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NMR studies have long been used as a tool to derive structural and dynamic information. Such information has a wide range of applications, and notably is used in the study of structure-activity relationships. The aims of this work were to use NMR spectroscopy to derive structures of the molecules inhibiting the activation of the alternative pathway of the complement portion of the innate immune system (namely, the N-terminus of factor H (FH) and two small peptides, Compstatin 10 and Compstatin 20) and to consider the interdomain dynamics of proteins consisting of three modules theoretically (in silico) and experimentally (for the three N-terminal domains of FH). We focused on the three N-terminal complement control protein (CCP) domains of the important complement regulator, human factor H (i.e. FH1-3). Its three-dimensional solution structure was derived based on nuclear Overhauser effects and residual dipolar couplings (RDCs). Each of the three CCP modules in this structure was similar to the corresponding CCP in the previously derived C3b-bound structure of FH1-4, but the relative orientations of the domains were different. These orientations were additionally different from the interdomain orientations in other molecules that interact with C3b, such as DAF2-4 and CR1-15-17. The measured RDC datasets, collected under three different conditions in media containing magnetically aligned bicelles (disk-like particles formed from phospholipids), were used to estimate interdomain motions in FH1-3. A method in which the data was fitted to a structural ensemble was used to analyze such interdomain flexibility. More than 80% of the conformers of this predominantly extended three-domain molecule exhibit flexions of < 40°. Such segmental flexibility (together with the local dynamics of the hypervariable loop within domain 3) could facilitate recognition of C3b via initial anchoring, as well as eventual reorganization of modules into the conformation captured in the previously solved crystal structure of a C3b complex with FH1-4. The NMR study of the Compstatin analogues revealed unique structural features that had not before been observed in this group of peptides. These features included two b-turns per peptide, neither of which was located in the ‘canonical’ regions in which b-turns were observed in previous molecular dynamics and NMR studies. The structures of Compstatin 10 and Compstatin 20 derived here were consistent with the isothermal calorimetry (ITC) and surface plasmon resonance (SPR) data recorded previously. In the in silico study of interdomain motion of three-domain proteins carried out here, the domains were represented as vectors attached to one another in a linear fashion. They were allowed to undergo Brownian motion biased by the potentials between the sequential vectors. The resulting trajectories were analyzed using model-free and extended model-free formalism. The degree of coupling of the interdomain motion with overall motion was determined, along with a representation of the overall motion. The similarity between the trajectories of the vectors transformed to this overall motion frame and the results obtained from the model-free analysis was determined.

Entre la amplia variedad de materiales nanocristalinos ferromagnéticos existe un pequeño grupo que presenta un comportamiento histerético muy particular: el ciclo de histéresis está desplazado en el eje horizontal y su silueta es asimétrica. Normalmente, la ruptura de la simetría del ciclo de histéresis se ha observado en materiales que tienen anisotropía de canje, sin embargo el comportamiento histerético anómalo a que nos referimos aquí presenta unas características que claramente lo diferencian de éste.En el presente trabajo de tesis se ha analizado la relación entre la nanocristalización de la aleación Co66 Fe4 Mo2Si16B12 y su histéresis magnética. Se ha hecho un estudio experimental para relacionar la microestructura en volumen y superficie de muestras tratadas térmicamente con el fenómeno del ciclo de histéresis desplazado. El origen de este desplazamiento se ha atribuido a la interacción dipolar entre las fases magnéticamente blanda (matriz amorfa) y dura (cristales embebidos en la matriz amorfa). Basándonos en este modelo se han simulado numéricamente la forma de los ciclos y la evolución de sus principales características con los campos aplicados, el tiempo y la temperatura.Mediante medidas de magnetometría de par en muestras con elevada fracción nanocristalina se han estimado las constantes de anisotropía de los nanocristales existentes en las muestras. Se constata además el comportamiento anómalo del par en las muestras con bajo grado de nanocristalización.

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Verdazyl radicals started receiving attention as substrates for organic synthesis only a few years ago. Since then, the chemistry of verdazyl radicals has advanced at a very fast rate. There are now a number of generations of novel molecular scaffolds derived from verdazyl radicals. Traditionally, verdazyl radicals have been synthesized from mono-substituted alkyl hydrazine and phosgene, which are extremely dangerous to handle. Alkyl hydrazines are restricted from being imported into certain countries, including Canada. A completely new alkyl hydrazine- and phosgene-free synthesis is reported in this thesis. The new synthesis, relative to previously reported syntheses of verdazyl radicals, is safer, more economical and provides the ability to derivatize verdazyl radicals to a larger extent. In addition, enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions with various metal- or organo-catalysts are reported. The project is still in progress with the highest e.e. of > 90%.

