INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é uma doença lisossomal de herança ligada ao X, causada pela deficiência da enzima alfa-galactosidase A (alfa-Gal A), que leva ao acúmulo gradual de glicoesfingolipídeos, em especial a globotriaosilceramida, nos lisossomos do endotélio vascular de tecidos cardíaco, renal, cerebral, olhos e pele. Os principais sintomas iniciais são: dores neuropáticas de extremidades, hipoidrose, dores abdominais recorrentes, angioqueratomas e córnea verticillata. As complicações, que aparecem a partir da terceira década de vida, incluem morte prematura por insuficiência renal, cardíaca e alterações cerebrovasculares. Angioqueratomas são uma das manifestações mais precoces da DF. OBJETIVOS: detectar os portadores da DF a partir de casos de angioqueratoma diagnosticados através de exames anatomopatológicos de biópsia cutânea; descrever o quadro clínico dos afetados e portadoras heterozigotas; realizar aconselhamento genético. MÉTODOS: Uma revisão sistemática de biópsias de pele de 2003 a 2012 foi feita em quatro hospitais universitários. Os pacientes foram convocados para anamnese, exame físico e coleta de história familial. A dosagem enzimática de alfa-Gal A por papel filtro e em leucócitos em homens e a análise molecular por PCR e sequenciamento do gene GLA em homens e mulheres foram realizados naqueles com suspeita de DF. RESULTADOS: Foram localizados 125 registros de angioqueratomas, sendo possível convocar 52 pacientes. Destes, 45 (M:21 e F:24) compareceram para serem examinados. O diagnóstico de DF foi confirmado 3/45 (6,6%), todos do sexo masculino, pela baixa atividade enzimática da alfa-Gal A. A idade dos pacientes eram 16, 21 e 32 anos. Foram identificados outros 13 familiares (cinco homens e oito mulheres) destas 3 famílias. Os principais achados clínicos nos oito homens afetados foram: dores de extremidades (62,5%), angioqueratomas (87,5%), alterações renais (87,5%), cardíacas (12,5%) e presença de córnea verticillata(37,5%) Nas oito mulheres os achados clínicos foram: dores de extremidades (75%), angioqueratomas (12,5%), alterações renais (37,5%) cardíacas (12,5%) e presença de córnea verticillata(0%). A frequência desses achados mostrou-se semelhante à descrita na literatura. As mutações patogênicas no gene GLA, herdadas da mãe, foram identificadas nas 3 famílias e já haviam sido descritas anteriormente. CONCLUSÕES: A DF foi identificada em 3/45 pacientes (6,6%) pelos registros histopatológicos. Portanto, o angioqueratoma é um marcador útil para a detecção da doença. A dosagem enzimática de alfa-Gal A e/ou estudo molecular foram fundamentais para a confirmação diagnóstica da DF. Foi possível identificar outros 13 familiares afetados (5 homens, 8 mulheres), o que reforça a importância do aconselhamento genético. Todos os pacientes apresentavam outros achados clínicos da DF além dos angioqueratomas, os quais, no entanto, não haviam sido diagnosticados. O diagnóstico da DF ainda é tardio e há necessidade de reconhecimento dos médicos sobre as manifestações dessa doença para possibilitar um diagnóstico precoce / INTRODUTION: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal disorder, caused by the deficiency of the enzyme alfa-galactosidase A (alfa-Gal A), which leads to gradual accumulation of glycosphingolipids, especially globotriaosylceramide, in lysosomes of the vascular endothelium of the cardiac tissue, kidney, brain, eyes and skin. The main initial symptoms are: neuropathic pain in the extremities, hypohidrosis, recurrent abdominal pain, angiokeratomas and cornea verticillata. Complications, which appear from the third decade of life on, include premature death from renal, cardiac and cerebrovascular abnormalities. Angiokeratomas are one of the earliest manifestations of FD. OBJECTIVES: to identify relatives with FD from cases of angiokeratoma diagnosed by pathological examinations of skin biopsy; to describe the clinical features of the affected individuals and heterozygotes; to perform genetic counseling. METHODS: A systematic review of skin biopsies from 2003 to 2012 was done in four university hospitals. Patients were submitted to anamnesis, physical examination and family history collection. The enzymatic assay of alfa-Gal A using dried blood spot in filter paper and leukocytes in men and molecular