Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales des jeunes adultes. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la segmentation et à la modélisation de ces tumeurs. Dans la première partie du manuscrit, nous étudions la segmentation des gliomes diffus de bas grade à base de différentes méthodes manuelles et semi-automatiques. La délimitation de ces tumeurs peut être problématique en raison de leur caractère très infiltrant et inhomogène. En pratique clinique, le suivi des gliomes diffus de bas grade repose sur l'estimation du volume tumoral, soit par une segmentation suivie d'une reconstruction logicielle, soit par la méthode des trois diamètres. Pour la segmentation, elle est manuelle et est exécutée par des praticiens sur des IRM en pondération FLAIR ou T2. La méthode des trois diamètres est rapide mais s'avère difficile à implémenter dans le cas de gliomes diffus de bas grade très infiltrants ou en post-traitement. La solution par segmentation manuelle et reconstruction logicielle du volume est chronophage mais demeure plus précise en comparaison de la méthode des trois diamètres. Nous étudions ici la reproductibilité de la segmentation manuelle avec le logiciel OsiriX en réalisant un test subjectif dans le Living Lab PROMETEE de TELECOM Nancy. Les résultats de cette étude montrent que ni la spécialité du praticien ni le nombre d’années d’expérience ne semblent impacter significativement la qualité de la segmentation. Nous comparons par ailleurs les résultats obtenus à ceux d'un deuxième test où nous appliquons la méthode des trois diamètres. Enfin, nous explorons deux algorithmes de segmentation semi-automatique basés, respectivement, sur les contours actifs et sur la méthode des level set. Même si la segmentation automatique semble être une voie prometteuse, nous recommandons aujourd’hui l’utilisation de la segmentation manuelle du fait notamment du caractère diffus des gliomes de bas grade qui rend le contour complexe à délimiter. La seconde partie du manuscrit est consacrée à la modélisation des gliomes diffus de bas grade eux-mêmes ou, plus exactement, à la modélisation de l'évolution du diamètre tumoral en phase de chimiothérapie. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de ces tumeurs inclut en effet souvent une chimiothérapie. Pour ce travail, nous nous intéressons à la chimiothérapie par Témozolomide en première ligne de traitement. Une fois le traitement entamé, les praticiens aimeraient déterminer l'instant optimal d'arrêt de traitement. Nous proposons une modélisation statistique du diamètre tumoral sous chimiothérapie. Cette modélisation s'appuie sur des modèles de régression linéaire et exponentielle. Elle permet de prédire le diamètre tumoral à partir d'un jeu de données d'apprentissage et d'alerter le clinicien sur l'état d'évolution du diamètre sous traitement. Nous espérons que ces modèles pourront un jour être utilisés comme un outil dans la planification de la chimiothérapie en milieu clinique. / Diffuse low-grade gliomas are brain tumors of young adults. In this thesis, we focus on the segmentation and on the modeling of these tumors. In the first part of the manuscript, we study the segmentation of diffuse low-grade gliomas based on different manual and semi-automatic methods. The delineation of these tumors can be problematic because of their very infiltrating and inhomogeneous nature. In clinical practice, the monitoring of diffuse low-grade gliomas is based on the estimation of tumor volume, obtained either through a segmentation followed by a software reconstruction or through the three diameters method. As for the segmentation, it is manual and it is performed by practitioners on FLAIR-weighted or T2-weighted MRI.The three diameters approach is fast but it is difficult to implement in the case of highly infiltrating diffuse low grade gliomas or after a treatment. The manual segmentation and software-based volume reconstruction solution is time-consuming but it remains more accurate in comparison with the three diameters method. We investigate in this work the reproducibility of the manual segmentation with the OsiriX software by performing a subjective test in the Living Lab PROMETEE in TELECOM Nancy. The results of this study show that neither the practitioners' specialty nor their number of years of experience seem to have a significant impact on the quality of the segmentation. We also compare the results to those of a second test where we apply the three diameters method. Finally, we explore two semi-automatic segmentation algorithms which are, respectively, based on active contours and on the level set method. Even if automatic segmentation seems to be a promising avenue, we recommend for now the use of manual segmentation because of the diffuse nature of low-grade gliomas, which makes the tumor's contours complex to delineate. The second part of the manuscript is dedicated to the modeling of diffuse low-grade gliomas themselves or, to be more precise, to the modeling of the evolution of the tumor's diameter during chemotherapy. The therapeutic management of patients with these tumors often includes indeed chemotherapy. For this work, we focus on Temozolomide chemotherapy in first-line treatment. After the beginning of the treatment, the practitioners would like to determine the optimum time of discontinuation. We propose a statistical modeling of tumor diameter under chemotherapy. This modeling is based on linear and exponential regression models. It can predict the tumor diameter from a set of training dataset and can alert the clinician on the state of change in diameter under treatment. We hope that these models will, eventually, be used as a tool in the planning of chemotherapy in a clinical environment.

