Les systèmes mécaniques soumis et excités par vibrations sont les candidats naturels à être modélisé par des systèmes linéaires invariables dans le temps. La localisation de dommages utilisant les paramètres modaux évalués à partir de données de vibration ambiantes mesurées grâce à de capteurs est possible notamment par l'approche nommée Stochastic Dynamic Damage Location Vector (SDDLV), où l'emplacement des dommages est empiriquement relié aux positions où le stress est proche de zéro. La première contribution dans cette thèse montre comment l'incertitude sur les paramètres du système d'état peut être utilisée pour déduire des bornes d'incertitude sur les résidus de localisation de dommages, ceci afin de décider de l'emplacement de dommage utilisant un test d'hypothèse. Dans la deuxième contribution, la méthode de localisation de dommages est étendue pour être robuste au choix des variables de Laplace utilisées dans cette méthode. Ceci est obtenue en agrégeant statistiquement les résultats à valeurs différentes dans le domaine de Laplace. L'influence Line Damage Location (ILDL) est une approche complémentaire du SDDLV où l'angle entre les sous-espaces principaux est calculé et les dommages sont empiriquement localisés aux points près du zéro. L'approche développée pour la SDDLV est étendue à cette nouvelle approche, l'ILDL. Les méthodes proposées sont validées et appliquées avec succès pour la localisation de dommages dans des structures civiles. / Mechanical systems under vibration excitation are prime candidate for being modeled by linear time invariant systems. Damage localization using both finite element information and modal parameters estimated from ambient vibration data collected from sensors is possible by the Stochastic Dynamic Damage Location Vector (SDDLV) approach, where the damage location is empirically related to positions where the stress is close to zero. The first contribution in this thesis shows how the uncertainty in the estimates of the state space system can be used to derive uncertainty bounds on the damage localization residuals to decide about the damage location with a hypothesis test using one chosen Laplace value. In the second contribution, the damage localization method is extended with a statistical framework and robustness of the localization information is achieved by aggregating results at different values in the Laplace domain. The Influence Line Damage Location (ILDL) is a complementary approach of the SDDLV where the subspace angle is computed and damage is empirically located at points near zero. The last contribution describes how robustness of the localization information is achieved by aggregating results at different values in the Laplace domain based on the previous two contributions. The proposed methods are validated and successfully applied to damage localization of several applications in civil structures.

Dans nos sociétés modernes, la presbyacousie, perte de l'audition liée au vieillissement, prend une place de plus en plus importante. Outre le vieillissement de la population, la prévalence de la presbyacousie est accentuée par l'exposition à des bruits toujours plus forts (concerts, baladeurs, environnement de travail, ...) et la prise de médicaments ototoxiques (cisplatine, aminoglycosides, ...). À ce jour, le lien entre l'endommagement de l'ADN, le stress oxydant et l'inflammation avec l'apparition précoce de certaines maladies liées au vieillissement (Alzheimer, démence, Parkinson, …) a été démontré. Cependant, il n'existe aucune donnée concernant le rôle des dommages de l'ADN dans la dégénérescence des cellules cochléaires et trop peu d'études témoignent de l'existence d'un stress oxydant dans la presbyacousie.Le premier objet de ce travail a donc été d'élucider le rôle des dommages de l'ADN dans la dégénérescence des cellules cochléaires. Pour ce faire, nous avons utilisé des approches de biologie moléculaire et cellulaire pour identifier des voies de signalisation associées aux lésions de l'ADN dans des explants cochléaires issus de souris âgées de 3 jours traités au cisplatine (CDDP). Cet antinéoplasique tire sa cytotoxicité de sa capacité à causer directement des dommages dans l'ADN et est connu pour ses effets nocifs sur l'audition en induisant la dégénérescence des cellules cochléaires. Enfin, nous avons étudié l'implication de p53, un des effecteurs clés de signalisation des dommages de l'ADN, in vivo en traitant avec le CDDP des souris dont le gène codant pour ce facteur de transcription a été invalidé. Nos résultats montrent que le CDDP induit des cassures double brin dans l'ADN des cellules ciliées qui sont à l'origine de l'activation de la voie