Thèse de doctorat : Biologie du développement : Strasbourg 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 192-211.

Texte remanié de: Thèse de doctorat--Ethnologie--Paris 10, 2000. Titre de soutenance : Et le scientifique tint le monde : ethnologie d'un laboratoire japonais de génétique du comportement. / Bibliogr. p. 328-346.

Thèse doctorat : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie : Strasbourg 1 : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 24 p.

Thèse doctorat : Biologie Moléculaire et Cellulaire : Strasbourg 1 : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 11 p.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative progressive héréditaire. Aucun traitement curatif n’a encore été trouvé. La MH est provoquée par une mutation dans le gène HTT induisant l’augmentation anormale du domaine PolyQ (>36) contenue dans la Huntingtine (Htt), la protéine codée par le gène HTT. Les conséquences et les mécanismes de cette mutation sont maintenant bien décrits et ont permis d’identifier une interaction importante entre la Htt et la voie de signalisation du BDNF. Le BDNF est un facteur neurotrophique qui joue des rôles importants, à travers l’activation de son récepteur TrkB, dans le développement et le maintien des neurones et également dans la plasticité des réseaux synaptiques. La Htt mutante (mHtt) diminue l’expression et le transport du BDNF et de TrkB dans les neurones.P42, une partie de 23 acides aminés de la Htt, est capable de sauver de nombreux phénotypes pathologiques induits dans la MH.L’objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42, dans le but d’optimiser son potentiel thérapeutique. Pour cela, j’ai développé plusieurs expériences sur plusieurs modèles. Dans un article, publié dans HMG, je montre les effets d’un traitement avec P42 sur la voie de signalisation BDNF/TrkB dans un modèle de MH : les souris R6/2. Pour cela, j’ai analysé plusieurs phénotypes pathologiques, comportements et mécanismes cellulaires développés par les souris R6/2 et connus pour être dépendants de la voie BDNF/TrkB. J’ai également mesuré les taux d’ARNm et de protéine, du BDNF et de TrkB, dans le cortex et le striatum. Ce que j’ai trouvé est que P42 agit sur la voie BNDF/TrkB principalement en augmentant l’expression de TrkB dans le striatum.Afin d’observer l’effet de P42 sur le transport vésiculaire, j’ai également utilisé la drosophile comme modèle. Grâce à ce modèle, j’ai pu observer in vivo le transport vésiculaire dans différentes conditions avec ou sans mHtt ou P42.Egalement, dans le but de mieux suivre l’évolution des différents phénotypes pathologiques induits par la MH et l’effet du traitement par P42, j’ai expérimenté le Hamlet test®, un test innovant multi-comportemental.Enfin, j’ai observé sur les souris R6/2, l’effet d’une bithérapie P42 avec P3, un peptide ciblant les effets toxiques induits par les ARN codants pour un PolyQ.Tous ces résultats permettent ou vont permettre de mieux comprendre les mécanismes d’action de P42. / Huntington’s disease (HD) is a rare genetic neurodegenerative disorder. Curative treatments are still actively sought. HD is induced by a mutation in the HTT gene inducing an abnormal expansion of the polyQ domain contained in the Huntingtin protein (Htt). Mechanisms and consequences of this mutation are now well described and allowed to identify an interaction of the Htt with the brain derived neurotrophic factor (BDNF) signaling pathway. BDNF is a neurotrophic factor, which plays important roles, through TrkB, one of its receptor, in neuronal development and plasticity. Mutant Htt (mHtt) down-regulates BDNF and TrkB transcription and transport along the axons.P42, a part of the Htt protein, is a 23aa peptide able to rescue HD pathological phenotypes, such as aggregation, axonal transport and neuronal viability.The aim of my PhD was to better understand the mechanisms of action of P42, in a purpose to optimize its therapeutic potential. To this end I developed different studies using different models.In a paper now accepted for publication in HMG, I first used a P42-based treatment on R6/2 HD mice, to analyze the effect of P42 on the BDNF/TrkB signaling pathway. To this end I analyzed pathologic phenotypes: behaviors or cell mechanisms developing in R6/2 mice and are related to the BDNF/TrkB pathway. I also measured BDNF and TrkB, mRNA or protein levels in both striatum and cortex. What I found is that P42 is acting on BDNF/TrkB pathway mainly by increasing the protein level of TrkB in the striatum.To observe the effect of P42 on vesicular transport, I rather used a Drosophila model, to perform live imaging based studies, in different transgenic conditions: with or without mHTT or P42.Also, in a way to better follow the progression of different pathological phenotypes and the effect of treatments on R6/2 mice, I benefited from a very recent and innovative tool, the HAMLET, which allows a multi-behavioral test.Finally, a bitherapy was used on R6/2 mice combining P42 and P3, a peptide raised against PolyQ mRNA that are also toxic.All those results contribute or will contribute to a better understanding of P42 mechanisms of action.

