Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La plupart des sous-populations des lymphocytes T CD8 mémoires sont définies suite à une infection virale. <br />Le but de ce travail fut de caractériser une sous-population des cellules mémoires générées en conditions inflammatoires stériles, c'est-à-dire en l'absence des signaux délivrés par des pathogènes. Ces cellules mémoires expriment des niveaux intermédiaires pour CD44 et CD122, compris entre les cellules naïves et les cellules mémoires induites par des pathogènes. Elles expriment également des niveaux intermédiaires de plusieurs autres propriétés fonctionnelles (production de l'IFN-g) et moléculaires (T-bet et Eomes) des cellules mémoires classiques. Elles correspondent à une étape précoce de différenciation et peuvent se différencier en mémoire centrale. Ce travail a permis de caractériser les cellules mémoires générées dans un contexte inflammatoire stérile et surtout l'implication de ces cellules dans les maladies inflammatoires de la peau comme la dermatite allergique de contact

Les eczémas [eczéma allergique de contact (EAC) et l'eczéma atopique (EA)] sont des dermatoses inflammatoires fréquentes des pays industrialisés. Elles sont induites suite au recrutement et à l'activation dans la peau de lymphocytes T spécifiques d'allergènes, qui sont présents dans notre environnement, et qui sont habituellement très bien tolérés par la majoritédes individus exposés. Ce travail de thèse porte sur un aspect novateur de la physiopathologie des eczémas, à savoir : la contribution des lymphocytes T mémoires résidants (LTrm) dans la peau à la chronicité et à la sévérité de ces maladies.Capitalisant sur des modèles précliniques pertinents ainsi que sur des échantillons cliniques prélevés chez les patients, ce travail a permis d'acquérir de nouvelles connaissances : (i) de nombreux LTrm CD8+ spécifiques colonisent les lésions d'eczéma (ii) ils s'accumulent avecla persistance de l'allergène dans la peau, (iii) ils jouent un rôle majeur dans les récidives de la maladie, mais (iv) ils expriment à leur surface divers récepteurs inhibiteurs, tels que PD-1 ou TIM-3, qui empêchent la survenue de réponses allergiques excessives.Ces travaux apportent donc des informations majeures sur la nature unique des LTrm CD8+ spécifiques d'allergènes et des mécanismes qui contrôlent leur réactivation, afin de préserver l'intégrité de la peau et la survenue de réactions chroniques sévères. Le développement des nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la réactivation des LTrm via leurs récepteursinhibiteurs pourrait permettre de restaurer la tolérance chez les individus allergiques / Allergic contact dermatitis (ACD) and atopic dermatitis (AD), also referred to contact or atopic eczema, are frequent skin inflammatory diseases with increasing prevalence and high socioeconomic impact in Western countries. Eczemas are the prototype of skin delayed-type hypersensitivity reactions. Skin lesions are induced by the recruitment and activation in the skin of effector/memory T cells specific for environmental antigens that are innocuous to healthy non-allergic individuals.The aim of this work was to better understand the pathophysiology of eczemas by a comprehensive analysis of the contribution of skin resident memory T cells (Trm) to the chronicity and severity of these diseases.Capitalizing on relevant preclinical eczema models and on clinical samples collected from allergic patients, this work showed that: (i) numerous allergen-specific CD8+Trm colonize the eczema lesion, (ii) they accumulate in the epidermis in response to the long-term persistence of the allergen in the skin, (iii) they are instrumental for the recurrence of eczema, but (iv) theyexpress several inhibitory check point receptors (ICRs, such as PD-1, TIM-3) at their surface, which keep them in check to prevent the development of severe immunopathology.Thus, our work provides important information for considering the unique nature of hapteninduced CD8+ Trm and the mechanisms that prevent their unwanted reactivation and subsequent development of chronic or severe skin allergy. The development of therapeutic strategies targeting the reactivation of skin Trm in situ via their ICRs should open new avenues to restore tolerance in allergic individuals