ATM/DNA¬PK-Chk2-p53, de la formation de foyers βH2AX et 53BP1 et, in fine, de la mort de ces cellules par apoptose. Les cellules ciliées internes, plus résistantes au CDDP que les cellules ciliées externes, présentent une signalisation moins intense et un nombre inférieur de cassures double brin, un phénomène qui pourrait expliquer leur plus faible sensibilité. Nous avons également montré que l'absence de p53 in vivo prévient les pertes d'audition et la dégénérescence des cellules ciliées externes après injection intrapéritonéale de CDDP. Le second objectif a porté sur l'étude des effets délétères du vieillissement sur l'audition et les mécanismes moléculaires associés à cette pathologie. Pour ce faire, nous avons choisi les souris SAMP8 (senescence accelerated mice prone 8), un modèle bien établi de sénescence précoce et des maladies liées au vieillissement. Nous avons combiné des approches fonctionnelles, morphologiques, moléculaires et cellulaires pour phénotyper ces souris et identifier l'origine de l'atteinte de leur audition au cours du vieillissement. L'étude des souris SAMP8 nous a permis de montrer qu'elles sont un excellent modèle de presbyacousie mixte (atteinte de la strie vasculaire, de l'organe de Corti et du ganglion spiral), résumant la pathologie humaine. La dégénérescence des structures cochléaires que nous avons observée chez ces souris provient d'une profonde dysfonction mitochondriale, de l'augmentation du stress oxydant et des processus inflammatoires, d'un stress autophagique et de l'endommagement de l'ADN. Les mécanismes moléculaires aboutissant à la perte des cellules cochléaires constituent autant de cibles thérapeutiques à explorer dans l'avenir afin de tenter de prévenir les troubles de l'audition imputables à l'exposition au bruit ou aux médicaments ototoxiques et au vieillissement. / Our modern society is confronted with a dramatic increase in the number of patients suffering from presbycusis or age related hearing loss. Besides aging, presbycusis prevalence increases with exposition to loud noise (concerts, Walkman, work environment …) and ototoxic drugs (cisplatin, aminoglycosides …). It was reported that the early onset of some aging related diseases (Alzheimer, dementia, Parkinson …) are linked mechanistically to DNA damage, oxidative stress and inflammation. However, the role of DNA damages in cochlear cells degeneration is totally unknown and only few studies have investigated the implication of oxidative stress in presbycusis.The first goal of this study consisted in clarifying the role of DNA damage in cochlear cell degeneration. For this purpose, we used molecular and cellular biology approaches to identify the activation of DNA damage response pathways in cisplatin (CDDP) treated 3 days postnatal mouse cochlear explants in culture. Indeed, the cytotoxicity of CDDP arises from its capacity to directly damage DNA. It is also well known that one of the major dose limiting side effects of CDDP is its ototoxicity. Finally, we investigated the role of p53, a key effector of the DNA damage response pathway, in vivo by treating p53 knockout mice with CDDP. Our results show that CDDP induces double strand breaks leading to the activation of ATM-/DNA PK¬ Chk2 p53 pathway, βH2AX and 53BP1 foci formation and, in fine, apoptotic cell death. Inner hair cells, which are more resistant to CDDP treatment than outer hair cells, show a less intense signaling and fewer double strand breaks. This phenomenon could explain their weaker sensitivity to CDDP treatment. In vivo, p53 deletion prevents hearing loss and outer hair cells degeneration induced bay intraperitoneal injection of CDDP.The second goal consisted in studying the deleterious effects of aging on hearing and the molecular mechanisms involved in this pathology. Here, we studied the mechanism of presbycusis using the senescence-accelerated mouse prone 8 (SAMP8) which is a useful model to probe the effects of aging on biological processes. Based on complementary approaches combining functional, morphological, biochemistry, cellular and molecular biology, we found that the SAMP8 strain displays premature hearing loss and cochlear degeneration recapitulating the processes observed in human presbycusis (i.e. strial, sensory and neural degeneration). The molecular mechanisms associated with premature presbycusis in SAMP8 mice involve oxidative stress, mitochondrial dysfunction, chronic inflammation, autophagic stress and DNA damages. Molecular mechanisms leading to cochlear cells loss represent therapeutic targets of interest to explore in the future in order to prevent hearing impairments due to loud sound or ototoxic drugs exposure and due to aging.