L’épidémiologie et les facteurs de risque des gliomes diffus de bas grade (GDBG, ou gliomes diffus de grade II OMS) sont à ce jour mal connus. Ce travail de thèse s’est intéressé à décrire les caractéristiques épidémiologiques (taux d’incidence, données démographiques) et à rechercher, dans la littérature et par nos travaux, des arguments en faveur de facteurs de risque environnementaux, fonctionnels et moléculaires. Epidémiologie descriptive : l’analyse d’une série exhaustive de cas incidents de GDBG diagnostiqués entre 2006 et 2011, à l’échelle nationale, a permis de déterminer l’incidence des GDBG dans leur ensemble (incidence standardisée sur la population française : 0,775/105 personnes-années) et pour chacun de leurs sous-types histologiques définis par la classification 2007 de l’OMS. Facteurs de risque environnementaux : nous avons pu mettre en évidence des différences significatives dans la distribution géographique des gliomes diffus de grade II et III OMS en France métropolitaine, avec une incidence plus élevée dans le Nord-Est et le centre de la France. Cette hétérogénéité semble en faveur de facteurs de risque environnementaux, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque environnemental démontré dans les GDBG. Facteurs de risque biologiques : notre travail a permis de démontrer l’existence d’une dichotomie sur le plan moléculaire entre les GDBG de topographie frontale, plus fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, et les GDBG temporo-insulaires, moins fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, suggérant des voies de gliomagénèse différentes pour ces deux patterns tumoraux. Facteurs de risque fonctionnels : enfin, comme le montrent les données de la littérature, il existe deux arguments principaux en faveur de facteurs de risque fonctionnels dans les GDBG. D’une part, ces tumeurs présentent des localisations intracérébrales spécifiques et distinctes des autres gliomes, et impliquent préférentiellement les zones dites « fonctionnelles ». D’autre part, des modifications macroscopiques cérébrales ont été rapportées en lien avec l’apprentissage d’une tâche ou une expertise particulière. Les mécanismes microscopiques qui sous-tendent ces modifications sont encore incertains mais une implication (directe ou indirecte) des cellules gliales, semble probable, ce qui pourrait faire le lit de la gliomagénèse. Peu d’études se sont intéressées jusqu’à présent aux corrélations entre les activités du sujet et le risque de GDBG, et nous proposons donc, dans les suites de ce travail de thèse, une étude cas-témoins en ce sens. En conclusion, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque démontré de GDBG, certains éléments bibliographiques, et les travaux de cette thèse, suggèrent l’implication de facteurs environnementaux, fonctionnels et biologiques dans la genèse des GDBG. / The epidemiology and risks factors of diffuse low-grade gliomas (DLGG, or WHO grade II diffuse gliomas) are yet poorly known. This thesis aimed at describing the epidemiology (incidence rates, demographic data) and at looking for arguments in favor of environmental, functional and molecular risk factors, in the literature and by our works. Descriptive epidemiology: The analysis of an exhaustive series of incident cases of DLGG diagnosed between 2006 and 2011 allowed the determination of DLGG incidence (incidence rate standardized on the French population: 0,775/105 person-years) as well as that of each histological subtype described by the 2007 WHO classification. Environmental risk factors: We were able to demonstrate significant differences in the geographical distribution of WHO grade II and III diffuse gliomas in metropolitan France, with higher incidence rates in the North-East and Center regions. This heterogeneity stands in favor of environmental risk factors, even though there is to date no proven environmental risk factor for DLGG. Biological risk factors: Our work demonstrated the existence of a clear dichotomy, regarding molecular biology, between frontal DLGG, more frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, and temporo-insular tumors, less frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, suggesting different gliomagenesis pathways for these two patterns of tumors. Functional risk factors: Finally, data from the literature provide two main arguments in favor of the existence of functional risk factors in DLGG. First, the intra-cerebral location of these tumors is specific and distinct from that of other gliomas, with a preferential implication of “functional” areas. Second, macroscopic intra-cerebral changes have been reported following training on specific tasks, or in relation with a specific expertise. The microscopic mechanisms that underlie these modifications are uncertain but an implication (direct or indirect) of glial cells seems probable, and could favor gliomagenesis. To date, only few studies have investigated the correlation between the subject’s activity and the risk of DLGG. We thus propose, following this thesis, a case-control study to further investigate this issue. In conclusion, even though there is no demonstrated risk factor for DLGG, data from the literature, and conclusions from the present work, suggest the implication of environmental, functional and biological factors in DLGG genesis.

