresentaram tendência ao crescimento, não seguiram esse comportamento no período de vigilância. A freqüência de DRMTALIDO durante o último ano foi de 4,55/10000 nascimentos (IC 95%: 3,30 – 6,10). A região Sudeste do Brasil obteve as maiores taxas de DRM, que são explicadas pelos altos índices de DC registrados nos hospitais de referência inseridos nessa região. A região Sul possui a menor freqüência para o período base. Ainda que os dados disponíveis para região Norte e Centro-oeste sejam muito pequenos, eles são essenciais para vigilância de ET, já que essas regiões representam os maiores focos de hanseníase no Brasil. Foram identificados três casos suspeitos de ET, dois no Nordeste e um no Sudeste. Embora não exista a confirmação materna de uso da talidomida, este é um número preocupante, já que o esperado para essa síndrome deveria ser zero. A avaliação dos DRM no período base nos forneceu dados para realizar a vigilância prospectivamente não só dos DRMTALIDO, mas também de todos os outros DRM, para todo o Brasil e para cada região separadamente. Essa é uma ferramenta importante para o monitoramento dos DRM ao longo dos anos, e pode identificar aumentos nas freqüências de DRM e indicar a possível presença de teratógenos. Os resultados aqui encontrados também possibilitam o estudo mais aprofundado na busca da etiologia dos DRM na América do Sul. / The thalidomide tragedy in the 1960s resulted in the birth of approximately twelve thousand children around the world with a wide range of congenital defects (CD), being the most notable limb reduction defects (LRD) preaxial and intercalary type, mainly phocomelia, which might or might not be associated with other malformations. After this episode, several surveillance systems for CD were created around the world in order to prevent further tragedies and to monitor the frequencies of CD over the years, and the LRD have been considered particularly sensitive to teratogenic agents. Currently it is known that thalidomide has significant antiangiogenic and immunomodulatory properties, which bring therapeutic benefits to a large number of diseases, including dermatological, chronic degenerative diseases and cancers. In Brazil, thalidomide is approved for the treatment of a few conditions, such as erythema nodosum leprosum, a reaction related to the disease still very prevalent in the country. Although there are restrictions on prescription and use by women of childbearing potential, the emergence of new cases of thalidomide embriopathy (TE) in recent years in Brazil, indicates the possibility of other cases not diagnosed. Our objective was to implement a system of epidemiological surveillance of limb reduction defects addressed primarily to identify possible cases of TE in births in 33 hospitals in Brazil participating of the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC) in the period from March 2007 to February 2008. For this, the epidemiological characteristics of LRD were assessed in the years 2000- 2006 and it was established a phenotype of LRD for surveillance of TE, which includes preaxial, intercalary, combined LRD and amelia, called LRDTHALIDO. The frequency of LRD in the baseline period (2000-2006) for Brazil was 8.59/10,000 births (95% CI: 7.50 - 9.80), statistically higher than all other participating countries of the ECLAMC (6.83/10,000 births, 95% CI: 6.40 - 7.30). The most common LRD, in descending order, in the period studied were: transverse, preaxial, intercalary, postaxial, cases with more than one type of LRD (called combined) and axial LRD. The frequency of LRDTHALIDO in the period baseline was 3.57/10,000 births (95% CI: 2.90 - 4.40). During the year of the surveillance, the frequency of LRD was 10.17/10,000 births (95% CI: 8.20 - 12.40). The most frequently LRD observed followed the same pattern of the baseline period, although the defects combined have shown the second largest frequency, following the trend observed in 2004-2006. Moreover, intercalary LRD, that showed an increased tendency during baseline period, did not follow this behavior in the surveillance period. The frequency of LRDTHALIDO during the last year was 4.55/10,000 births (95% CI: 3.30 - 6.10). The Southeastern Brazil obtained the highest rates of LRD, which are explained by high rates of CD recorded in the hospitals of reference included in this region. The Southern region has the lowest frequency for baseline period. While the data available for North and Mid-west are very small, they are essential for monitoring of TE, as these regions represent the largest outbreaks of leprosy in Brazil. We identified three cases suspected of TE, two at Northeast region and one at the Southeast. Although there is no confirmation of maternal use of thalidomide, this is number is worrisome, since the expected for this syndrome should be zero. The evaluation of LRD in the baseline period provided data to carry out the surveillance of DRMTALIDO not only prospectively, but also for all other LRD, for all Brazil and for each region separately. This is an important tool for monitoring of LRD over the years and can identify increases in the frequencies of LRD, as an indication of possible presence of teratogens. The results found here also enable the further study in search of the etiology of LRD in South America.

A tragédia da talidomida na década de 1960 resultou no nascimento de aproximadamente doze mil crianças em todo o mundo com uma grande diversidade de defeitos congênitos (DC), sendo os mais notáveis os defeitos de redução de membros (DRM) do tipo pré-axial e intercalar, principalmente a focomelia, que poderiam ou não estar associados a outras malformações. Após esse episódio, diversos sistemas de vigilância de DC foram criados em todo o mundo a fim de evitar novas tragédias e monitorar as freqüências dos DC ao longo dos anos; e os DRM passaram a ser considerados particularmente sensíveis a agentes teratogênicos. Atualmente sabe-se que a talidomida tem importantes propriedades imunomoduladoras e antiangiogênicas, que trazem benefícios terapêuticos para um grande número de doenças, entre elas doenças dermatológicas, crônico-degenerativas e cânceres. No Brasil, a talidomida está aprovada para o tratamento de poucas condições, como o eritema nodoso da hanseníase, reação relacionada a uma doença ainda muito prevalente no país. Embora existam restrições para prescrição e uso por mulheres em idade fértil, o surgimento de novos casos de embriopatia por talidomida (ET) em anos recentes no Brasil, indica a possibilidade de ocorrência de outros casos não diagnosticados. Nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância epidemiológica de defeitos de redução de membros dirigido fundamentalmente para identificação de casos de ET em nascimentos ocorridos em 33 hospitais do Brasil participantes do Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC), no período de março de 2007 a fevereiro de 2008. Para isso, as características epidemiológicas dos DRM foram avaliadas nos anos de 2000-2006 e foi estabelecido um fenótipo de DRM para vigilância de ET, o qual inclui os DRM pré-axias, intercalares, combinados e amelias, denominado DRMTALIDO. A freqüência de DRM no período base (2000-2006) para o Brasil foi de 8,59/10000 nascimentos (IC 95%: 7,50 – 9,80), estatisticamente superior quando comparada a todos os outros países participantes do ECLAMC (6,83/10000 nascimentos; IC 95%: 6,40 – 7,30). Os DRM mais freqüentemente observados, em ordem decrescente, no período base, foram: transverso, pré-axial, intercalar, pós-axial, casos com mais de um tipo de DRM (chamado de combinados) e DRM axiais. A freqüência de DRMTALIDO no período base foi de 3,57/10000 nascimentos (IC 95%: 2,90 – 4,40). Durante o ano de vigilância a freqüência de DRM avaliada foi de 10,17/10000 nascimentos (IC95%: 8,20 – 12,40). Os DRM mais freqüentemente visualizados seguiram o mesmo padrão do período base, embora