Les travaux effectués au cours de cette thèse ont été réalisés dans le cadre du développement d'une plateforme d'irradiation protons dédiée aux études en radiobiologie (Radiograaff) à partir de l'accélérateur Van de Graaff 4 MV de l'Institut de Physique Nucléaire de Lyon. Ceci, grâce à une collaboration étroite et interdisciplinaire entre les physiciens et ingénieurs de l'Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL) et des biologistes du Laboratoire de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (LRCM) du CHU de Lyon Sud. Afin de présenter le développement de la plateforme Radiograaff, ce manuscrit se découpera en trois chapitres. Le premier chapitre présente les fondements de l'hadronthérapie et le contexte scientifique du projet. Nous traiterons, dans une première partie, de l'interaction ions-matière vivante afin de mieux cerner les concepts théoriques associés à l'hadronthérapie. Et nous présenterons, dans un second temps, les intérêts scientifiques et les objectifs du projet Radiograaff. Le deuxième chapitre concernera les développements instrumentaux de la ligne d'irradiation. Après avoir discuté du mode de délivrance et d'extraction du faisceau ainsi que des méthodes de simulation que nous avons employées pour le dimensionnement théorique la ligne d'irradiation, nous présenterons le système de contrôle de la dosimétrie. Le chapitre 2 sera conclu par les résultats de l'évaluation et de la qualification de la plateforme. Enfin, dans le troisième chapitre, après une brève présentation de quelques aspects de biologie et de radiobiologie, nous présenterons les premiers résultats obtenus concernant l'efficacité biologique relative des protons délivrés par la plateforme Radiograaff. Nous discuterons des protocoles, des conditions expérimentales ainsi que des méthodes d'analyse des résultats / The work done in this thesis has been made in the development of a proton irradiation platform dedicated for radiobiological studies from the 4 MV Van de Graaff accelerator of the Institut de Physique Nucléaire de Lyon (IPNL). These developments have been made through a close interdisciplinary collaboration between physicists and engineers from IPNL and biologists from the Laboratoire de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (LRCM, CHU Lyon Sud). To present the development of Radiograaff platform, this manuscript will split into three chapters. The first chapter introduces the basics of hadrontherapy and the scientific context of the project. In the first part of this chapter, we present the interactions between ion and matter in order to better understand the theoretical concepts associated with the hadrons. Then, we present the scientific interests and objectives of the Radiograaff project. The second chapter concerns the instrumental developments of the beam line. After discussing the delivery mode and beam extraction in air and simulation methods that we used to design the theoretical line radiation, we present the dosimetric monitoring system. The chapter 2 is concluded by the results of the evaluation and qualification of the platform. Finally, in the third chapter, after a brief presentation of some aspects of biology and radiobiology, we present the first results on the relative biological effectiveness of protons delivered by the Radiograaff platform. We discuss the protocols, experimental conditions and methods for analysing results

Anticiper les inondations constitue un enjeu majeur pour les communes exposées aux crues car c’est sur cette anticipation que repose l’ensemble de la chaîne d’alerte, garante de la sécurité des personnes et des biens. Si un système de suivi du risque de dommages liés aux crues est disponible pour un cinquième du réseau hydrographique français, les petits cours d’eau composant les quatre cinquièmes restants ne font pas partie du dispositif de suivi temps réel du ministère en charge de l’écologie, appelé « Vigicrues ». Or il s’agit également des cours d’eau les plus concernés par le phénomène de crues rapides, pour lesquelles l’anticipation joue un rôle crucial en gestion de crise. Voilà pourquoi début 2017, Vigicrues a été complété par un service automatique d'avertissement des crues appelé Vigicrues Flash. Ce système permet de fournir en temps réel une information sur l’intensité de la crue des cours d’eau pour 10 000 communes françaises.Même si ce nouveau service constitue un réel progrès pour les communes jusqu’alors dépourvues de système d’anticipation, la méthode AIGA qui constitue le cœur de Vigicrues Flash possède certaines limites. L’une d’entre elles, est le fait que la méthode n’avertit que sur le niveau de rareté de la crue, sans tenir compte des enjeux présents. Or, pour générer un avertissement efficace, il est nécessaire de prendre en compte les