Comprendre comment le cerveau humain engendre les formes les plus élaborées de comportements est profondément lié à nos connaissances générales sur son organisation anatomique et fonctionnelle. Jusqu'à récemment encore, on pensait que les fonctions cognitives n'étaient rien d'autre que le sous-produit de l'activité neurale de régions corticales discrètes et hyper-fonctionnalisées. Les découvertes majeures obtenues ces dix dernières années dans le champ de la neuro-imagerie, et plus particulièrement de la connectomique, invitent cependant à complexifier nos représentations sur les liens qu'entretiennent structures et fonctions cérébrales. Le cerveau semble en effet être organisé en systèmes neurocognitifs complexes, hautement distribués et plastiques. C'est dans cet esprit qu'a été réalisé ce travail de thèse dont l'ambition première a été de repenser les modèles actuels de la cognition sociale, et en particulier ceux ayant trait à la fonction de mentalisation, à travers l'étude comportementale des patients porteurs d'un gliome diffus de bas-grade. Cette tumeur neurologique rare constitue un excellent modèle physiopathologique en vue du démasquage des structures maîtresses des systèmes cognitifs complexes, en ce qu'elle induit des phénomènes majeurs de réorganisation fonctionnelle, et s'infiltre préférentiellement le long de la connectivité axonale associative. Des corrélations anatomo-cliniques ont été réalisées suivant une approche topologique classique (analyse de groupe en régions d'intérêt, cartographie voxel-based lesion-symptom, stimulation électrique corticale intra-opératoire) mais également hodologique (degré de déconnection des faisceaux d'association, stimulation électrique de la connectivité axonale). Les résultats principaux de nos différents travaux nous permettent de jeter les premières bases d'un modèle à double voie dynamique (plastique) et hodotopique (contraint par la réalité anatomique) de l'organisation anatomo-fonctionnelle des processus de mentalisation. Spécifiquement, une voie dorsale, interconnectant le aires corticales fronto-pariétales « miroirs » via le système périsylvien de substance blanche associative (faisceau arqué et faisceau longitudinal supérieur latéral), sous-tendrait les processus perceptifs de « bas-niveau » nécessaires à l'identification préréflexive des états mentaux ; une voie cingulo-médiane, interconnectant les régions préfrontales médiales et rostro-cingulaires aux régions pariétales postérieures médiales via le faisceau cingulaire, sous-tendrait les processus de «haut-niveau » nécessaires aux inférences mentalistiques conscientes. Ces découvertes constituent une avancée substantielle en neurosciences sociales, ont des implications importantes pour la prise en charge clinique des patients, et peuvent permettre de mieux comprendre certaines psychopathologies caractérisées à la fois par un trouble de la mentalisation et des anomalies structurales de la connectivité associative (troubles du spectre autistique). / Understanding how the brain produces sophisticated behaviours strongly depends of our knowledge on its anatomical and functional organization. Until recently, it was believed that high-level cognition was merely the by-product of the neural activity of discrete and highly specialized cortical areas. Major findings obtained in the past decade from neuroimaging, particularly from the field of connectomics, prompt now researchers to revise drastically their conceptions about the links between brain structures and functions. The brain seems indeed organized in complex, highly distributed and plastic neurocognitive networks. This is in this state of mind that our work has been carried out. Its foremost ambition was to rethink actuals models of social cognition, especially mentalizing, through the behavioural study of patients harbouring a diffuse low-grade glioma. Because this rare neurological tumour induces major functional reorganization phenomena and migrates preferentially along axonal associative connectivity, it constitutes an excellent pathophysiological model for unmasking the core structures subserving complex cognitive systems. Anatomo-clinical correlations were conducted according to both a classical topological approach (region of interest analyses, voxel-based lesion-symptom mapping, intraoperative cortical electrostimulation) and a hodological approach (degree of disconnection of associative white matter fasciculi, intraoperative axonal connectivity mapping). The main results of our different studies enable us to lay the foundation of a dynamic (plastic) and hodotopical (connectivity) dual-stream model of mentalizing. Specifically, a dorsal stream, interconnecting mirror frontoparietal areas via the perisylvian network (arcuate fasciculus and lateral superior longitudinal fasciculus), may subserve low-level perceptual processes required in rapid and pre-reflective identification of mental states; a cingulo-medial stream, interconnecting medial prefrontal and rostro-cingulated areas with medial posterior parietal areas via the cingulum, may subserve higher-level processes required in reflective mentalistic inferences. These original findings represents a great step in social neuroscience, have major implications in clinical practice, and opens new opportunities in understanding certain pathological conditions characterized by both mentalizing deficits and aberrant structural connectivity (e.g. autism spectrum disorders).