os defeitos combinados tenham apresentado a segunda maior freqüência, seguindo a tendência observada em 2004-2006 no período base. Além disso, os DRM intercalares, que no período base apresentaram tendência ao crescimento, não seguiram esse comportamento no período de vigilância. A freqüência de DRMTALIDO durante o último ano foi de 4,55/10000 nascimentos (IC 95%: 3,30 – 6,10). A região Sudeste do Brasil obteve as maiores taxas de DRM, que são explicadas pelos altos índices de DC registrados nos hospitais de referência inseridos nessa região. A região Sul possui a menor freqüência para o período base. Ainda que os dados disponíveis para região Norte e Centro-oeste sejam muito pequenos, eles são essenciais para vigilância de ET, já que essas regiões representam os maiores focos de hanseníase no Brasil. Foram identificados três casos suspeitos de ET, dois no Nordeste e um no Sudeste. Embora não exista a confirmação materna de uso da talidomida, este é um número preocupante, já que o esperado para essa síndrome deveria ser zero. A avaliação dos DRM no período base nos forneceu dados para realizar a vigilância prospectivamente não só dos DRMTALIDO, mas também de todos os outros DRM, para todo o Brasil e para cada região separadamente. Essa é uma ferramenta importante para o monitoramento dos DRM ao longo dos anos, e pode identificar aumentos nas freqüências de DRM e indicar a possível presença de teratógenos. Os resultados aqui encontrados também possibilitam o estudo mais aprofundado na busca da etiologia dos DRM na América do Sul. / The thalidomide tragedy in the 1960s resulted in the birth of approximately twelve thousand children around the world with a wide range of congenital defects (CD), being the most notable limb reduction defects (LRD) preaxial and intercalary type, mainly phocomelia, which might or might not be associated with other malformations. After this episode, several surveillance systems for CD were created around the world in order to prevent further tragedies and to monitor the frequencies of CD over the years, and the LRD have been considered particularly sensitive to teratogenic agents. Currently it is known that thalidomide has significant antiangiogenic and immunomodulatory properties, which bring therapeutic benefits to a large number of diseases, including dermatological, chronic degenerative diseases and cancers. In Brazil, thalidomide is approved for the treatment of a few conditions, such as erythema nodosum leprosum, a reaction related to the disease still very prevalent in the country. Although there are restrictions on prescription and use by women of childbearing potential, the emergence of new cases of thalidomide embriopathy (TE) in recent years in Brazil, indicates the possibility of other cases not diagnosed. Our objective was to implement a system of epidemiological surveillance of limb reduction defects addressed primarily to identify possible cases of TE in births in 33 hospitals in Brazil participating of the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC) in the period from March 2007 to February 2008. For this, the epidemiological characteristics of LRD were assessed in the years 2000- 2006 and it was established a phenotype of LRD for surveillance of TE, which includes preaxial, intercalary, combined LRD and amelia, called LRDTHALIDO. The frequency of LRD in the baseline period (2000-2006) for Brazil was 8.59/10,000 births (95% CI: 7.50 - 9.80), statistically higher than all other participating countries of the ECLAMC (6.83/10,000 births, 95% CI: 6.40 - 7.30). The most common LRD, in descending order, in the period studied were: transverse, preaxial, intercalary, postaxial, cases with more than one type of LRD (called combined) and axial LRD. The frequency of LRDTHALIDO in the period baseline was 3.57/10,000 births (95% CI: 2.90 - 4.40). During the year of the surveillance, the frequency of LRD was 10.17/10,000 births (95% CI: 8.20 - 12.40). The most frequently LRD observed followed the same pattern of the baseline period, although the defects combined have shown the second largest frequency, following the trend observed in 2004-2006. Moreover, intercalary LRD, that showed an increased tendency during baseline period, did not follow this behavior in the surveillance period. The frequency of LRDTHALIDO during the last year was 4.55/10,000 births (95% CI: 3.30 - 6.10). The Southeastern Brazil obtained the highest rates of LRD, which are explained by high rates of CD recorded in the hospitals of reference included in this region. The Southern region has the lowest frequency for baseline period. While the data available for North and Mid-west are very small, they are essential for monitoring of TE, as these regions represent the largest outbreaks of leprosy in Brazil. We identified three cases suspected of TE, two at Northeast region and one at the Southeast. Although there is no confirmation of maternal use of thalidomide, this is number is worrisome, since the expected for this syndrome should be zero. The evaluation of LRD in the baseline period provided data to carry out the surveillance of DRMTALIDO not only prospectively, but also for all other LRD, for all Brazil and for each region separately. This is an important tool for monitoring of LRD over the years and can identify increases in the frequencies of LRD, as an indication of possible presence of teratogens. The results found here also enable the further study in search of the etiology of LRD in South America.

A rubéola é uma doença virótica aguda cuja importância clínica e epidemiológica deve-se à possibilidade da transmissão vertical da mãe para o feto principalmente quando acomete a gestante no primeiro trimestre, podendo levar à morte fetal ou a ocorrência da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC), apresentando graves defeitos congênitos, como lesões oculares (retinopatia, catarata, glaucoma e microftalmia), perda da audição sensorioneural, anomalias cardiovasculares (persistência do ducto arterial, estenose pulmonar e aórtica, defeitos do septo atrial e/ou ventricular) e retardo mental. As vacinas contra a rubéola foram introduzidas em 1969 e, desde então, aquela constituída pela cepa do vírus vivo atenuado RA 27/3 tem sido amplamente utilizada em muitos países. Devido ao fato da vacina ser constituída por vírus vivo, a principal preocupação é a possibilidade que sua administração, durante a gravidez, possa causar a SRC. Portanto, mulheres que receberam a vacina são recomendadas a evitar a concepção em até 1 mês após a imunização. Até o momento não existem relatos de casos observados de SRC após a vacinação na gravidez, mas há ainda um risco teórico de aproximadamente 1,6% dos fetos expostos, considerando o poder estatístico da amostra mundial disponível até o momento. No Brasil, o Ministério da Saúde realizou campanhas de vacinação, imunizando a população feminina entre os 12 e 39 anos de idade no período de 1998-2002. O objetivo principal deste trabalho foi fazer um acompanhamento especial e prospectivo das mulheres, que por não saberem que estavam grávidas foram imunizadas contra a rubéola ou engravidaram logo após a vacinação. O número total da população feminina vacinada, durante a campanha realizada no Rio Grande do Sul (RS), em 2002, foi de 1.878.308. Destas, 4.398 estavam grávidas ou engravidaram em até 30 dias após a vacinação e 421 (9,6%) foram classificadas como suscetíveis, pois tiveram sorologia com resultado positivo para IgM anti-rubéola após a vacinação. A coleta sorológica foi realizada em 152 bebês das gestantes suscetíveis e houve uma taxa de infecção pelo vírus vacinal em 10 deles. Os dados do presente trabalho foram comparados com resultados obtidos da população total de nascimentos do RS, fornecidos pelo Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos (SINASC/RS). Dos 152 bebês, 2,0% foram natimortos e entre os nascidos vivos, 8,7% tiveram