La polarité apico-basale des cellules épithéliales est essentielle aux fonctions des tissus épithéliaux. La protéine Yurt promeut l’identité de la membrane basolatérale et régule négativement l’activité de Crumbs par des mécanismes encore inconnus. Crumbs est un déterminant apical qui réprime la croissance tumorale et prévient la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Nous avons identifié la protéine CG5964 (ALBATROSS chez l’humain) comme un nouvel interacteur physique de Yurt. L’objectif de ma maîtrise est de réaliser l’analyse fonctionnelle de cette protéine (renommée Cérès chez la drosophile), par des méthodes biochimiques et génétiques (génération d’un allèle mutant et d’une lignée de surexpression). Nos résultats suggèrent que la protéine Cérès n’est pas impliquée dans la polarité épithéliale mais plutôt dans le maintien de l’équilibre énergétique. Mon projet apportera les données de base sur la protéine de drosophile Cérès qui n’avait jamais été caractérisée. La compréhension du rôle fonctionnel de l’interaction entre Cérès et Yurt pourrait révéler de nouvelles fonctions de Yurt. Dans l’optique d’utiliser Yurt comme cible thérapeutique pour lutter contre le cancer, il est important de connaître les différents processus biologiques dans lesquels Yurt est impliquée.

La protéine de liaison à l’ARN, Fragile Mental Retardation Protein (FMRP) est une protéine conservée dans l'évolution et particulièrement abondante dans le cerveau en raison de sa forte expression dans les neurones. L'absence de FMRP est responsable du syndrome du X Fragile, première cause du retard mental héréditaire. Cette protéine semble jouer un rôle important dans la régulation de la traduction des ARNm, puisqu’elle se retrouve sur les polyribosomes en traduction active. Elle se retrouve également dans des structures contenant des ARNm sous forme réprimée ce qui suggère qu’elle se comporte plutôt comme une protéine ayant un rôle de répresseur traductionnel. Il a déjà été montré que la surexpression de la protéine FMRP chez les mammifères peut induire la formation de granules cytoplasmiques d'ARN qui ressemblent aux granules neuronaux et aux granules de stress. Les mécanismes de formation de ces granules FMRP et leur dynamisme sont cependant totalement inconnus. Contrairement à FMRP chez les mammifères qui a deux homologues (FXR1 et FXR2), la drosophile possède un seul gène codant pour dFMRP. L'utilisation de ce modèle simple nous a permis d’étudier la formation des granules dFMRP et le rôle de dFMRP dans la formation des granules de stress. Nous avons pu montrer que l'expression de dFMRP dans les cellules de la drosophile induit la formation de granules dynamiques. La formation de ces granules dFMRP se fait sans activation d’une réponse générale au stress et leur mécanisme de formation ne ressemble pas à celui des granules de stress. La formation de ces granules implique le domaine de dimérisation de dFMRP. Ce domaine ne semble cependant pas important pour le recrutement de la protéine dans les granules de stress. Nos expériences de FRAP montrent que le domaine de dimérisation de dFMRP est plutôt nécessaire à la mobilité de la protéine entre les granules de stress et le cytoplasme. Dans l'ensemble, nos études suggèrent que la dimérisation de dFMRP est un événement important pour l’induction des granules-dFMRP et permet le trafic de dFMRP entre les granules à ARN et le cytoplasme.

