La plupart des sous-populations des lymphocytes T CD8 mémoires sont définies suite à une infection virale. <br />Le but de ce travail fut de caractériser une sous-population des cellules mémoires générées en conditions inflammatoires stériles, c'est-à-dire en l'absence des signaux délivrés par des pathogènes. Ces cellules mémoires expriment des niveaux intermédiaires pour CD44 et CD122, compris entre les cellules naïves et les cellules mémoires induites par des pathogènes. Elles expriment également des niveaux intermédiaires de plusieurs autres propriétés fonctionnelles (production de l'IFN-g) et moléculaires (T-bet et Eomes) des cellules mémoires classiques. Elles correspondent à une étape précoce de différenciation et peuvent se différencier en mémoire centrale. Ce travail a permis de caractériser les cellules mémoires générées dans un contexte inflammatoire stérile et surtout l'implication de ces cellules dans les maladies inflammatoires de la peau comme la dermatite allergique de contact

La voie des RLR (RIG-I like Receptors) joue un rôle essentiel dans la détection des virus à ARN, déclenchant une réponse immunitaire antivirale grâce au recrutement de la protéine adaptatrice mitochondriale MAVS (Mitochondrial AntiViral Signaling protein). Nous avons mis en évidence que les souris déficientes pour la protéine MAVS (MAVS KO) présentaient un phénotype proallergénique dans un modèle d'inflammation stérile d'hypersensibilité retardée de contact (HSRC) qui reproduit la dermatite allergique de contact (DAC) chez l'homme. Nous avons caractérisé le système immunitaire des souris MAVS KO en condition d'équilibre et durant la réponse d'HSRC. Nous avons identifié un rôle du microbiote intestinal des souris MAVS KO dans l'exacerbation de réponse d'HSRC et mis en évidence une dysbiose du microbiote bactérien. Nous avons démontré que la dysbiose était responsable du phénotype inflammatoire observé, phénotype transmissible à des souris sauvages par des expériences de cohébergement et de transplantation fécale. Cette dysbiose induit une augmentation de la perméabilité intestinale chez les souris MAVS KO lors de la réponse d'HSRC, aboutissant à une translocation bactérienne dans les organes lymphoïdes et à la modulation des réponses immunitaires à l'origine de l'exacerbation de réponse d'hypersensibilité. La 2ème partie de ma thèse vise à étudier les conséquences de la déficience en MAVS sur le métabolisme glucidique. Nos expériences ont démontré que les souris MAVS KO développaient une surcharge pondérale et une insulino-résistance sous régime riche en lipides et sucrose, dépendants de la dysbiose intestinale. Au niveau cellulaire, une altération des interactions aux points de contact entre la mitochondrie et le réticulum endoplasmique a été observée. Nos résultats permettent d'envisager le développement de nouvelles approches thérapeutiques des pathologies allergiques et métaboliques humaines par la modulation du microbiote intestinal / RIG-I like receptors (RLRs) play a major role in response to cytosolic viral RNAs by initiating an antiviral immune response through the recruitment of the mitochondrial adaptor protein MAVS (Mitochondrial AntiViral Signaling protein). We showed that MAVS-deficient mice developed an exacerbated response in a sterile inflammatory model of Contact Hypersensitivity (CHS), that reproduces the pathophysiology of allergic contact dermatitis (ACD) in human. We characterized the immune system of MAVS KO mice at steady state and during CHS response. We found that MAVS deficiency leads to changes in the gut bacterial composition suggesting an unexpected role of the RLR pathway in the regulation of intestinal homeostasis. We demonstrated that intestinal dysbiosis is responsible for the increased CHS response, and showed that the inflammatory phenotype of MAVS KO mice can be transferred to WT mice by cohousing and fecal transplantation. We demonstrated that the dysbiotic gut microbiota exerts its effect due to an increased intestinal permeability during DTH sensitization. The ensuing bacterial translocation within lymphoid organs enhances characteristic cytokines production that increases CHS response. The 2nd part of my thesis aimed to study the consequences of MAVS deficiency on glucose metabolism. Our experiments showed that MAVS KO mice exhibit disorders of glucose homeostasis during high fat diet (HFD) associated with the development of overweight and insulin resistance. We also observed alterations of MAM (Mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes), contact poins between mitochondria and endoplasmic reticulum. Recent preliminary data suggested that the metabolic disorders associated with MAVS deficiency are due to intestinal dysbiosis. Our results highlight a new role for the RLR pathway and allow to consider the development of new therapeutic approaches to human allergic and metabolic diseases by modulation of the intestinal microbiota