baixo peso ao nascimento e houve uma taxa de prematuridade em 10,7%. Esses dados não diferem dos resultados obtidos da população total de nascimentos do RS. Da mesma forma, não foram encontradas diferenças entre os bebês IgM+ e o total de nascimentos do RS, quanto à média de peso ao nascimento e baixo peso. Todos os bebês IgM+ foram avaliados clinicamente, por um dismorfologista e oftalmologista, e exames complementares como ecocardiografia e triagem auditiva por emissão otoacústica foram realizados. Nenhum dos dez bebês IgM+ apresentou defeitos congênitos relacionados à SRC durante o exame físico ao nascimento e aos três meses de idade. Da mesma maneira, após a realização dos exames específicos, não foi encontrado nenhum bebê com defeitos cardíacos, déficit auditivo ou problemas oftalmológicos, tais como catarata, retinopatia pigmentosa e glaucoma. Foram realizados exames complementares para citomegalovírus, toxoplasmose, sífilis e herpes; todos tiveram resultados normais. Mesmo que nossos dados não possam excluir completamente o risco, pois ainda existe um risco teórico máximo de 0,4%, eles contribuem para aumentar o poder estatístico a respeito da segurança da vacina contra a rubéola durante a gravidez e, com isso, oferecem uma maior tranqüilização àquelas mulheres que engravidaram logo após a vacinação contra rubéola ou que se vacinaram mesmo sem saber que estavam grávidas. / Rubella is an acute viral disease that is medically and epidemiologically important because it can be transmitted vertically from the mother to the fetus, especially during the first trimester. This may cause death of the fetus or Congenital Rubella Syndrome (CRS), severe congenital defects such as ocular lesions (retinopathy, cataract, glaucoma and microphthalmia), less of sensorineural hearing, cardiovascular anomalies (persistent ductus arteriosus, pulmonary and aortic stenosis, atrial and/or ventricular septal defects) and mental retardation. Rubella vaccines were introduced in 1969 and, since then that made with the attenuated live virus strain RA 27/3 has been widely used in many countries. Since it uses live virus, the main concern is the possibility that it might cause CRS if given during pregnancy. Therefore, women who have received it are advised to avoid conceiving for up to 1 month after immunization. There have been no reports of cases of CRS observed following immunization during pregnancy, but there is still a theoretical risk of approximately 1.6% of fetuses exposed, considering the statistical power of the world sample available until now. In Brazil the Ministry of Health held campaigns, immunizing the female population aged 12 to 39 years during the 1998-2002 period.The main purpose of this study was to perform a special, prospective follow-up of the women who, because they did not know they were pregnant, were vaccinated against rubella or became pregnant right after vaccination.The total female population immunized during the campaign in the state of Rio Grande do Sul (RS), in 2002, was 1,878,308. Of these, 4,398 were pregnant or became pregnant within 30 days after vaccination, and 421 (9.6%) were classified as susceptible, since they had a serology result positive for anti-rubella IgM after vaccination. Collection for serology was performed on 152 infants of susceptible pregnant women, and 10 of them presented some infection by the vaccine virus. The data in this study were compared to the results of the total births in RS, supplied by the System of Information on Live Births (SINASC/RS- Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos) Of the 152 infants, 2.0% were stillborn 8.7% had low birth weight, and 10.7% were premature These data are not different from the results obtained for the total population for births in RS. Likewise, no differences were found between IgM+ and the total number of births in RS regarding mean birth weight and low weight. All IgM+ infants were medically assessed by a dysmorphologist and ophthalmologist, and complementary exams were performed, such as echocardiography and auditory screening by otoacoustic emission. None of the ten IgM+ infants presented congenital defects due to CRS during the physical examination at birth and at three months of age. Likewise, after specific exams, no infant was found with cardiac defects, auditory deficit or ophthalmological problems such as cataracts, pigmentary retinopathy and glaucoma. Complementary tests for cytomegalovirus, toxoplasmosis, syphilis and herpes were performed with normal results. Even though our data do not exclude risk completely, since there is still a maximum theoretical risk of 0.4%, they help increase statistical power about the safety of the rubella vaccine during pregnancy and thus provide more peace of mind to women who became pregnant immediately after being vaccinated for rubella, or did not know that they were pregnant when they were vaccinated.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-10-27 / Objetivo: Avaliar a associação entre a exposição dos genitores aos agrotóxicos e nascimentos com defeitos congênitos, no Vale do São Francisco, bem como o perfil sociodemográfico e os defeitos encontrados. Métodos: Estudo de caso-controle, para cada caso (recém-nascido com defeito congênito) dois controles (recém-nascido saudável), nascidos no Vale do São Francisco no ano de 2009. A amostra constou de 42 casos e 84 controles. Os dados formam colhidos através de questionário estruturado e adaptado do Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC), acrescido de questões relacionadas à exposição aos agrotóxicos, análise do prontuário e contato com pediatra do hospital. Foi realizado o teste X2 com nível de significância de 5% para identificar as variáveis com maiores diferenças entre os grupos caso e controle. Em seguida foi calculado o Odds Ratio (OR) amostral, bem como o OR obtido por análise de regressão logística e, finalmente, foi realizada uma análise de regressão logística multivariada. Resultados: Os recém-nascidos com defeitos congênitos foram mais associados a genitores expostos aos agrotóxicos em comparação aos saudáveis, mas sem significado estatístico. Maior risco foi observado quando todos os tipos de exposição foram considerados (OR ajustado: 1,33; IC95%=0,45-3,91). As variáveis sociodemográficas com diferenças significativas entre os grupos foram: baixa escolaridade, baixo peso, prematuridade, genitores jovens, doenças crônicas e fatores físicos. Foram encontrados com maior frequência os polimalformados e os defeitos dos sistemas musculoesquelético e nervoso. Conclusões: O presente estudo mostrou associação entre a exposição aos agrotóxicos e a ocorrência de defeitos congênitos. Porém, sem significância estatística. / Objective: To evaluate associations between genitor exposure to pesticides and births with congenital defects in the São Francisco Valley, as well as the demographic profile and the defects found. Methods: In this case-control study, each case (newborns with congenital defects) had two controls (healthy newborns). The subjects were born at the São Francisco Valley, in 2009. The sample consisted of 42 cases and 84 controls. Data were gathered using a structured questionnaire adapted from Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC), with the addition of questions relating to exposure to pesticides; and from analysis on the medical files and contact with the hospital’s pediatricians. X2 test was performed with a significance level of 5% to identify the variables with the greatest differences between case and control groups. Odds ratios (ORs) for the sample were then calculated, along with ORs from logistic regression analysis; and finally, multivariate logistic regression analysis was performed. Results: Newborns with congenital defects were more associated with genitor exposure to pesticides, in comparison with healthy newborns, but without statistical significance. Greater risk was observed when all types of exposure were considered (adjusted OR: 1.33; 95% CI = 0.45- 3.91). The sociodemographic variables with significant differences between the groups were: low schooling level, low weight, prematurity, young genitors, chronic diseases and physical factors. Multiple malformations and defects of the musculoskeletal and nervous systems were more frequently found. Conclusions: The present study showed association between exposure to pesticides and occurrences of congenital defects. However, without statistical significance. / TEDE