Verdazyl radicals started receiving attention as substrates for organic synthesis only a few years ago. Since then, the chemistry of verdazyl radicals has advanced at a very fast rate. There are now a number of generations of novel molecular scaffolds derived from verdazyl radicals. Traditionally, verdazyl radicals have been synthesized from mono-substituted alkyl hydrazine and phosgene, which are extremely dangerous to handle. Alkyl hydrazines are restricted from being imported into certain countries, including Canada. A completely new alkyl hydrazine- and phosgene-free synthesis is reported in this thesis. The new synthesis, relative to previously reported syntheses of verdazyl radicals, is safer, more economical and provides the ability to derivatize verdazyl radicals to a larger extent. In addition, enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions with various metal- or organo-catalysts are reported. The project is still in progress with the highest e.e. of > 90%.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T18:47:31Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Adriano Carlos Vieira dos Santos.pdf: 4334924 bytes, checksum: fb764c055d3256c9ebc2045d717205ac (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T18:47:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Adriano Carlos Vieira dos Santos.pdf: 4334924 bytes, checksum: fb764c055d3256c9ebc2045d717205ac (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-05-30 / A química medicinal é uma ferramenta importantíssima para o planejamento e o desenvolvimento de moléculas orgânicas, a fim de verificar as possíveis atividades biológicas destas. Dentre as inúmeras classes de compostos orgânicos, tem ganhado muito destaque o núcleo isoxazolínico, especialmente a 2-isoxazolina, devido a sua ampla utilização não só nas áreas cientificas, mas também tecnológica. O núcleo isoxazolínico vem sendo obtido, na grande maioria das vezes, através das reações de cicloadição do tipo 1,3-dipolar. Nestas reações, duas espécies químicas envolvidas, um dipolo e um dipolarófilo, reagem entre si através de seus orbitais de fronteira, HOMO e LUMO, formando-se então o núcleo 2-isoxazolina – heterociclo de cinco membros. No estudo utilizaram-se como dipolarófilos os enecarbamatos endocíclicos de cinco membros 41 e 43, obtidos pelo método da sonicação em um curto intervalo de tempo, e como dipolos os óxidos de nitrila 37 formados a partir da cloração das aril-oximas com NCS. As aril-oximas, por sua vez, foram obtidas a partir dos respectivos benzaldeídos para-substituídos com rendimentos entre 93 e 95%. Obtiveram-se nas reações de cicloadição 1,3-dipolar, realizadas a temperatura ambiente, rendimentos entre 42 e 77%. O cicloaduto 44b, resultante da reação de cicloadição, após sua purificação foi submetido à hidrogenólise em meio ácido, obtendo-se então os cloridratos de isoxazolina aril substituídos 46 com rendimento entre 53 e 64%. Estes, após basificação com solução aquosa de bicarbonato de sódio, foram transformados em suas respectivas aril isoxazolinas na forma de base livre em N6 45, apresentando rendimento quantitativo. Dentre as atividades biológicas relatadas na literatura, inúmeros estudos mostram a 2-isoxazolina como bons agentes anti-inflamatórios, antitumorais, antivirais e com grande destaque para a atividade antimicrobiana, através de testes realizados em bactérias e fungos. Sendo assim, as séries de moléculas obtidas 45 e 46 foram testadas contra bactérias gram positivas e gram negativas através do método de difusão em disco para averiguar a atividade antimicrobiana dos compostos em suas formas de aminas livres e dos seus sais de cloridratos. Neste estudo, observou-se, que boa parte dos compostos testados não exibiu expressivos valores de halos de inibição, quando comparados ao padrão utilizado, ampicilina. Teve destaque o cloridrato de aril isoxazolina p-Cloro 46b que exibiu halo de inibição de 26 mm frente à Mycobacterium smegmatis DAUFPE 71 (álcool ácido resistente), enquanto que a ampicilina apresentou para o mesmo micro-organismo apenas 14 mm de halo de inibição. Já a base livre da aril isoxazolina p-Cloro, o composto 45b, não apresentou inibição para o mesmo micro-organismo. Os demais compostos com maiores valores de halos de inibição foi o 45a frente à Escherichia coli DAUFPE 224 (12,5 mm) e M. smegmatis DAUFPE 71 (14 mm) e os compostos 45b, 46a e 46b que apresentaram halos de 11,5, 13,5 e 13,5 mm, respectivamente, contra Micrococcus luteus DAUFPE 06.