analysis by PCR and sequencing of the GLA gene in men and women were performed in patients with suspected FD. RESULTS: We found 125 biopsy records of angiokeratomas, and were able to contact 52 patients. Of these, 45 (M: 21 and F: 24) were evaluated. The diagnosis of FD was confirmed in 3/45 (6.6%), all male, with low enzymatic activity of alfa-Gal A. The patients\' ages were 16, 21 and 32 years. We identified 13 other family members (five men and eight women) of these three families. The main clinical findings in the eight affected men were pain in the extremities (62,5%), angiokeratomas (87,5%), renal abnormalities (87,5%), cardiac abnormalities (12,5%) and cornea verticillata (37,5%). In the eight female patients the clinical findings were: pain in the extremities (75%), angiokeratomas (12,5%), renal abnormalities (37,5%) cardiac abnormalities (12,5%) and cornea verticillata (0%). The frequency of these findings was similar to that described in the literature. The pathogenic mutations in the GLA gene, maternally inherited, were identified in three families and had been described previously. CONCLUSIONS: FD was identified in 3/45 patients (6.6%) by histopathologic records. Therefore, angiokeratoma is a useful marker for the detection of disease. The enzymatic measurement of alfa-Gal A and / or molecular studies were essential to confirm the diagnosis of FD. It was possible to identify 13 other affected family members (5 men, 8 women), which reinforces the importance of genetic counseling. All patients, in addition to angiokeratomas, had other clinical manifestations of FD; however these had not been diagnosed before. The diagnosis of FD is still late and doctors need to be aware of the manifestations of this disease to enable early diagnosis

Sy, Hing Yee. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2011. / Includes bibliographical references (leaves lxxiv-xciv). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Abstract also in Chinese; appendixes I-III in Chinese.

INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é uma doença lisossomal de herança ligada ao X, causada pela deficiência da enzima alfa-galactosidase A (alfa-Gal A), que leva ao acúmulo gradual de glicoesfingolipídeos, em especial a globotriaosilceramida, nos lisossomos do endotélio vascular de tecidos cardíaco, renal, cerebral, olhos e pele. Os principais sintomas iniciais são: dores neuropáticas de extremidades, hipoidrose, dores abdominais recorrentes, angioqueratomas e córnea verticillata. As complicações, que aparecem a partir da terceira década de vida, incluem morte prematura por insuficiência renal, cardíaca e alterações cerebrovasculares. Angioqueratomas são uma das manifestações mais precoces da DF. OBJETIVOS: detectar os portadores da DF a partir de casos de angioqueratoma diagnosticados através de exames anatomopatológicos de biópsia cutânea; descrever o quadro clínico dos afetados e portadoras heterozigotas; realizar aconselhamento genético. MÉTODOS: Uma revisão sistemática de biópsias de pele de 2003 a 2012 foi feita em quatro hospitais universitários. Os pacientes foram convocados para anamnese, exame físico e coleta de história familial. A dosagem enzimática de alfa-Gal A por papel filtro e em leucócitos em homens e a análise molecular por PCR e sequenciamento do gene GLA em homens e mulheres foram realizados naqueles com suspeita de DF. RESULTADOS: Foram localizados 125 registros de angioqueratomas, sendo possível convocar 52 pacientes. Destes, 45 (M:21 e F:24) compareceram para serem examinados. O diagnóstico de DF foi confirmado 3/45 (6,6%), todos do sexo masculino, pela baixa atividade enzimática da alfa-Gal A. A idade dos pacientes eram 16, 21 e 32 anos. Foram identificados outros 13 familiares (cinco homens e oito mulheres) destas 3 famílias. Os principais achados clínicos nos oito homens afetados foram: dores de extremidades (62,5%), angioqueratomas (87,5%), alterações renais (87,5%), cardíacas (12,5%) e presença de córnea verticillata(37,5%) Nas oito mulheres os achados clínicos foram: dores de extremidades (75%), angioqueratomas (12,5%), alterações renais (37,5%) cardíacas (12,5%) e presença de córnea verticillata(0%). A frequência desses achados mostrou-se semelhante à descrita na literatura. As mutações patogênicas no gene GLA, herdadas da mãe, foram