A rubéola é uma doença virótica aguda cuja importância clínica e epidemiológica deve-se à possibilidade da transmissão vertical da mãe para o feto principalmente quando acomete a gestante no primeiro trimestre, podendo levar à morte fetal ou a ocorrência da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC), apresentando graves defeitos congênitos, como lesões oculares (retinopatia, catarata, glaucoma e microftalmia), perda da audição sensorioneural, anomalias cardiovasculares (persistência do ducto arterial, estenose pulmonar e aórtica, defeitos do septo atrial e/ou ventricular) e retardo mental. As vacinas contra a rubéola foram introduzidas em 1969 e, desde então, aquela constituída pela cepa do vírus vivo atenuado RA 27/3 tem sido amplamente utilizada em muitos países. Devido ao fato da vacina ser constituída por vírus vivo, a principal preocupação é a possibilidade que sua administração, durante a gravidez, possa causar a SRC. Portanto, mulheres que receberam a vacina são recomendadas a evitar a concepção em até 1 mês após a imunização. Até o momento não existem relatos de casos observados de SRC após a vacinação na gravidez, mas há ainda um risco teórico de aproximadamente 1,6% dos fetos expostos, considerando o poder estatístico da amostra mundial disponível até o momento. No Brasil, o Ministério da Saúde realizou campanhas de vacinação, imunizando a população feminina entre os 12 e 39 anos de idade no período de 1998-2002. O objetivo principal deste trabalho foi fazer um acompanhamento especial e prospectivo das mulheres, que por não saberem que estavam grávidas foram imunizadas contra a rubéola ou engravidaram logo após a vacinação. O número total da população feminina vacinada, durante a campanha realizada no Rio Grande do Sul (RS), em 2002, foi de 1.878.308. Destas, 4.398 estavam grávidas ou engravidaram em até 30 dias após a vacinação e 421 (9,6%) foram classificadas como suscetíveis, pois tiveram sorologia com resultado positivo para IgM anti-rubéola após a vacinação. A coleta sorológica foi realizada em 152 bebês das gestantes suscetíveis e houve uma taxa de infecção pelo vírus vacinal em 10 deles. Os dados do presente trabalho foram comparados com resultados obtidos da população total de nascimentos do RS, fornecidos pelo Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos (SINASC/RS). Dos 152 bebês, 2,0% foram natimortos e entre os nascidos vivos, 8,7% tiveram baixo peso ao nascimento e houve uma taxa de prematuridade em 10,7%. Esses dados não diferem dos resultados obtidos da população total de nascimentos do RS. Da mesma forma, não foram encontradas diferenças entre os bebês IgM+ e o total de nascimentos do RS, quanto à média de peso ao nascimento e baixo peso. Todos os bebês IgM+ foram avaliados clinicamente, por um dismorfologista e oftalmologista, e exames complementares como ecocardiografia e triagem auditiva por emissão otoacústica foram realizados. Nenhum dos dez bebês IgM+ apresentou defeitos congênitos relacionados à SRC durante o exame físico ao nascimento e aos três meses de idade. Da mesma maneira, após a realização dos exames específicos, não foi encontrado nenhum bebê com defeitos cardíacos, déficit auditivo ou problemas oftalmológicos, tais como catarata, retinopatia pigmentosa e glaucoma. Foram realizados exames complementares para citomegalovírus, toxoplasmose, sífilis e herpes; todos tiveram resultados normais. Mesmo que nossos dados não possam excluir completamente o risco, pois ainda existe um risco teórico máximo de 0,4%, eles contribuem para aumentar o poder estatístico a respeito da segurança da vacina contra a rubéola durante a gravidez e, com isso, oferecem uma maior tranqüilização àquelas mulheres que engravidaram logo após a vacinação contra rubéola ou que se vacinaram mesmo sem saber que estavam grávidas. / Rubella is an acute viral disease that is medically and epidemiologically important because it can be transmitted vertically from the mother to the fetus, especially during the first trimester. This may cause death of the fetus or Congenital Rubella Syndrome (CRS), severe congenital defects such as ocular lesions (retinopathy, cataract, glaucoma and microphthalmia), less of sensorineural hearing, cardiovascular anomalies (persistent ductus arteriosus, pulmonary and aortic stenosis, atrial and/or ventricular septal defects) and mental retardation. Rubella vaccines were introduced in 1969 and, since then that made with the attenuated live virus strain RA 27/3 has been widely used in many countries. Since it uses live virus, the main concern is the possibility that it might cause CRS if given during pregnancy. Therefore, women who have received it are advised to avoid conceiving for up to 1 month after immunization. There have been no reports of cases of CRS observed following immunization during pregnancy, but there is still a theoretical risk of approximately 1.6% of fetuses exposed, considering the statistical power of the world sample available until now. In Brazil the Ministry of Health held campaigns, immunizing the female population aged 12 to 39 years during the 1998-2002 period.The main purpose of this study was to perform a special, prospective follow-up of the women who, because they did not know they were pregnant, were vaccinated against rubella or became pregnant right after vaccination.The total female population immunized during the campaign in the state of Rio Grande do Sul (RS), in 2002, was 1,878,308. Of these, 4,398 were pregnant or became pregnant within 30 days after vaccination, and 421 (9.6%) were classified as susceptible, since they had a serology result positive for anti-rubella IgM after vaccination. Collection for serology was performed on 152 infants of susceptible pregnant women, and 10 of them presented some infection by the vaccine virus. The data in this study were compared to the results of the total births in RS, supplied by the System of Information on Live Births (SINASC/RS- Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos) Of the 152 infants, 2.0% were stillborn 8.7% had low birth weight, and 10.7% were premature These data are not different from the results obtained for the total population for births in RS. Likewise, no differences were found between IgM+ and the total number of births in RS regarding mean birth weight and low weight. All IgM+ infants were medically assessed by a dysmorphologist and ophthalmologist, and complementary exams were performed, such as echocardiography and auditory screening by otoacoustic emission. None of the ten IgM+ infants presented congenital defects due to CRS during the physical examination at birth and at three months of age. Likewise, after specific exams, no infant was found with cardiac defects, auditory deficit or ophthalmological problems such as cataracts, pigmentary retinopathy and glaucoma. Complementary tests for cytomegalovirus, toxoplasmosis, syphilis and herpes were performed with normal results. Even though our data do not exclude risk completely, since there is still a maximum theoretical risk of 0.4%, they help increase statistical power about the safety of the rubella vaccine during pregnancy and thus provide more peace of mind to women who became pregnant immediately after being vaccinated for rubella, or did not know that they were pregnant when they were vaccinated.