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:24:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1093_1.pdf: 3328003 bytes, checksum: 7ec0eb754a46ccba221bbd5d6ab76f03 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A Química Medicinal, uma interseção da Química e da Farmacologia, envolve a identificação, síntese e desenvolvimento de novas entidades químicas destinadas ao uso terapêutico. A conjugação de características estruturais de duas ou mais classes distintas de compostos em uma nova molécula, estratégia da Química Medicinal chamada hibridização molecular, é a essência da secção química deste trabalho. Nele, objetivou-se a síntese de novos compostos contendo três farmacóforos relatados na literatura como responsáveis por diversas atividades biológicas. Oxadiazolinas, compostos heterocíclicos extensamente relatados como responsáveis por atividades anti-inflamatória, antineoplásica, dentre outras, compuseram o novo scaffold desenvolvido neste estudo. Hidrazonas, classe de moléculas que apresentam várias atividades relatadas, tais como analgésica, anti-inflamatória, anticonvulsivante, antimicrobiana, entre outras. Semicarbazonas, que fazem parte de compostos com atividades antichagásica, anticonvulsivante e antinociceptiva, formam, junto das hidrazonas e oxadiazolinas, as partes que deram gênese aos híbridos almejados neste trabalho. Para tanto, foi planejada a obtenção de novos derivados oxadiazolil-aril-hidrazonas 83 e oxadiazolil-arilsemicarbazona 84, por meio, inicialmente, de uma cicloadição 1,3-dipolar, na qual se utilizou a 1-pirrolina 78 como dipolarófilo, e o óxido de carboetoxiformonitrila (CEFNO) 79 como dipolo do tipo alenila, sendo este formado in situ. Dessa cicloadição, originou-se um éster em C3 do novo biciclo pirrolidina[1,2-d][1,2,4]-2-oxadiazolina 80, com rendimento de 75%, que, em seguida, foi submetido à redução por meio de um redutor brando, o boroidreto de sódio, NaBH4, obtendo o respectivo álcool 81, com 95% de rendimento. A oxidação deste foi realizada por meio da oxidação de Swern, ou método do DMSO ativado, produzindo o aldeído 82 no mesmo sítio C3, com 72% de rendimento. Enfim, foram realizadas reações de condensação do aldeído oxadiazolínico 82 com fenil-hidrazinas p-substituídas e a fenilsemicarbazida, alcançando as desejadas oxadiazolil-aril-hidrazonas p-substituídas 83, em uma faixa de rendimento de 47-54%, bem como a oxadiazolil-aril-semicarbazona 84 com rendimento de 55%. Estas foram submetidas a testes biológicos, nos quais apresentaram percentual de proteção em um intervalo de 44-72% para atividade antinociceptiva, em concentração de 200&#956;mol/kg, utilizando o método de contorção abdominal induzida por ácido acético. No método da formalina, proteção de 64-74% foi observada na primeira fase e de 45- 78% na segunda fase, na dose de 10mg/kg, todos os testes empregando camundongos. No teste antichagásico, a semicarbazona 84 apresentou IC50 de 27,42 &#956;g/mL, em testes na forma epimastigota do Trypanosoma cruzi, além de apresentar citotoxicidade muito inferior a dos fármacos de referência, o Benznidazol e o Nifurtimox

Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-04-17T20:10:19Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Hellen Rayanna Tôrres de Sousa.pdf: 1104206 bytes, checksum: d3954e6cc348b627ea44b745ab57d3ba (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-17T20:10:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Hellen Rayanna Tôrres de Sousa.pdf: 1104206 bytes, checksum: d3954e6cc348b627ea44b745ab57d3ba (MD5) Previous issue date: 2013-08-30 / O método mais usado para síntese de novos fármacos é a modificação molecular. Esse método consiste em tomar uma substância conhecida, como modelo ou protótipo e a partir dela sintetizar novos compostos. As 2-isoxazolinas fazem parte de uma interessante classe de compostos heteropentaciclos. O núcleo 2-isoxazolina está presente em uma série de compostos que apresentam inúmeras atividades biológicas, tais como: antidepressiva, antinociceptiva, anti-HIV, antituberculose e anti-inflamatória. Deste modo, vislumbra-se neste trabalho a utilização da 2-isoxazolina aza-bicíclica de 5 membros, na obtenção de derivados que apresentem uma função amida no carbono C3 e N-benzoilados (R= F, Cl, Br), para a averiguação da toxicidade e atividade anti-inflamatória. O enecarbamato 37, material de partida de nosso trabalho, foi obtido a partir da 1-pirrolina 35, esta sofre trimerização obtendo-se posteriormente o enecarbamato com o nitrogênio protegido com o grupamento benziloxicarbonila (Cbz) 37 . Após a cicloadição 1,3-dipolar do enecarbamato 37 com N-óxido de nitrila, o cicloaduto isoxazolínico 38 foi obtido. Nesta etapa chave dois centros assimétricos são formados, com configuração relativa syn, sem seletividade de face, portanto dois enantiômeros foram formados. Para a introdução dos grupamentos benzoila em N6, foi primeiramente realizada, uma reação de hidrogenólise, para remoção do grupamento Cbz, formando o produto 39, seguida de N-acilação do nitrogênio pirrolidínico com cloretos de benzoila p-substituídos formando as isoxazolinas N-benzoiladas 40. Nesta etapa obteve-se rendimentos de 86% a 95%. A última etapa propiciou a formação das amidas 41a-c através da reação de amonólise do éster etílico. Foi realizada ainda