conséquences potentielles de cette crue. Cette thèse a donc pour but de permettre l’estimation anticipée des dommages liés aux crues rapides, en particulier sur les bassins non jaugés. Pour cela, nous proposons une méthode d’estimation du risque de dommages fondée d’une part sur la qualification de l’intensité de l’aléa crue par la méthode AIGA et d’autre part sur la prise en compte de la vulnérabilité du territoire. Cette dernière a été construite à partir d’une approche bottom-up innovante, directement auprès de gestionnaires du risque. Le croisement de ces deux types d’informations a permis de fournir une première caractérisation du risque de dommages liés aux inondations sous la forme d’un indice de risque dynamique.En adaptant des tests de performances issus de la météorologie, nous avons pu évaluer notre indice par rapport à la méthode AIGA seule. Des informations sur les dommages déjà existantes (les arrêtés « CATNAT » issus de la BD GASPAR) ou spécifiquement collectées (la BD DamaGIS constituée pour cette thèse à partir d’informations présentes notamment sur les réseaux sociaux) constituent nos données de validation. Notre évaluation a porté sur 12 communes dans les Alpes-Maritimes, 69 dans le Gard et 28 dans le Var, et s’est faite de deux manières complémentaires : d’une part une évaluation en continue et exhaustive à partir des arrêtes CATNAT pris pour nos communes sur toute la période 1998-2016 ; et d’autre part une évaluation événementielle, mais à l’échelle infra-communale.Nos résultats montrent que le passage de la caractérisation de l’aléa à celle du risque améliore nettement la pertinence des avertissements émis, surtout à l’échelle infra-communale. Les dommages y sont mieux détectés, avec un taux moindre de fausse alertes. Cette thèse ouvre donc de réelles perspectives d’amélioration de la chaîne de l’alerte actuelle, permettant de mieux organiser la réponse des services de secours et de gestion de crise face à l’annonce de dommages potentiels liés aux crues rapides. / Anticipating floods is a major challenge for communities at risk of flooding as the entire warning system – responsible for the safety of people and goods - relies on this anticipation. There is an existing monitoring system “Vigicrues” for flood damage for a fifth of the river network in France. But for four-fifths of this network, made of small rivers, no monitoring is available. Yet those rivers are the most affected by flash floods which especially require anticipation for crisis management purposes. This is why at the beginning of 2017, the Vigicrues system for flood monitoring has been completed with a new flood warning system called Vigicrues Flash. This system provides automatic information in real-time on flood severity of ungauged basins for 10 000 French communities.Even if this new system is a real innovation for communities with no monitoring at all, the AIGA method which is used in Vigicrues-Flash has some limits. The first one is that the warnings are only based on the assessment of flood severity. But estimating flood severity is not enough to issue efficient flood warnings. To be able to do so, taking into account potential flood losses is essential. The main goal of this work is to enable an anticipated estimation of flood related damage, especially for ungauged basins. We offer a method to assess the risk of flood related damage based on flood severity assessed by the AIGA method and a territorial vulnerability assessment. This last one has been built on a bottom-up approach developed with crisis managers. Putting together this data has enabled a first assessment of the risk of flood risk damage as a dynamic risk index.By adjusting performance testing used in the meteorology field, we have been able to evaluate our risk index and to compare the results with the AIGA method. In order to do so, we have used existing damage data (CATNAT from the GASPAR database) as well as a specific multisource database (using notably social media data) which has been put together as part of this study (DamaGIS). The evaluation process has been tested for 12 communities in the Alpes-Maritimes, 69 in the Gard and 28 in the Var department. Two types of evaluation have been performed: a first comprehensive one continuously with CATNAT data on the 1988-2016 period; and another one per flood event at a finer scale.Our results show that moving from hazard assessment to risk assessment has significantly increased the relevance of the warnings and mostly at a smaller scale than the community one. Though, there is a better detection of flood related damage as the false alarm rate has been significantly reduced. This PhD work offers promising prospects to improve the current French warning system for floods and enable a more efficient emergency response.