A rubéola é uma doença virótica aguda cuja importância clínica e epidemiológica deve-se à possibilidade da transmissão vertical da mãe para o feto principalmente quando acomete a gestante no primeiro trimestre, podendo levar à morte fetal ou a ocorrência da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC), apresentando graves defeitos congênitos, como lesões oculares (retinopatia, catarata, glaucoma e microftalmia), perda da audição sensorioneural, anomalias cardiovasculares (persistência do ducto arterial, estenose pulmonar e aórtica, defeitos do septo atrial e/ou ventricular) e retardo mental. As vacinas contra a rubéola foram introduzidas em 1969 e, desde então, aquela constituída pela cepa do vírus vivo atenuado RA 27/3 tem sido amplamente utilizada em muitos países. Devido ao fato da vacina ser constituída por vírus vivo, a principal preocupação é a possibilidade que sua administração, durante a gravidez, possa causar a SRC. Portanto, mulheres que receberam a vacina são recomendadas a evitar a concepção em até 1 mês após a imunização. Até o momento não existem relatos de casos observados de SRC após a vacinação na gravidez, mas há ainda um risco teórico de aproximadamente 1,6% dos fetos expostos, considerando o poder estatístico da amostra mundial disponível até o momento. No Brasil, o Ministério da Saúde realizou campanhas de vacinação, imunizando a população feminina entre os 12 e 39 anos de idade no período de 1998-2002. O objetivo principal deste trabalho foi fazer um acompanhamento especial e prospectivo das mulheres, que por não saberem que estavam grávidas foram imunizadas contra a rubéola ou engravidaram logo após a vacinação. O número total da população feminina vacinada, durante a campanha realizada no Rio Grande do Sul (RS), em 2002, foi de 1.878.308. Destas, 4.398 estavam grávidas ou engravidaram em até 30 dias após a vacinação e 421 (9,6%) foram classificadas como suscetíveis, pois tiveram sorologia com resultado positivo para IgM anti-rubéola após a vacinação. A coleta sorológica foi realizada em 152 bebês das gestantes suscetíveis e houve uma taxa de infecção pelo vírus vacinal em 10 deles. Os dados do presente trabalho foram comparados com resultados obtidos da população total de nascimentos do RS, fornecidos pelo Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos (SINASC/RS). Dos 152 bebês, 2,0% foram natimortos e entre os nascidos vivos, 8,7% tiveram baixo peso ao nascimento e houve uma taxa de prematuridade em 10,7%. Esses dados não diferem dos resultados obtidos da população total de nascimentos do RS. Da mesma forma, não foram encontradas diferenças entre os bebês IgM+ e o total de nascimentos do RS, quanto à média de peso ao nascimento e baixo peso. Todos os bebês IgM+ foram avaliados clinicamente, por um dismorfologista e oftalmologista, e exames complementares como ecocardiografia e triagem auditiva por emissão otoacústica foram realizados. Nenhum dos dez bebês IgM+ apresentou defeitos congênitos relacionados à SRC durante o exame físico ao nascimento e aos três meses de idade. Da mesma maneira, após a realização dos exames específicos, não foi encontrado nenhum bebê com defeitos cardíacos, déficit auditivo ou problemas oftalmológicos, tais como catarata, retinopatia pigmentosa e glaucoma. Foram realizados exames complementares para citomegalovírus, toxoplasmose, sífilis e herpes; todos tiveram resultados normais. Mesmo que nossos dados não possam excluir completamente o risco, pois ainda existe um risco teórico máximo de 0,4%, eles contribuem para aumentar o poder estatístico a respeito da segurança da vacina contra a rubéola durante a gravidez e, com isso, oferecem uma maior tranqüilização àquelas mulheres que engravidaram logo após a vacinação contra rubéola ou que se vacinaram mesmo sem saber que estavam grávidas. / Rubella is an acute viral disease that is medically and epidemiologically important because it can be transmitted vertically from the mother to the fetus, especially during the first trimester. This may cause death of the fetus or Congenital Rubella Syndrome (CRS), severe congenital defects such as ocular lesions (retinopathy, cataract, glaucoma and microphthalmia), less of sensorineural hearing, cardiovascular anomalies (persistent ductus arteriosus, pulmonary and aortic stenosis, atrial and/or ventricular septal defects) and mental retardation. Rubella vaccines were introduced in 1969 and, since then that made with the attenuated live virus strain RA 27/3 has been widely used in many countries. Since it uses live virus, the main concern is the possibility that it might cause CRS if given during pregnancy. Therefore, women who have received it are advised to avoid conceiving for up to 1 month after immunization. There have been no reports of cases of CRS observed following immunization during pregnancy, but there is still a theoretical risk of approximately 1.6% of fetuses exposed, considering the statistical power of the world sample available until now. In Brazil the Ministry of Health held campaigns, immunizing the female population aged 12 to 39 years during the 1998-2002 period.The main purpose of this study was to perform a special, prospective follow-up of the women who, because they did not know they were pregnant, were vaccinated against rubella or became pregnant right after vaccination.The total female population immunized during the campaign in the state of Rio Grande do Sul (RS), in 2002, was 1,878,308. Of these, 4,398 were pregnant or became pregnant within 30 days after vaccination, and 421 (9.6%) were classified as susceptible, since they had a serology result positive for anti-rubella IgM after vaccination. Collection for serology was performed on 152 infants of susceptible pregnant women, and 10 of them presented some infection by the vaccine virus. The data in this study were compared to the results of the total births in RS, supplied by the System of Information on Live Births (SINASC/RS- Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos) Of the 152 infants, 2.0% were stillborn 8.7% had low birth weight, and 10.7% were premature These data are not different from the results obtained for the total population for births in RS. Likewise, no differences were found between IgM+ and the total number of births in RS regarding mean birth weight and low weight. All IgM+ infants were medically assessed by a dysmorphologist and ophthalmologist, and complementary exams were performed, such as echocardiography and auditory screening by otoacoustic emission. None of the ten IgM+ infants presented congenital defects due to CRS during the physical examination at birth and at three months of age. Likewise, after specific exams, no infant was found with cardiac defects, auditory deficit or ophthalmological problems such as cataracts, pigmentary retinopathy and glaucoma. Complementary tests for cytomegalovirus, toxoplasmosis, syphilis and herpes were performed with normal results. Even though our data do not exclude risk completely, since there is still a maximum theoretical risk of 0.4%, they help increase statistical power about the safety of the rubella vaccine during pregnancy and thus provide more peace of mind to women who became pregnant immediately after being vaccinated for rubella, or did not know that they were pregnant when they were vaccinated.