a síntese da 3-carboxamida-2-isoxazolina azabicíclica com o nitrogênio livre sem o grupamento benzoila p-substituído 43. Após a síntese do cicloaduto isoxazolínico 38, foi realizada uma reação de amonólise, seguida de uma reação de hidrogenólise, o qual propiciou a formação da isoxazolina azabicíclica desprotegida em N6 43. O teste para avaliação da atividade citotóxica em células tumorais, feito pelo método MTT, evidenciou que a maior parte dos compostos não apresentou atividade e apenas o composto 41a apresentou moderada atividade para a linhagem HL60. Os objetivos propostos inicialmente no projeto, quanto à parte química, foram plenamente executados, apresentando resultados bastante promissores que incentiva a ampliação da série dos novos heterociclos isoxazolínicos. / The most widely used method for the synthesis of new drugs is the molecular modification. This method involves taking a substance known as prototype model and from it synthesize new compounds. The 2-isoxazolines part of an interesting class of compounds heteropentaciclos. The 2-isoxazoline core is present in a range of compounds which exhibit numerous biological activities such as antidepressant antinociceptive, anti-HIV, anti-tuberculosis and anti-inflammatory. Thus, we aim in this project the use of 2-isoxazoline aza-bicyclic 5-membered to obtain derivatives that have an amide function at the C3 carbon and N-benzoylated (R = F, Cl, Br) for the ascertainment toxicity and anti-inflammatory activity. The enecarbamate 37, starting material of our project was obtained from the 1-pyrroline 35, it undergoes trimerization obtaining subsequently enecarbamate with nitrogen protected with the grouping benzyloxycarbonyl (Cbz) 37. After the 1,3-dipolar cycloaddition of enecarbamate 37 with nitrile N-oxide of the cycloadducts isoxazoline 38 was obtained. In this key stage two asymmetric centers are formed with syn relative configuration without selectivity face, so two enantiomers were formed. For the introduction of benzoyl groups in N6 was first carried out a hydrogenolysis reaction for removal of the Cbz grouping, forming the product 39, followed by N-acylation of the nitrogen pyrroline with benzoyl chloride p-substituted forming isoxazolines N-benzoyl 40. In this step gave yields of 86% to 95%. The last step enabled the formation of the amides 41a-c by ammonolysis reaction of the ethyl ester grouping. Was further performed the synthesis of 3-carboxamide-2-isoxazoline azabicyclic with free nitrogen without the benzoyl p-substituted grouping 43. After synthesis of cycloadducts isoxazoline 38, a reaction was carried out for ammonolysis, followed by a hydrogenolysis reaction, which favored the formation of the isoxazoline azabicyclic deprotected in N6 43. The test for evaluation of cytotoxic activity on tumor cells made by the MTT method, has shown that most compounds showed no activity and only the compound 41a had moderate activity for HL60. The objectives in the project, as the chemical part, have been fully executed, showing very promising results that encourage the expansion of the number of new isoxazoline heterocycles.

Neste trabalho investigamos os efeitos das interações na expansão de um condensado de átomos de Rb. Dois problemas são abordados: o efeito de temperatura finita e as alterações introduzidas pela interação dipolar. No primeiro caso, dados experimentais não puderam ser explicados por meio da aproximação de Thomas-Fermi (TF) no regime de T = 0. Num condensado de cerca de 1 - 2 x 105 átomos condensados, o desvio da aproximação de TF ocorreu pelo fato de termos desconsiderado a interação dos átomos térmicos com os do condensado. Elaboramos um modelo teórico, baseado em modelos existentes de temperatura finita, o qual explicou relativamente bem os nossos resultados experimentais. No segundo problema atacado, foi analisada a variação na expansão do gás condensado quando a interação dipolar é incluída no sistema. Ambos os problemas mostram aspectos importantes da expansão de gases quânticos. / In this study we investigated the effects of interactions on the expansion of a condensate of Rb atoms. Two problems are addressed: the effect of finite temperature and the changes introduced by the dipolar interaction. In the first case, experimental data could not be explained by the Thomas-Fermi (TF) approach in the T = 0 regime. In a condensate of about 1 - 2 x 105 condensed atoms, the deviation of TF approach was due to the fact that we disregarded the interaction of thermal atoms those of the condensate. We developed a theoretical model, based on existing models of finite temperature, which explained relatively well our experimental results. In the second problem considered, we analyzed the variation in the expansion of the condensate gas when the dipolar interaction is included in the system. Both problems show important aspects of the expansion of quantum gases.