La mentalisation, ou la capacité d’élaborer des hypothèses sur les états mentaux d’autrui, a fait l’objet de nombreuses études durant les 20 dernières années dans le champ des neurosciences sociales. Toutefois, les bases neurales de cette fonction particulièrement complexe restent mal comprises, notamment en termes de connectivité structurale. Récemment, une organisation anatomo-fonctionnelle en double voie a été proposée. Selon ce modèle, les aspects réflexifs, inférentiels, de la mentalisation seraient sous-tendus par le faisceau cingulaire. Les aspects préréflexifs, identificatoires, seraient médiés, quant à eux, par le complexe faisceau arqué/partie latérale du faisceau longitudinal supérieur (FLS). L’objectif général de ce travail est d’apporter des données originales sur l’organisation anatomo-fonctionnelle du réseau neural impliqué dans la mentalisation basée sur les visages. Pour ce faire, nous avons utilisé comme modèle physiopathologique d’étude le gliome diffus de bas grade. Cette tumeur cérébrale primitive s’avère particulièrement intéressante pour l’étude du rôle de la substance blanche dans la cognition et ce pour deux raisons : (i) les cellules tumorales se propagent préférentiellement le long des fibres blanches ; (ii) l’exérèse chirurgicale est souvent réalisée en condition éveillée avec cartographie fonctionnelle peropératoire pour permettre d’identifier, et ainsi de préserver, les structures fonctionnelles, notamment de substance blanche.Dans une première étude, grâce aux stimulations électriques peropératoires, nous avons pu identifier un vaste réseau cortico-sous-cortical impliqué dans la mentalisation. L’analyse des déconnexions induites par les stimulations de la substance blanche nous a permis de mettre clairement en évidence, et ce pour la première fois, le rôle du faisceau occipito-frontal inférieur (FOFI) tout en confirmant celui du FLS. Dans une deuxième étude, en utilisant des techniques de cartographie lésionnelle chez des patients ayant été opérés, nous avons démontré que les troubles permanents, non compensables, de la mentalisation étaient expliqués par l’atteinte du faisceau arqué. Enfin, dans une dernière étude, en combinant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle de repos (IRMfr) et les sites corticaux démasqués pendant la chirurgie, nous avons pu générer de véritables cartographies fonctionnelles du réseau cortical de la mentalisation, très similaires à celles observées en imagerie fonctionnelle classique.De façon générale, nos découvertes suggèrent que la mentalisation basée sur les visages reposerait sur l’intégrité d’au moins deux faisceaux associatifs de substance blanche. Elles permettent également de valider l’utilisation combinée de l’IRMfr et des stimulations corticales en tant qu’approche originale pour cartographier les réseaux neurocognitifs.En plus de ces considérations fondamentales, nos résultats ont des implications cliniques, notamment pour la cartographie fonctionnelle peropératoire. Ils permettent en outre de mieux comprendre les pathologies cérébrales caractérisées par un trouble de la mentalisation et une atteinte des voies de substance blanche. / Mentalizing, or the ability of human beings to make assumptions about other people’s mental states, has been the subject of many studies over the last 20 years. The neural bases and especially the white matter connectivity of this complex cognitive function is still poorly understood. Recently, an anatomo-functional organization into two neural pathways has been proposed. According to this model, it is assumed that the reflective, inferential aspects of mentalizing is underpinned by the cingulum. The reflexive, identificatory aspects of mentalizing are thought to be mediated, for their part, by the arcuate fascicle and the lateral part of the superior longitudinal fascicle. The main purpose of this scientific work is to provide original data on the anatomo-functional organization of the neural network involved in the face-based mentalizing. We used as a pathophysiological study model diffuse low-grade gliomas. These primary brain tumors are particularly interesting for the study of the functional role of the white matter for two reasons: (i) the tumor cells propagate preferentially along the white matter fibers; (ii) the surgical resection is often performed in awake condition with intraoperative functional mapping to identify, and thus to preserve functional structures, including the white matter.In our first study, using intraoperative electrical stimulation, we were able to identify a large cortico-subcortical mentalizing network. The analysis of the disconnections induced by the stimulation of the white matter allowed us to clearly highlight, for the first time, the role of the inferior fronto-occipital fascicle. We also confirmed the already established role of the superior longitudinal fascicle in mentalizing. In a second study, using lesion mapping analyses in patients operated on for a diffuse low-grade glioma, we demonstrated that the long-term, non-compensatory mentalizing deficit was explained by the involvement of the arcuate fascicle. Finally, in a third study combining resting-state functional MRI and the cortical sites unmasked during surgery, we were able to identify a large cortical mentalizing networks, which were very similar to those identified by classical task-based functional imaging.In general, our findings suggest that the face-based mentalizing would require the integrity of at least two associative white matter fascicles. They also validate the combined use of resting-state functional MRI and direct cortical stimulations as an original approach to map neurocognitive networks.In addition to these fundamental considerations, our results have also clinical implications, especially regarding the intraoperative functional mapping. They also provide a better understanding of brain pathologies characterized by both mentalizing deficit and white matter impairment.