A tragédia da talidomida ocorreu há mais de 50 anos e a medicação ainda hoje é amplamente utilizada, embora diversas questões ligadas à sua teratogênese permaneçam não solucionadas. Casos de embriopatia talidomídica (ET) ainda são registrados e os processos moleculares que dão origem às malformações decorrentes da exposição intra-útero não foram completamente identificados. Nesse trabalho nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância para identificação de ET no Brasil e identificar alvos que subjazem a resposta farmacogenética à talidomida. Realizamos um estudo piloto de base hospitalar para o estabelecimento do fenótipo de vigilância de ET, chamado de TEP (do inglês thalidomide embryopathy phenotype), para avaliar a viabilidade desta. Foi identificada uma maior prevalência de TEP no período de vigilância (2000-2008) (3,10/10.000 nascimentos; IC 95%: 2,50 – 3,70) do que no período de base (1982-1999) (1,92/10.000 nascimentos; IC 95%: 1,60 – 2,20) coincidindo com a maior disponibilidade de talidomida no Brasil. A seguir, essa ferramenta foi aplicada em nível nacional através da Declaração de Nascido Vivo (DNV) - um registro oficial de todos os nascimentos ocorridos no país. Nessa etapa, foram identificados agrupamentos e isolados geográficos de TEP. Além disso, observou-se correlação direta entre a quantidade de talidomida dispensada e a ocorrência de TEP: a cada 100 mil comprimidos dispensados, ocorre um novo caso deste fenótipo característico, sendo essa a primeira correlação direta observada após a tragédia da década de 1960. A investigação de polimorfismos em genes que são possíveis alvos de susceptibilidade à teratogênese causada pela talidomida foi elaborada a partir de hipóteses geradas por modelos animais: (1) inativação do complexo ubiquitina E3 ligase, através da ligação da talidomida à proteína Cereblon (Crbn); (2) diminuição na expressão de genes de desenvolvimento embrionário; e (3) mecanismos antiangiogênicos. Indivíduos sem malformações e com ET foram comparados quanto à constituição genética da região que codifica 104 aminoácidos no local de ligação da talidomida à Crbn. Nessa região extremamente conservada do gene CRBN foram identificadas dez variantes, nove em regiões intrônicas e uma na região 3’ não traduzida (3’UTR). As variantes raras (menos de 1%) mostraram estar mais presentes em indivíduos com ET do que nos não-afetados, embora sem significância estatística. As análises com polimorfismos de base única (SNPs) em alguns genes importantes para o desenvolvimento embrionário (tais como, FGF8, FGF10, BMP4, SHH e TP53) e metabolização da talidomida (como, CYP2C19 e TNF-ALFA) não mostraram diferenças entre os indivíduos com e sem malformações. No entanto, a análise de um polimorfismo no promotor do gene que codifica a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) - enzima que sintetiza o óxido nítrico (molécula importante para a angiogênese), mostrou que os indivíduos com a variante associada à atividade diminuída dessa enzima estavam presentes mais frequentemente em indivíduos com ET do que naqueles sem defeitos congênitos (p=0.03). Aspectos farmacogenéticos do efeito da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico (ENH) – principal utilização da talidomida no Brasil – foi também estudada através da análise de polimorfismos em genes de metabolização da talidomida e da prednisona (fármaco usualmente associado à talidomida no tratamento dessa condição). A avaliação preliminar de polimorfismos em ambas as vias de metabolização dessas drogas (NR3C1, ABCB1, CYP2C19 e TNF-ALFA) não pareceram influenciar a dose de talidomida e prednisona durante o tratamento do ENH, embora esses resultados possam estar limitados a situações clínicas muito heterogêneas que necessitem de doses diferentes de ambas as medicações. Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a necessidade da vigilância continuada da ET no Brasil e atenção especial na dispensação do fármaco, principalmente em áreas endêmicas de hanseníase. Além disso, nosso trabalho sugere que genes importantes na angiogênese podem conferir susceptibilidade aumentada à ET, assim como gene CRBN deve ser investigado mais detalhadamente para compreensão do papel das variantes raras nessa condição, de modo a gerar novas perspectivas sobre os mecanismos de teratogênese, bem como desenvolvimento de análogos da talidomida mais seguros. / Despite the thalidomide tragedy which occurred more than 50 years ago and the medication still being widely used, several issues remain unsolved regarding its teratogenicity. Cases of thalidomide embryopathy (TE) are still being registered and molecular processes that cause malformations from in utero exposure have not yet been fully identified. In this work, our goal was to implement a surveillance system to identify TE in Brazil and identify targets that underlie pharmacogenetic responses to thalidomide. We conducted a hospital-based pilot study to establish surveillance of the Thalidomide Embryopathy Phenotype (TEP) and to evaluate the viability of such surveillance. We identified a higher prevalence of TEP in the surveillance period from 2000 to 2008 (3.10/10,000 births, 95% CI: 2.50 to 3.70) compared to the baseline period from 1982 to 1999 (1.92/10,000 births, 95% CI: 1.60 to 2.20), coinciding with a higher availability of thalidomide in Brazil. This tool was later applied at the national level through of Birth Certificates (declaration of live birth known as a DNV in Brazil) which is an official record that is mandatory for all live births in the country. In this surveillance, clusters and geographical isolates of TEP were identified. Moreover, we observed a direct correlation between the amount of thalidomide dispensed and the occurrence of this screening phenotype: for every 100,000 tablets dispensed, there is a new case of TEP. This is the first direct correlation observed after the tragedy of the 1960s. Investigations of polymorphisms in genes that are susceptible to teratogenesis caused by thalidomide have been developed using hypotheses generated by animal models: (1) inactivation of the E3 ubiquitin ligase complex by binding of thalidomide to CRBN which is the protein part of this complex; (2) decreased gene expression in embryonic development; and (3) anti-angiogenic mechanisms. Individuals without malformations and with TE were compared in regards to the genetic constitution of the region encoding 104 amino acids which are in the region where thalidomide binds to CRBN. In this region, where CRBN is highly conserved, ten variants were identified: nine in intronic regions and one in the 3' untranslated region (3'UTR). The rare variants (less than 1%) were shown to be more present in patients with TE than in those unaffected. The analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in several genes that are important for both embryonic development (FGF8, FGF10, BMP4, SHH, and TP53) and metabolization of thalidomide (CYP2C19 and TNF-alpha) did not differ between individuals with or without malformations. However, the analysis of a polymorphism in the promoter of the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) – an enzyme that synthesizes nitric oxide and is an important molecule in angiogenesis – showed that the variants associated with decreased activity in this enzyme were present more often in individuals with TE than in those without birth defects (p = 0.03). The pharmacogenetics aspects of thalidomide used in treating erythema nodosum leprosum (ENL) – the main use of thalidomide in Brazil – have also been studied by analyzing polymorphisms in thalidomide metabolization genes and prednisone which is normally used with thalidomide for treating ENL. A preliminary assessment of polymorphisms in both metabolic pathways of these drugs (in the NR3C1, ABCB1, CYP2C19 and TNF-alpha genes) seems to indicate that there is no influence in the thalidomide and prednisone doses for the treatment of ENL. However, these results may be of limited use because they included very heterogeneous clinical situations in which different doses were required for each drug. Pharmacoepidemiological data presented in this study reinforce the need for continued vigilance of TE in Brazil and for special attention to be given to the dispensing of this drug, especially in areas where leprosy is endemic. Furthermore, our work suggests that angiogenesis-related genes may confer an increased susceptibility to ET and that the CRBN gene should be investigated in more detail in order to understand the role of rare variants in this condition and to generate new insights into teratogenic mechanisms so that safer thalidomide analogues can be developed.