Contexte : Les dermatoses professionnelles sont l’une des principales causes de pathologies professionnelles en Europe, et dans près de 80% des cas, elles concernent des dermatites de contact professionnelles (DCP). Les DCP comprennent les dermatites allergiques de contact (DAC), les dermatites irritatives de contact (DIC) et les urticaires de contact (UC). En France, les secteurs et nuisances à risque de DCP et les tendances chronologiques de DCP sont très peu documentés. Objectifs : 1) étudier les tendances observées au fil du temps vis-à-vis du nombre de cas de dermatoses professionnelles, des secteurs d’activité concernés et des nuisances mises en cause, 2) mettre en évidence des secteurs ou des postes à risque de dermatoses professionnelles. Méthode : Ce travail de thèse s’appuie sur le réseau français RNV3P (Réseau national de vigilance et de prévention des pathologies professionnelles) qui assure le suivi des évènements de santé liés au travail sur l’ensemble du territoire, en centralisant les informations recueillies dans ses 32 centres de consultations de pathologies professionnelles (CCPP). Les analyses ont porté sur les DAC, les DIC et les UC en lien probable ou certain avec le travail et recensées dans le RNV3P entre 2001 et 2010. L’analyse des évolutions temporelles a été réalisée à partir des rapports de cote de signalement (Reporting Odds-Ratio, ROR). Deux méthodes statistiques ont été utilisées : le coefficient de corrélation de rang de Kendall sur les ROR estimés chaque année et le modèle logistique calculant la variation annuelle des cas. Résultats : Les 5990 cas de DCP notifiés touchent plus fréquemment les femmes, dans des tranches d'âges jeunes. Les principaux secteurs mis en cause pour les trois DCP se distribuent différemment en fonction du sexe et sont, par ordre décroissant de fréquence : santé et action sociale, services personnels, construction, métallurgie et travail des métaux, administrations publiques, services fournis principalement aux entreprises, commerce et réparation automobile, hôtellerie et restauration. Les DCP associées aux cosmétiques (savons ou substances parfumantes) et les biocides augmentent significativement dans le secteur de la santé et de l’action sociale ; les produits de coiffure et les cosmétiques (savons essentiellement) augmentent dans celui des services personnels, essentiellement parmi les coiffeuses. On observe une montée des cas de DAC aux résines époxy dans la construction sur la période et les DIC liées au ciment dans ce secteur ne baissent pas. Les cas de DAC aux métaux augmentent dans le secteur des services fournis aux entreprises (personnels de nettoyage). Nos résultats ont aussi montré une hausse des DAC liées aux isothiazolinones, quel que soit le secteur (+38%) et une baisse des DIC liées à l’action de lavage des mains (utilisation itérative des savons). Par ailleurs, nos données ont objectivé l’impact de mesures réglementaires ou de politiques visant à prévenir les DCP : la mise en place de la directive européenne « Ciment » (2003/53/CE) en 2005 s’est accompagnée d’une réduction de moitié des cas de DAC et une baisse similaire a été observée à partir des données du réseau britannique EPIDERM, confortant nos conclusions ; la campagne de substitution des gants en latex dans le secteur de soins au milieu des années 2000 est suivie d’une réduction significative de la notification des cas d’UC. Conclusion : Ces résultats démontrent, avec l’exemple des dermatoses professionnelles, la capacité du RNV3P à orienter les politiques nationales en matière de prévention des risques professionnels et à en évaluer l’efficacité. / Background: In Europe, occupational skin disease is one of the major causes of work-related diseases, among them occupational contact dermatitis (OCD) accounts for 80% of all cases of OSD reported, but data about sectors and agents at risk remains sparse. Objectives: 1) to study OCD trends in terms of industrial activities and main causal agents, 2) to describe industrial sectors or occupations at risk of OCD. Method: Data were collected from the French National Network of Occupational Disease Surveillance and Prevention (RNV3P) during 2001-2010 period, based on the 32 French Occupational and Environmental Disease Consultation Centres. All allergic contact dermatitis (ACD), irritative contact dermatitis (ICD) and contact urticaria (CU) probably or certainly work-related were included in the study. Trends were examined (i) on annual crude numbers of OCD and (ii) on reported odds-ratios of OCD calculated using logistic regression models. Results: 5990 OCD cases were included and concerned more frequently young age classes among women and older age classes among men. Industrial sectors more commonly involved in OCD concerned in decreasing order: health and social work activities, personal service activities, construction, metal industry, public administrations, other business activities, retail trade and repair of motor vehicles, and hotels and restaurants. According to trend analysis of OCD cases, cosmetics (including soaps and fragrances) and biocides increased significantly in health and social work activities; hairdressing products and cosmetics (mainly soaps) in personal service activities (including primarily hairdressers). In construction sector, ACD due to epoxy resins increased during the study period and concomitantly, ICD attributed to cement did not decrease underlying the lack of prevention in this sector at risk. ACD due to metals increased in other business activities mainly occupied by cleaning staff. We showed a rise of ACD due to isothiazolinone compounds whatever the sector. Besides, we have shown the impact of regulatory measures or prevention campaign on OCD: (i) a significant reduction by almost half in the occurrence of ACD attributed to chromate in cement which coincides with the implementation of the European Cement directive and we obtained similar results to a study based on the UK EPIDERM network; (ii) the effectiveness of latex exposure prevention measures for health care workers since half of 2000s and (iii) the wide use of disinfection with an alcohol-based solution in health and social work activity followed by a significant reduction of ICD due to iterative handwashing with soap. Conclusion: RNV3P data allowed to highlight causal agents involved in sectors most at risk of OCD. These results might help intervention policy in health and safety at work and allergy prevention. They also showed the effectiveness of preventative intervention on OCD, suggesting that RNV3P reporting scheme is useful in France to evaluate intervention policy in health and safety at work.