identificadas nas 3 famílias e já haviam sido descritas anteriormente. CONCLUSÕES: A DF foi identificada em 3/45 pacientes (6,6%) pelos registros histopatológicos. Portanto, o angioqueratoma é um marcador útil para a detecção da doença. A dosagem enzimática de alfa-Gal A e/ou estudo molecular foram fundamentais para a confirmação diagnóstica da DF. Foi possível identificar outros 13 familiares afetados (5 homens, 8 mulheres), o que reforça a importância do aconselhamento genético. Todos os pacientes apresentavam outros achados clínicos da DF além dos angioqueratomas, os quais, no entanto, não haviam sido diagnosticados. O diagnóstico da DF ainda é tardio e há necessidade de reconhecimento dos médicos sobre as manifestações dessa doença para possibilitar um diagnóstico precoce / INTRODUTION: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal disorder, caused by the deficiency of the enzyme alfa-galactosidase A (alfa-Gal A), which leads to gradual accumulation of glycosphingolipids, especially globotriaosylceramide, in lysosomes of the vascular endothelium of the cardiac tissue, kidney, brain, eyes and skin. The main initial symptoms are: neuropathic pain in the extremities, hypohidrosis, recurrent abdominal pain, angiokeratomas and cornea verticillata. Complications, which appear from the third decade of life on, include premature death from renal, cardiac and cerebrovascular abnormalities. Angiokeratomas are one of the earliest manifestations of FD. OBJECTIVES: to identify relatives with FD from cases of angiokeratoma diagnosed by pathological examinations of skin biopsy; to describe the clinical features of the affected individuals and heterozygotes; to perform genetic counseling. METHODS: A systematic review of skin biopsies from 2003 to 2012 was done in four university hospitals. Patients were submitted to anamnesis, physical examination and family history collection. The enzymatic assay of alfa-Gal A using dried blood spot in filter paper and leukocytes in men and molecular analysis by PCR and sequencing of the GLA gene in men and women were performed in patients with suspected FD. RESULTS: We found 125 biopsy records of angiokeratomas, and were able to contact 52 patients. Of these, 45 (M: 21 and F: 24) were evaluated. The diagnosis of FD was confirmed in 3/45 (6.6%), all male, with low enzymatic activity of alfa-Gal A. The patients\' ages were 16, 21 and 32 years. We identified 13 other family members (five men and eight women) of these three families. The main clinical findings in the eight affected men were pain in the extremities (62,5%), angiokeratomas (87,5%), renal abnormalities (87,5%), cardiac abnormalities (12,5%) and cornea verticillata (37,5%). In the eight female patients the clinical findings were: pain in the extremities (75%), angiokeratomas (12,5%), renal abnormalities (37,5%) cardiac abnormalities (12,5%) and cornea verticillata (0%). The frequency of these findings was similar to that described in the literature. The pathogenic mutations in the GLA gene, maternally inherited, were identified in three families and had been described previously. CONCLUSIONS: FD was identified in 3/45 patients (6.6%) by histopathologic records. Therefore, angiokeratoma is a useful marker for the detection of disease. The enzymatic measurement of alfa-Gal A and / or molecular studies were essential to confirm the diagnosis of FD. It was possible to identify 13 other affected family members (5 men, 8 women), which reinforces the importance of genetic counseling. All patients, in addition to angiokeratomas, had other clinical manifestations of FD; however these had not been diagnosed before. The diagnosis of FD is still late and doctors need to be aware of the manifestations of this disease to enable early diagnosis

