Chronic prenatal hypoxia is associated with intrauterine growth retardation and there is now some evidence that it also induces programmed hypertension in offspring. However these studies are generally confounded as hypoxia is either induced by maternal hypoxia or placental insufficiency. The study described in this thesis is designed to overcome this problem. Pregnant rats were dosed daily with the drug dofetilide (2.5 mg/kg) or water on GD 11-14 and the cardiovascular parameters of the offspring at 8-12 weeks (>300g) were analysed using implanted telemetry blood pressure (BP) transmitters.Dofetilide is a class III antiarrhythmic drug that selectively blocks the Ikr channel which is expressed in the rat embryo but not in the adult rat. When administered to pregnant rats it induces bradycardia (and associated hypoxia) in the embryos without affecting maternal oxygenation or heart rate. Embryo culture studies showed that dofetilide induced a period of embryonic bradycardia for up to 9 hours following each dose. The dofetilide treated-rats had less completed pregnancies, smaller litters and lower weight pups compared to controls. At 8-12 weeks age the dofetilide offspring has increased BP (+10-12%) compared with controls. Postnatal stress in the form of air puffs did not reveal other cardiovascular differences between control and dofetilide offspring. The increased BP was not associated with an increased HR or changes in the autonomic nervous system. Remaining unexplored possibilities include impaired nephrogenesis, vascular dysfunction and microvascular

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Hay una concienciación cada vez mayor de la importancia de diferencias entre los hombres y las mujeres, en edad adulta y preadolescencia, en la fisiología y la patofisiología del sistema cardiovascular. Una de las diferencias más importantes entre los hombres y las mujeres con respecto a sexo y a arritmias es el mayor riesgo en mujeres de una taquicardia ventricular polimórfica, conocida como Torsade de Pointes (TdP), inducida por las drogas que prolongan la repolarización. Además, el género femenino es un factor de riesgo independiente para el síncope y la muerte súbita en el síndrome de QT largo congénito (SQTL), mientras los preadolescentes varones presentan un mayor número de eventos cardiacos cuya letalidad es más alta que en preadolescentes del sexo femenino. En este trabajo se han formulado nuevos modelos computacionales que permiten simular las diferencias relacionadas al sexo y la edad en mamíferos. Los modelos de adulto macho, adulto hembra, preadolescente macho y preadolescente hembra incluyen las características electrofisiológicas de tejidos epicardial, midmiocardial y endocardial haciendo posible la simulación de la heterogeneidad transmural del ventrículo. Se modelizaron los efectos del fármaco antiarrítmico dofetilide con las formulaciones de Hodgkin Huxley y Markov y se simularon la acción de este fármaco en los modelos de adulto macho, adulto hembra, preadolescente macho y preadolescente hembra, tanto en células de cardiomiocitos como células del canal hERG, incluidas tipo wild type y de mutaciones en condiciones normales como en condiciones patológicas. En esta investigación se observó como el dofetilide redujo la componente rápida de la corriente de rectificación tardía produciendo una mayor prolongación en la duración del potencial de acción (APD), incrementando la incidencia de postdepolarizaciones tempranas (EADs) y aumentando la dispersión transmural de repolarización (DOR) en todos los modelos. En base a los resultados en las diferencias r / González Garza, RS. (2011). Diferencias relacionadas al sexo y la edad bajo los efectos de mutaciones y el fármaco Dofetilide [Tesis doctoral]. Editorial Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/11404