A tragédia da talidomida ocorreu há mais de 50 anos e a medicação ainda hoje é amplamente utilizada, embora diversas questões ligadas à sua teratogênese permaneçam não solucionadas. Casos de embriopatia talidomídica (ET) ainda são registrados e os processos moleculares que dão origem às malformações decorrentes da exposição intra-útero não foram completamente identificados. Nesse trabalho nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância para identificação de ET no Brasil e identificar alvos que subjazem a resposta farmacogenética à talidomida. Realizamos um estudo piloto de base hospitalar para o estabelecimento do fenótipo de vigilância de ET, chamado de TEP (do inglês thalidomide embryopathy phenotype), para avaliar a viabilidade desta. Foi identificada uma maior prevalência de TEP no período de vigilância (2000-2008) (3,10/10.000 nascimentos; IC 95%: 2,50 – 3,70) do que no período de base (1982-1999) (1,92/10.000 nascimentos; IC 95%: 1,60 – 2,20) coincidindo com a maior disponibilidade de talidomida no Brasil. A seguir, essa ferramenta foi aplicada em nível nacional através da Declaração de Nascido Vivo (DNV) - um registro oficial de todos os nascimentos ocorridos no país. Nessa etapa, foram identificados agrupamentos e isolados geográficos de TEP. Além disso, observou-se correlação direta entre a quantidade de talidomida dispensada e a ocorrência de TEP: a cada 100 mil comprimidos dispensados, ocorre um novo caso deste fenótipo característico, sendo essa a primeira correlação direta observada após a tragédia da década de 1960. A investigação de polimorfismos em genes que são possíveis alvos de susceptibilidade à teratogênese causada pela talidomida foi elaborada a partir de hipóteses geradas por modelos animais: (1) inativação do complexo ubiquitina E3 ligase, através da ligação da talidomida à proteína Cereblon (Crbn); (2) diminuição na expressão de genes de desenvolvimento embrionário; e (3) mecanismos antiangiogênicos. Indivíduos sem malformações e com ET foram comparados quanto à constituição genética da região que codifica 104 aminoácidos no local de ligação da talidomida à Crbn. Nessa região extremamente conservada do gene CRBN foram identificadas dez variantes, nove em regiões intrônicas e uma na região 3’ não traduzida (3’UTR). As variantes raras (menos de 1%) mostraram estar mais presentes em indivíduos com ET do que nos não-afetados, embora sem significância estatística. As análises com polimorfismos de base única (SNPs) em alguns genes importantes para o desenvolvimento embrionário (tais como, FGF8, FGF10, BMP4, SHH e TP53) e metabolização da talidomida (como, CYP2C19 e TNF-ALFA) não mostraram diferenças entre os indivíduos com e sem malformações. No entanto, a análise de um polimorfismo no promotor do gene que codifica a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) - enzima que sintetiza o óxido nítrico (molécula importante para a angiogênese), mostrou que os indivíduos com a variante associada à atividade diminuída dessa enzima estavam presentes mais frequentemente em indivíduos com ET do que naqueles sem defeitos congênitos (p=0.03). Aspectos farmacogenéticos do efeito da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico (ENH) – principal utilização da talidomida no Brasil – foi também estudada através da análise de polimorfismos em genes de metabolização da talidomida e da prednisona (fármaco usualmente associado à talidomida no tratamento dessa condição). A avaliação preliminar de polimorfismos em ambas as vias de metabolização dessas drogas (NR3C1, ABCB1, CYP2C19 e TNF-ALFA) não pareceram influenciar a dose de talidomida e prednisona durante o tratamento do ENH, embora esses resultados possam estar limitados a situações clínicas muito heterogêneas que necessitem de doses diferentes de ambas as medicações. Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a necessidade da vigilância continuada da ET no Brasil e atenção especial na dispensação do fármaco, principalmente em áreas endêmicas de hanseníase. Além disso, nosso trabalho sugere que genes importantes na angiogênese podem conferir susceptibilidade aumentada à ET, assim como gene CRBN deve ser investigado mais detalhadamente para compreensão do papel das variantes raras nessa condição, de modo a gerar novas perspectivas sobre os mecanismos de teratogênese, bem como desenvolvimento de análogos da talidomida mais seguros. / Despite the thalidomide tragedy which occurred more than 50 years ago and the medication still being widely used, several issues remain unsolved regarding its teratogenicity. Cases of thalidomide embryopathy (TE) are still being registered and molecular processes that cause malformations from in utero exposure have not yet been fully identified. In this work, our goal was to implement a surveillance system to identify TE in Brazil and identify targets that underlie pharmacogenetic responses to thalidomide. We conducted a hospital-based pilot study to establish surveillance of the Thalidomide Embryopathy Phenotype (TEP) and to evaluate the viability of such surveillance. We identified a higher prevalence of TEP in the surveillance period from 2000 to 2008 (3.10/10,000 births, 95% CI: 2.50 to 3.70) compared to the baseline period from 1982 to 1999 (1.92/10,000 births, 95% CI: 1.60 to 2.20), coinciding with a higher availability of thalidomide in Brazil. This tool was later applied at the national level through of Birth Certificates (declaration of live birth known as a DNV in Brazil) which is an official record that is mandatory for all live births in the country. In this surveillance, clusters and geographical isolates of TEP were identified. Moreover, we observed a direct correlation between the amount of thalidomide dispensed and the occurrence of this screening phenotype: for every 100,000 tablets dispensed, there is a new case of TEP. This is the first direct correlation observed after the tragedy of the 1960s. Investigations of polymorphisms in genes that are susceptible to teratogenesis caused by thalidomide have been developed using hypotheses generated by animal models: (1) inactivation of the E3 ubiquitin ligase complex by binding of thalidomide to CRBN which is the protein part of this complex; (2) decreased gene expression in embryonic development; and (3) anti-angiogenic mechanisms. Individuals without malformations and with TE were compared in regards to the genetic constitution of the region encoding 104 amino acids which are in the region where thalidomide binds to CRBN. In this region, where CRBN is highly conserved, ten variants were identified: nine in intronic regions and one in the 3' untranslated region (3'UTR). The rare variants (less than 1%) were shown to be more present in patients with TE than in those unaffected. The analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in several genes that are important for both embryonic development (FGF8, FGF10, BMP4, SHH, and TP53) and metabolization of thalidomide (CYP2C19 and TNF-alpha) did not differ between individuals with or without malformations. However, the analysis of a polymorphism in the promoter of the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) – an enzyme that synthesizes nitric oxide and is an important molecule in angiogenesis – showed that the variants associated with decreased activity in this enzyme were present more often in individuals with TE than in those without birth defects (p = 0.03). The pharmacogenetics aspects of thalidomide used in treating erythema nodosum leprosum (ENL) – the main use of thalidomide in Brazil – have also been studied by analyzing polymorphisms in thalidomide metabolization genes and prednisone which is normally used with thalidomide for treating ENL. A preliminary assessment of polymorphisms in both metabolic pathways of these drugs (in the NR3C1, ABCB1, CYP2C19 and TNF-alpha genes) seems to indicate that there is no influence in the thalidomide and prednisone doses for the treatment of ENL. However, these results may be of limited use because they included very heterogeneous clinical situations in which different doses were required for each drug. Pharmacoepidemiological data presented in this study reinforce the need for continued vigilance of TE in Brazil and for special attention to be given to the dispensing of this drug, especially in areas where leprosy is endemic. Furthermore, our work suggests that angiogenesis-related genes may confer an increased susceptibility to ET and that the CRBN gene should be investigated in more detail in order to understand the role of rare variants in this condition and to generate new insights into teratogenic mechanisms so that safer thalidomide analogues can be developed.