Comprendre comment les processus de transmission non génétique comme la transmission sociale influencent l’évolution comportementale des espèces est une problématique importante en biologie de l’évolution. Cette thèse cherche à appréhender les mécanismes de diffusion et de maintien d’une information au sein d’un groupe par l’étude de la transmission sociale d’un choix de site d’oviposition chez Drosophila melanogaster. Le premier volet de cette thèse met en évidence l’existence d’une transmission du choix de site de ponte entre des femelles démonstratrices possédant l’information et des femelles observatrices naïves ainsi qu’à déterminer le processus d’apprentissage social sous-jacent. Le transfert de l’information sociale du choix d’oviposition se fait par le biais d’interactions directes entre les démonstratrices et observatrices. L’analyse de ces interactions par une méthode de vidéo tracking révèle l’existence d’un transfert de l’information bidirectionnel : plus les observatrices et les démonstratrices interagissent plus les observatrices acquièrent le choix d’oviposition et plus les démonstratrices le perdent. L’acquisition d’une information personnelle de la part les démonstratrices n’induit pas systématiquement sa transmission sociale aux observatrices suggérant que les deux processus sont dissociés. Le deuxième volet vise à comprendre dans quels contextes l’information sociale est employée et comment un individu réalise la balance entre l’utilisation des informations sociales et personnelles présentes dans son environnement. L’influence du groupe est examinée sur l’efficacité de la transmission par l’étude de paramètres tels que le ratio entre démonstratrices et observatrices, la taille du groupe, ou la présence d’une variabilité génétique. Les drosophiles montrent une stratégie d’apprentissage social de « copier la majorité » pour choisir leur site de ponte. Lorsque deux informations sociales sont présentes et contradictoires, les drosophiles acquièrent celle en adéquation avec leur préférence innée. La taille du groupe n’influence pas la transmission sociale mais perturbe l’utilisation de l’information personnelle des démonstratrices. La présence d’une variabilité génétique au sein du groupe, issue du polymorphisme du gène foraging, montre des différences de stratégies d’apprentissage social entre les individus des différents variants alléliques. L’utilisation de l’apprentissage social est parfaitement intégrée dans les prises de décision des drosophiles laissant envisager sa prévalence dans le règne animal. Cette thèse permet d’apporter de nouveaux éléments sur les mécanismes d'adaptation du comportement basé sur les processus de transmission sociale et de dégager les futurs enjeux liés à son étude. / Understanding how the process of non-genetic transmission as social transmission influence species behavioral evolution is an important issue in evolutionary biology. This thesis seeks to understand the diffusion mechanisms and information maintenance within a group studying social transmission of a choice of oviposition in Drosophila melanogaster. The first part of this thesis show social transmission occurrence of oviposition choice between informed demonstrator and naive observer females and try to determine social learning processes underlying. Social information transfer of oviposition choice occurs through direct interactions between demonstrators and observers. Analysis of these interactions by a video tracking method reveals a bidirectional information transfer: the more observers and demonstrators interact, the more observers gain oviposition choice behavior and the more demonstrators lose it. Personal information acquisition of oviposition choice by demonstrators is not sufficient to induce its transmission to observers, observers social learning seems to require special conditions. The second part of this thesis analyzes how social context influence social information use and how an individual realizes the balance between social and personal information use. The influence of group composition on social transmission efficiency is studied through different parameters such as the ratio between demonstrators and observers, group size, and the presence of genetic variability within the group. Flies show a “copy the majority” social learning strategy in their oviposition site choice behavior. Females acquire social information matching with their innate preference in presence of two contradictory social information. Group size does not affect the social transmission but perturbs demonstrator’s use of personal information. Genetic variability within the group stems from foraging gene polymorphism shows differences of social learning strategy between allelic variants. This thesis highlights a social learning use fully integrated into individuals’ decision-making and brings new elements on behavioral adaptation mechanisms based on social transmission processes.

Le système immunitaire assure le maintien de l'intégrité de l'organisme, luttant notamment contre les infections. Durant ma thèse, j'ai étudié la réponse immunitaire locale et ses liens avec la réponse systémique chez la Drosophile. La réponse systémique, à l'échelle de l'organisme, est induite dans le corps gras en présence de bactéries dans la cavité générale et la réponse locale a lieu en cas d'accumulation de bactéries au contact d'un épithélium. Certaines infections locales, par voie orale, induisent à la fois une réponse locale et une réponse systémique, en absence de bactéries dans la cavité générale : cela implique l'envoi d'un signal au corps gras par l'intestin. Il a été proposé que ce signal serait le peptidoglycane bactérien diffusant à travers l'intestin. Ma thèse est constituée de deux projets. D'une part, j'ai caractérisé un mode d'infection locale, par voie génitale, induisant une réponse locale et systémique. Par dépôt génital de peptidoglycane, j'ai mis en évidence que cette molécule est le signal induisant la réponse systémique. Selon des données préliminaires, elle diffuserait par transcytose. D'autre part, j'ai étudié la fonction de PGRP-LA. Les PGRP sont des régulateurs et des effecteurs de la réponse immunitaire chez les animaux. L'analyse du transcriptome de trachées larvaires suggère que PGRP-LA participe au maintien d'un niveau basal d'immunité locale. Selon des résultats préliminaires, il serait impliqué dans la réponse du corps gras attenant aux glandes salivaires. Ma thèse apporte donc des informations sur la réponse immunitaire dans les trachées et l'appareil génital et sur la communication entre épithélium génital ou salivaire et corps gras

Thèse doctorat : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie : Strasbourg 1 : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 8 p.