Objetivos: Analisar a relevância dos polimorfismos da APOE, -491 e -219 e do LRP na ocorrência de doença de Alzheimer (DA) em indivíduos brasileiros. Metodologia: Realizou-se o estudo em 120 pacientes com DA provável e em 120 controles. Resultados: Houve diferença quanto à freqüência do alelo e4 da APOE, (31% dos pacientes e 10% dos controles). A presença do alelo e2 conferiu efeito protetor. Os polimorfismos das posições -219 e -491 da APOE e do gene LRP não mostraram correlação com DA. Conclusões: O alelo e4 do gene APOE mostrou-se associado a maior risco de DA e o alelo e2 conferiu efeito protetor. Não foi encontrada correlação entre DA e os outros polimorfismos / OBJETIVE: To investigate the role of polymorphisms APOE,-491 and -219 and LRP patients with Alzheimer's disease (AD) and controls in Brazilian individuals.METHODS: One hundred twenty patients and 120 controls were selected for the assessment. RESULTS: The frequency of the e4 allele was 0.31 in patients and 0.10 in controls. The presence of allele e2 was protective factor. No significant difference emerged for the polymorphisms of the localization -219 and -491 of APOE and of the LRP gene. CONCLUSION: These results confirm the relevance of the e4 allele like genetic risk factor and the protective role of the e2 allele in AD. We did not notice any difference in patients and controls for polymorphisms of the LRP and APOE promoter region polymorphism in this study

A importância da doença arterial coronariana (DAC) na sociedade \"moderna\" é atestada pelo grande número de pessoas afetadas por ela. Os dados da Organização Mundial de Saúde estimam que a doença isquêmica do coração será a segunda principal causa de morte em todo o mundo até 2030. Além disso, com o advento das ferramentas de predição de riscos e estudos de associação genômica ampla (GWAS, do inglês Genome-Wide Association Studies), vários estudos tem demonstrado o uso de escores genéticos de risco para predizer DAC, porém estes escores apresentam apenas uma discreta melhora em nossa capacidade de avaliação. O presente estudo desenvolveu um escore genético de risco (GRS, do inglês Genetic risk score) para DAC, utilizando polimorfismos previamente associados a DAC e/ou a fenótipos relacionados à doença. Mil, trezentos e quarenta e nove indivíduos, provenientes do Estudo Longitudinal da Saúde do Adulto (ELSA-BRASIL), foram genotipados para nosso estudo. Usando polimorfismos de nucleotídeo único (SNP, do inglês Single Nucleotide Polymorphisms) obtidos a partir da base de dados online de GWAS avaliamos a associação de cada polimorfismo escolhido com os fatores de risco para doença cardiovascular. Os indivíduos foram submetidos à determinação do escore de cálcio (EC) coronário e um EC > 100 foi usado como desfecho. Modelos Zero-inflacionados foram utilizados para a construção do escore de risco genético (GRS). Escore de risco de Framingham para DAC em 10 anos (FRS, do inglês Framingham Risk Score) foi calculado de acordo com o descrito por Wilson e D\'Agostino. Nosso GRS foi composto de 47 variantes genéticas, ajustado por sexo e idade, associadas com DAC ou outros fenótipos da doença coronária ou fatores de risco. O GRS mostrou precisão significativamente melhor do que o Escore de Risco de Framingham para predizer o risco de CHD (AUC, 0,90; IC 95%: 0,88-0,93; P < 0,01). Também foram criados outros dois escores: o primeiro, um modelo com apenas a idade e sexo; o segundo, apenas utilizando a informação genética. Comparamos o modelo Idade+Sexo com o GRS e FRS por meio de curva ROC e avaliamos o desempenho dos modelos em comparação com FRS. Análises do NRI e IDI foram realizadas para avaliar a reclassificação do GRS e do modelo Idade+Sexo em relação ao FRS, que é o atualmente utilizado para a estratificação de indivíduos da população geral. O escore apenas com os SNPs foi utilizado para comparar sua adição a um modelo com fatores de risco. Por fim, analisamos a associação entre o GRS, fatores de risco e CAC usando modelos lineares generalizados. Em suma, criamos um GRS composto por 47 SNPs associado com doença coronariana ou fatores de risco cardiovascular que apresentou bons resultados na predição de risco para DAC. O GRS melhorou a reclassificação de risco para doença arterial coronariana, e melhorou significativamente a discriminação entre os indivíduos afetados e não afetados / Importance of coronary artery disease (CAD) in \"modern\" society is attested by the large increase of people affected by it. Data from the World Health Organization estimated that ischemic heart disease is the second leading cause of death worldwide by 2030. Futhermore, with the advent of predictive risk tools and genome-wide association studies, several studies have demonstrated the use of genetic risk scores (GRS) for predicting CAD, but these scores shows a slight improvement in the assessment. This study