A tragédia da talidomida ocorreu há mais de 50 anos e a medicação ainda hoje é amplamente utilizada, embora diversas questões ligadas à sua teratogênese permaneçam não solucionadas. Casos de embriopatia talidomídica (ET) ainda são registrados e os processos moleculares que dão origem às malformações decorrentes da exposição intra-útero não foram completamente identificados. Nesse trabalho nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância para identificação de ET no Brasil e identificar alvos que subjazem a resposta farmacogenética à talidomida. Realizamos um estudo piloto de base hospitalar para o estabelecimento do fenótipo de vigilância de ET, chamado de TEP (do inglês thalidomide embryopathy phenotype), para avaliar a viabilidade desta. Foi identificada uma maior prevalência de TEP no período de vigilância (2000-2008) (3,10/10.000 nascimentos; IC 95%: 2,50 – 3,70) do que no período de base (1982-1999) (1,92/10.000 nascimentos; IC 95%: 1,60 – 2,20) coincidindo com a maior disponibilidade de talidomida no Brasil. A seguir, essa ferramenta foi aplicada em nível nacional através da Declaração de Nascido Vivo (DNV) - um registro oficial de todos os nascimentos ocorridos no país. Nessa etapa, foram identificados agrupamentos e isolados geográficos de TEP. Além disso, observou-se correlação direta entre a quantidade de talidomida dispensada e a ocorrência de TEP: a cada 100 mil comprimidos dispensados, ocorre um novo caso deste fenótipo característico, sendo essa a primeira correlação direta observada após a tragédia da década de 1960. A investigação de polimorfismos em genes que são possíveis alvos de susceptibilidade à teratogênese causada pela talidomida foi elaborada a partir de hipóteses geradas por modelos animais: (1) inativação do complexo ubiquitina E3 ligase, através da ligação da talidomida à proteína Cereblon (Crbn); (2) diminuição na expressão de genes de desenvolvimento embrionário; e (3) mecanismos antiangiogênicos. Indivíduos sem malformações e com ET foram comparados quanto à constituição genética da região que codifica 104 aminoácidos no local de ligação da talidomida à Crbn. Nessa região extremamente conservada do gene CRBN foram identificadas dez variantes, nove em regiões intrônicas e uma na região 3’ não traduzida (3’UTR). As variantes raras (menos de 1%) mostraram estar mais presentes em indivíduos com ET do que nos não-afetados, embora sem significância estatística. As análises com polimorfismos de base única (SNPs) em alguns genes importantes para o desenvolvimento embrionário (tais como, FGF8, FGF10, BMP4, SHH e TP53) e metabolização da talidomida (como, CYP2C19 e TNF-ALFA) não mostraram diferenças entre os indivíduos com e sem malformações. No entanto, a análise de um polimorfismo no promotor do gene que codifica a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) - enzima que sintetiza o óxido nítrico (molécula importante para a angiogênese), mostrou que os indivíduos com a variante associada à atividade diminuída dessa enzima estavam presentes mais frequentemente em indivíduos com ET do que naqueles sem defeitos congênitos (p=0.03). Aspectos farmacogenéticos do efeito da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico (ENH) – principal utilização da talidomida no Brasil – foi também estudada através da análise de polimorfismos em genes de metabolização da talidomida e da prednisona (fármaco usualmente associado à talidomida no tratamento dessa condição). A avaliação preliminar de polimorfismos em ambas as vias de metabolização dessas drogas (NR3C1, ABCB1, CYP2C19 e TNF-ALFA) não pareceram influenciar a dose de talidomida e prednisona durante o tratamento do ENH, embora esses resultados possam estar limitados a situações clínicas muito heterogêneas que necessitem de doses diferentes de ambas as medicações. Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a necessidade da vigilância continuada da ET no Brasil e atenção especial na dispensação do fármaco, principalmente em áreas endêmicas de hanseníase. Além disso, nosso trabalho sugere que genes importantes na angiogênese podem conferir susceptibilidade aumentada à ET, assim como gene CRBN deve ser investigado mais detalhadamente para compreensão do papel das variantes raras nessa condição, de modo a gerar novas perspectivas sobre os mecanismos de teratogênese, bem como desenvolvimento de análogos da talidomida mais seguros. / Despite the thalidomide tragedy which occurred more than 50 years ago and the medication still being widely used, several issues remain unsolved regarding its teratogenicity. Cases of thalidomide embryopathy (TE) are still being registered and molecular processes that cause malformations from in utero exposure have not yet been fully identified. In this work, our goal was to implement a surveillance system to identify TE in Brazil and identify targets that underlie pharmacogenetic responses to thalidomide. We conducted a hospital-based pilot study to establish surveillance of the Thalidomide Embryopathy Phenotype (TEP) and to evaluate the viability of such surveillance. We identified a higher prevalence of TEP in the surveillance period from 2000 to 2008 (3.10/10,000 births, 95% CI: 2.50 to 3.70) compared to the baseline period from 1982 to 1999 (1.92/10,000 births, 95% CI: 1.60 to 2.20), coinciding with a higher availability of thalidomide in Brazil. This tool was later applied at the national level through of Birth Certificates (declaration of live birth known as a DNV in Brazil) which is an official record that is mandatory for all live births in the country. In this surveillance, clusters and geographical isolates of TEP were identified. Moreover, we observed a direct correlation between the amount of thalidomide dispensed and the occurrence of this screening phenotype: for every 100,000 tablets dispensed, there is a new case of TEP. This is the first direct correlation observed after the tragedy of the 1960s. Investigations of polymorphisms in genes that are susceptible to teratogenesis caused by thalidomide have been developed using hypotheses generated by animal models: (1) inactivation of the E3 ubiquitin ligase complex by binding of thalidomide to CRBN which is the protein part of this complex; (2) decreased gene expression in embryonic development; and (3) anti-angiogenic mechanisms. Individuals without malformations and with TE were compared in regards to the genetic constitution of the region encoding 104 amino acids which are in the region where thalidomide binds to CRBN. In this region, where CRBN is highly conserved, ten variants were identified: nine in intronic regions and one in the 3' untranslated region (3'UTR). The rare variants (less than 1%) were shown to be more present in patients with TE than in those unaffected. The analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in several genes that are important for both embryonic development (FGF8, FGF10, BMP4, SHH, and TP53) and metabolization of thalidomide (CYP2C19 and TNF-alpha) did not differ between individuals with or without malformations. However, the analysis of a polymorphism in the promoter of the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) – an enzyme that synthesizes nitric oxide and is an important molecule in angiogenesis – showed that the variants associated with decreased activity in this enzyme were present more often in individuals with TE than in those without birth defects (p = 0.03). The pharmacogenetics aspects of thalidomide used in treating erythema nodosum leprosum (ENL) – the main use of thalidomide in Brazil – have also been studied by analyzing polymorphisms in thalidomide metabolization genes and prednisone which is normally used with thalidomide for treating ENL. A preliminary assessment of polymorphisms in both metabolic pathways of these drugs (in the NR3C1, ABCB1, CYP2C19 and TNF-alpha genes) seems to indicate that there is no influence in the thalidomide and prednisone doses for the treatment of ENL. However, these results may be of limited use because they included very heterogeneous clinical situations in which different doses were required for each drug. Pharmacoepidemiological data presented in this study reinforce the need for continued vigilance of TE in Brazil and for special attention to be given to the dispensing of this drug, especially in areas where leprosy is endemic. Furthermore, our work suggests that angiogenesis-related genes may confer an increased susceptibility to ET and that the CRBN gene should be investigated in more detail in order to understand the role of rare variants in this condition and to generate new insights into teratogenic mechanisms so that safer thalidomide analogues can be developed.