Les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) sont une famille de polluants atmosphériques issus de la combustion incomplète de la matière organique. Le chauffage domestique, la fumée de tabac ainsi que certaines activités industrielles sont les principales sources d'émission environnementale. Certains HAP sont connus ou suspectés d'être cancérigènes pour l'homme, comme le benzo[a]pyrene (BaP), à travers la formation de dommages à l'ADN. La majorité des études se sont focalisées sur l'étude d'un HAP pur alors que l'exposition est toujours en lien avec des mélanges. Ce travail vise à évaluer in vitro sur un modèle d'hépatocytes humains (lignée HepG2) la modulation de la génotoxicité des HAP en mélanges à travers l'utilisation de deux biomarqueurs : le test des comètes mesurant les cassures de l'ADN et le dosage par HPLC/MS/MS des adduits à l'ADN du BPDE, métabolite principal du BaP. Dans un premier temps, les dommages induits par le BaP pur ou en mélange binaire avec d'autres HAP particulaires sont évalués. L'étude est ensuite étendue d'une part à des mélanges atmosphériques réels prélevés dans l'environnement ou en milieu industriel, et d'autre part à la fraction d'HAP particulaires reconstituée correspondante. Dans une dernière partie, l'intérêt de ces tests in vitro pour le suivi de l'exposition des populations à des agents génotoxiques associés à divers types d'environnements a été évaluée. Ce travail met en avant la nécessité d'approfondir les connaissances sur les mécanismes à l'origine des interactions entre les composés ainsi que l'intérêt du recours à la modélisation comme outil d'évaluation des dangers liés à l'exposition des populations aux HAP en mélanges.

Cette thèse s‘inscrit dans le contexte de l‘évaluation économique des ressources naturelles renouvelables dans le cas du grand gibier (sanglier, chevreuil et cerf). Sa surpopulation pose actuellement la question de l‘efficacité de la chasse. A l‘aide des modèles bioéconomiques, notre objectif est d‘analyser l‘utilité sociale du grand gibier. Cette dernière est composée de quatre éléments;: (i) les bénéfices de consommation liés à la chasse, (ii) les bénéfices de non consommation liés à l‘observation de la faune sauvage ou un usage futur, (iii) les coûts privés pour les chasseurs et (iv) les externalités négatives provenant des dommages agricoles, forestiers et des accidents routiers. Toutes ces valeurs économiques dépendent de façon complexe de la dynamique temporelle et spatiale de la population de grand gibier. Chacune d‘elles fait appel à des théories économiques et à des méthodes empiriques spécifiques. Les bénéfices non marchands du grand gibier sont évalués à partir d‘un transfert de bénéfices à l‘échelle internationale. La concentration spatiale des dommages agricoles est étudiée avec l‘économétrie spatiale. Les dommages forestiers liés aux cervidés sont évalués avec des modèles basés sur la dynamique des systèmes. En calibrant le modèle sur les contextes de la région Aquitaine, nous avons pu trouver les équilibres du système. Ce travail souligne néanmoins la limite de la modélisation en présence de fortes incertitudes. L‘ensemble des recherches peut servir de base de discussions entre les parties prenantes dans la recherche d‘une politique de gestion durable de la chasse.