built a genetic risk score for CAD, using polymorphisms previously associated with CAD and phenotypes related to disease. One thousand, Three hundred forty-nine individuals, from the Brazilian Longitudinal Study of Adults Health (in Portuguese, Estudo Longitudinal da Saúde do Adulto-BRASIL), were genotyped for our study. Using single nucleotide polymorphisms (SNPs) obtained from the online database of GWAS evaluated the association of each polymorphism chosen with risk factors for cardiovascular disease. Individuals underwent determination of calcium artery coronary score (CACS) and CAC > 100 was used as the end-point. Zero inflated models were used for the construction of GRS. Framingham Risk Score (FRS) for CHD in 10 years was calculated as described by Wilson and D\'Agostino. In addition, our GRS consists of 47 genetic variants, adjusted for sex and age, associated with CHD or other phenotypes of coronary heart disease or risk factors. GRS showed significantly better accuracy than the Framingham Risk Score to predict the risk of CAD (AUC, 0.90; 95% CI: 0.88 0.93; P < 0.01). Also other two scores were created: first, a model with only age and sex; second, only the genetic information. We compare the Age+Sex model with the GRS and FRS through ROC curve and evaluate the performance of models compared with FRS. NRI and IDI analysis were performed to evaluate the reclassification of GRS and Age + Sex model in relation to the FRS model. The score only the SNPs was used to compare their addition to a model with risk factors. Finally, we analyzed the association between the GRS, risk factors and CAC using generalized linear models. In short, we create a GRS composed of 47 SNPs associated with coronary heart disease or cardiovascular risk factors that showed good results in risk prediction for CAD. GRS improved reclassification of risk for coronary artery disease, and significantly improves the discrimination between affected and unaffected individuals

A importância da doença arterial coronariana (DAC) na sociedade \"moderna\" é atestada pelo grande número de pessoas afetadas por ela. Os dados da Organização Mundial de Saúde estimam que a doença isquêmica do coração será a segunda principal causa de morte em todo o mundo até 2030. Além disso, com o advento das ferramentas de predição de riscos e estudos de associação genômica ampla (GWAS, do inglês Genome-Wide Association Studies), vários estudos tem demonstrado o uso de escores genéticos de risco para predizer DAC, porém estes escores apresentam apenas uma discreta melhora em nossa capacidade de avaliação. O presente estudo desenvolveu um escore genético de risco (GRS, do inglês Genetic risk score) para DAC, utilizando polimorfismos previamente associados a DAC e/ou a fenótipos relacionados à doença. Mil, trezentos e quarenta e nove indivíduos, provenientes do Estudo Longitudinal da Saúde do Adulto (ELSA-BRASIL), foram genotipados para nosso estudo. Usando polimorfismos de nucleotídeo único (SNP, do inglês Single Nucleotide Polymorphisms) obtidos a partir da base de dados online de GWAS avaliamos a associação de cada polimorfismo escolhido com os fatores de risco para doença cardiovascular. Os indivíduos foram submetidos à determinação do escore de cálcio (EC) coronário e um EC > 100 foi usado como desfecho. Modelos Zero-inflacionados foram utilizados para a construção do escore de risco genético (GRS). Escore de risco de Framingham para DAC em 10 anos (FRS, do inglês Framingham Risk Score) foi calculado de acordo com o descrito por Wilson e D\'Agostino. Nosso GRS foi composto de 47 variantes genéticas, ajustado por sexo e idade, associadas com DAC ou outros fenótipos da doença coronária ou fatores de risco. O GRS mostrou precisão significativamente melhor do que o Escore de Risco de Framingham para predizer o risco de CHD (AUC, 0,90; IC 95%: 0,88-0,93; P < 0,01). Também foram criados outros dois escores: o primeiro, um modelo com apenas a idade e sexo; o segundo, apenas utilizando a informação genética. Comparamos o modelo Idade+Sexo com o GRS e FRS por meio de curva ROC e avaliamos o desempenho dos modelos em comparação com FRS. Análises do NRI e IDI foram realizadas para avaliar a reclassificação do GRS e do modelo Idade+Sexo em relação ao FRS, que é o atualmente utilizado para a estratificação de indivíduos da