Les Cellules Dendritiques sont un groupe hétérogène de cellules présentatrices d’antigènes, importantes pour le contrôle des réponses innées et adaptatives. Les Cellules Dendritiques Plasmacytoïdes (pCD) en représentent une population unique, aux caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles particulières, notamment par leur capacité à produire de grande quantité d’Interféron de type I (IFN). Cette signature IFN marque la physiopathologie du Lupus Erythémateux Systémique (LES), maladie auto-immune systémique. Les mécanismes à l’origine de cette production excessive d’IFN par les pCD restent incomplètement élucidés. Nous montrons, dans notre étude, chez l’homme comme dans un modèle murin que les plaquettes, activées dans le LES, participent à la production d’IFN via le CD40L. Cette production en excès d’IFN, a pour conséquence une maturation et activation d’autres Cellules Dendritiques (CD) entrainant l’activation inappropriée des lymphocytes T. Chez le sujet sain, cette activation inappropriée du système immunitaire adaptatif doit être strictement contrôlée afin d’assurer l’homéostasie du système immunitaire. Il a été montré précédemment que de nombreux lymphocytes aux caractéristiques phénotypiques de type mémoire-effecteur (TEM) peuplent les tissus périphériques, notamment le tissu cutané. Ces TEM sont capables de s’activer et proliférer localement en réponse à un stimulus. Les Cellules de Langerhans (LC) sont des cellules dendritiques résidant au niveau cutané dans l’épiderme. Leur fonction est à ce jour l’objet d’une controverse entre une fonction immuno-stimulante (modèle humain) et une fonction immuno-régulatrice (modèle murin). Nous démontrons dans cette étude que les LC, à l’état basal, chez l’homme, induisent la prolifération de Lymphocytes T régulateurs (Treg) au niveau cutané, capables de bloquer la stimulation inappropriée des TEM cutanés. Cependant en présence d’un stimulus infectieux, les LC induisent préférentiellement la prolifération des TEM en limitant celle des Treg. Les LC semblent être à la fois immuno-régulatrices ou stimulantes en fonction du contexte biologique auquel elles sont confrontées. / Dendritic Cell (DC) are a heterogeneous group of antigen-presenting leukocytes that are important in activation of both the innate and adaptative arms of the immune system. Plasmacytoid Dendritic Cells (pDC) represent a unique population, characterized by their ability to produce large amounts of type I Interferon (IFN). This « IFN signature » is a prominent feature of Systemic Lupus disease (SLE). Mechanisms leading to the excessive production of type I IFN remain largely unknown. Here, in our present study, we demonstrate that platelets are activated in SLE patients by circulating immune complexes and represent a major reservoir of CD40L. Activated platelets potentiate the production of type I IFN by pCD through a CD40L/CD40 interaction. Excessive production of type I IFN by pCD leads to DC activation and maturation and inappropriate activation of auto-reactive T cells.Under steady state condition, inappropriate activation of the immune system must be tightly controlled. It has been previously shown that normal adult human skin contains a large number of resident T cells (TRM) expressing the phenotype of Effector Memory T cells (TEM). These TEMTRM are specific for antigens previously encountered through skin and can be activated and proliferate under specific stimulation. Langerhans Cells (LC) are a group of skin resident DC living in epidermis. There is currently substantial controversy regarding the physiologic role of LC with regard to immunoregulation versus immunostimulation. Here we show that under steady state condition, LC induce the proliferation of a small subset of TRM. These proliferating TRM express the phenotype of TREG and are functional. However this stimulation of TREG could be reversed in the presence of foreign antigen in a dose-dependant fashion, as the addition of a pathogen to LC and TRM led to diminished TREG proliferation and increased TEM proliferation. These findings establish a novel immunological role for LC in human skin, allowing for the constitutive maintenance of tolerance, while also permitting the stimulation of resident immune memory in response to infectious challenge