L'objectif de mon doctorat est de développer une méthode d'analyse des séquences protéiques permettant de cribler, le plus efficacement possible, les alignements non significatifs produits par le logiciel PSI-BLAST afin d'identifier des relations d'homologies lointaines. La stratégie développée repose sur deux étapes de criblage, une première s'appuyant sur les prédictions de structures secondaires, une seconde tirant profit du développement récent de méthodes de comparaison profil/profil performantes. La méthode développée a été initialement calibrée sur une base de données de séquences particulière. Cette base rassemble des séquences de domaines dont les structures sont connues permettant ainsi de contrôler l'existence effective d'homologues lointains. Cette phase a permis d'établir les seuils de détection optimaux permettant une utilisation semi-automatique du programme. Dans une seconde phase, la méthode a été testée sur un ensemble de 100 protéines impliquées dans la signalisation et la réparation des dommages de l'ADN. Au travers de différents exemples, nous montrons les potentialités du programme développé pour des recherches d'homologies lointaines à grande échelle. En particulier, mon étude suggère une nouvelle hypothèse pour comprendre l'origine d'une maladie rare, le syndrome de Nijmejen, provoqué par une mutation dans la protéine Nbs1.

L'objet de la thèse est d'évaluer l'approche géodécisionnelle pour l'analyse des risques naturels dans le secteur de l'assurance en France. Pour une société d'assurance souhaitant améliorer sa visibilité sur les risques naturels l'objectif est double ; d'une part s'assurer de la meilleure qualité possible de la politique de prévention mise en œuvre par les pouvoirs publics, d'autre part s'assurer de sa solidité financière pour faire face à des catastrophes naturelles pouvant survenir sur ses portefeuilles d'assurés. Les sociétés d'assurance françaises disposent d'une offre d'outils et de services ne répondant que partiellement à ces besoins tant au niveau de la prévention qu'au niveau de l'optimisation de ses processus métiers (en particulier la souscription, la gestion de sinistres et la réassurance). Les raisons de ce constat réside d'une part dans le contexte réglementaire du régime d'indemnisation des catastrophes naturelles reposant exclusivement sur un principe de solidarité (n'ayant pas suffisamment incité les assureurs à évaluer l'exposition physique des assurés aux risques naturels) et d'autre part dans la forte hétérogénéité des données géographiques et non géographiques rendant complexe l'appropriation de la problématique et l'exploitation des outils par les professionnels du secteur. La thèse propose une approche dite « géodécisionnelle » englobant une méthodologie de modélisation de données (modélisation spatiale multidimensionnelle) mais aussi un ensemble de composants technologiques informatiques (moteurs d'extraction, de transformation, de chargement de données et outils de restitution et d'analyse) pour explorer les indicateurs agrégés et détaillés selon plusieurs critères et dont les valeurs sont issues de croisements de données géographiques et non géographiques. L'idée est d'appliquer cette approche sur un ensemble cohérent d'indicateurs pour analyser la vulnérabilité des assurés sous l'angle « collectif » pour l'intérêt général de la profession et sous l'angle « individuel » vu d'une société d'assurance en particulier. A partir d'un certain nombre d'hypothèses formulées, les modèles proposés exploitent des données sur les aléas naturels comme les modélisations de crues pour les inondations, des données sur le zonage du risque dans les plans d'urbanisme (au travers des « Plans de Prévention des Risques) mais aussi des données cadastrales et des données statistiques ainsi que des données assurantielles types d'une société d'assurance. La thèse présentera l'état de l'art de la problématique et proposera une démarche de modélisation ainsi qu'une démarche d'implémentation de prototypes exploratoires sur des cas d'étude concrets tirés des activités de recherches contractuelles existantes autours de cette thématique. La technologie choisie pour les expérimentions est Spatial OLAP conçue et développée au Centre de Recherche en Géomatique à l'Université Laval de Québec.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Droit privé : Lille 2 : 2007. / Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. p. 243-271. Index.