população geral. O escore apenas com os SNPs foi utilizado para comparar sua adição a um modelo com fatores de risco. Por fim, analisamos a associação entre o GRS, fatores de risco e CAC usando modelos lineares generalizados. Em suma, criamos um GRS composto por 47 SNPs associado com doença coronariana ou fatores de risco cardiovascular que apresentou bons resultados na predição de risco para DAC. O GRS melhorou a reclassificação de risco para doença arterial coronariana, e melhorou significativamente a discriminação entre os indivíduos afetados e não afetados / Importance of coronary artery disease (CAD) in \"modern\" society is attested by the large increase of people affected by it. Data from the World Health Organization estimated that ischemic heart disease is the second leading cause of death worldwide by 2030. Futhermore, with the advent of predictive risk tools and genome-wide association studies, several studies have demonstrated the use of genetic risk scores (GRS) for predicting CAD, but these scores shows a slight improvement in the assessment. This study built a genetic risk score for CAD, using polymorphisms previously associated with CAD and phenotypes related to disease. One thousand, Three hundred forty-nine individuals, from the Brazilian Longitudinal Study of Adults Health (in Portuguese, Estudo Longitudinal da Saúde do Adulto-BRASIL), were genotyped for our study. Using single nucleotide polymorphisms (SNPs) obtained from the online database of GWAS evaluated the association of each polymorphism chosen with risk factors for cardiovascular disease. Individuals underwent determination of calcium artery coronary score (CACS) and CAC > 100 was used as the end-point. Zero inflated models were used for the construction of GRS. Framingham Risk Score (FRS) for CHD in 10 years was calculated as described by Wilson and D\'Agostino. In addition, our GRS consists of 47 genetic variants, adjusted for sex and age, associated with CHD or other phenotypes of coronary heart disease or risk factors. GRS showed significantly better accuracy than the Framingham Risk Score to predict the risk of CAD (AUC, 0.90; 95% CI: 0.88 0.93; P < 0.01). Also other two scores were created: first, a model with only age and sex; second, only the genetic information. We compare the Age+Sex model with the GRS and FRS through ROC curve and evaluate the performance of models compared with FRS. NRI and IDI analysis were performed to evaluate the reclassification of GRS and Age + Sex model in relation to the FRS model. The score only the SNPs was used to compare their addition to a model with risk factors. Finally, we analyzed the association between the GRS, risk factors and CAC using generalized linear models. In short, we create a GRS composed of 47 SNPs associated with coronary heart disease or cardiovascular risk factors that showed good results in risk prediction for CAD. GRS improved reclassification of risk for coronary artery disease, and significantly improves the discrimination between affected and unaffected individuals

Objetivos: Analisar a relevância dos polimorfismos da APOE, -491 e -219 e do LRP na ocorrência de doença de Alzheimer (DA) em indivíduos brasileiros. Metodologia: Realizou-se o estudo em 120 pacientes com DA provável e em 120 controles. Resultados: Houve diferença quanto à freqüência do alelo e4 da APOE, (31% dos pacientes e 10% dos controles). A presença do alelo e2 conferiu efeito protetor. Os polimorfismos das posições -219 e -491 da APOE e do gene LRP não mostraram correlação com DA. Conclusões: O alelo e4 do gene APOE mostrou-se associado a maior risco de DA e o alelo e2 conferiu efeito protetor. Não foi encontrada correlação entre DA e os outros polimorfismos / OBJETIVE: To investigate the role of polymorphisms APOE,-491 and -219 and LRP patients with Alzheimer's disease (AD) and controls in Brazilian individuals.METHODS: One hundred twenty patients and 120 controls were selected for the assessment. RESULTS: The frequency of the e4 allele was 0.31 in patients and 0.10 in controls. The presence of allele e2 was protective factor. No significant difference emerged for the polymorphisms of the localization -219 and -491 of APOE and of the LRP gene. CONCLUSION: These results confirm the relevance of the e4 allele like genetic risk factor and the protective role of the e2 allele in AD. We did not notice any difference in patients and controls for polymorphisms of the LRP and APOE promoter region polymorphism in this study

Various diseases, including cancer, stroke and heart attack, are associated with disruption of the vascular system. However, lack of a profound understanding of the transcription regulation during vascular development hinders the formation of effective molecular intervention strategies targeting angiogenesis. Here we describe an enhancer of Neuropilin1 (Nrp1) from the second intron of the gene that directs arterial and coronary endothelial cell-specific expression. Mice transgenic for either human or mouse sequences of the Nrp1in2 enhancers drove expression of the LacZ reporter gene specifically in the endothelial cells within the arterial compartment from early in development, while no expression was detected in veins. In addition, the hNrp1in2 enhancer directed expression to the endothelial cells in the developing coronary vasculature, with the initial expansion from around the sinus venosus at E11.5, and eventually contributed to the capillary, venous and arterial compartments of the coronary vessels but not the endocardium. This expression pattern is consistent with that reported in the Apelin-nlacZ line (Red-Horse et al., 2010), making the Nrp1 enhancer the first identified mammalian regulating enhancer of the coronary endothelial cell. Phylogenetic footprinting, and a tissue culture reporter assay suggested that this enhancer contains a 184bp minimal core region hNrp1in2peakA2 that recapitulates the expression profile of the full length enhancer. hNrp1in2peakA2 has conserved and in vitro validated recognition sites for Gata, Ets, and Fox. The validated Fox and Ets sites form a functional FOX:ETS motif, and the FOX:ETS motif is responsible for synergistic activation ofthe enhancer by FoxC2 and Etv2 in reporter assays. Mutation introduction to the functional Ets sites or compound ablation of the Gata and Fox site in hNrp1in2peakA2 result in total loss of vascular expression, in terms of both arterial and coronary expression. The Fox, Ets and Gata recognition sites may be sufficient to achieve arterial- and coronary- specific expression of the hNrp1in2peakA2.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / External Apical Root Resorption (EARR) can be an undesirable side effect of orthodontic treatment. Several studies have already recognized a genetic predisposition to EARR, and some have suggested possible candidate genes that may be involved. The objective of this prospective study was to explore one possible candidate gene that may predispose individuals to EARR during orthodontic treatment. The TNFRSF11A gene encodes the receptor activator of nuclear factor-kappa β (RANK). Together with the RANK ligand, RANK mediates cell signaling that leads to osteoclastogenesis. A diallelic marker was used to investigate the possible relationship between a nonsynonymous TNFRSF11A (RANK) polymorphism and the individuals' development of EARR concurrent with orthodontic treatment. Buccal swab cells of 112 patients who had completed orthodontic treatment were collected for DNA isolation and analysis. EARR of the maxillary central incisors was calculated based on measurements from pre and post treatment occlusal radiographs. Linear regression analysis indicated that length of treatment, overjet, and molar classification are significant predictors of EARR (p=0.05). Other factors, including age, gender, and overbite, were not found to be significantly associated with EARR. An ANOVA was performed to examine the relationship of the genotyped TNFRSF11A marker with the dependent variable EARR. When individuals having at least one copy of allele 2 (1,2 and 2,3 genotypes) were pooled together, a marginally significant association was found between EARR and the marker. Further analysis using logistic regression revealed that individuals with a (1,1) genotype are 4.3 times more likely to be affected by EARR than a person with a (1,2) or (2,2) genotype. From these findings it was concluded that EARR is a complex condition influenced by several treatment variables with the TNFRSF11A gene and its product (RANK) contributing to the individuals' predisposition.

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