La duloxétine est un inhibiteur de recapture de sérotonine et de noradrénaline (IRSN) développé comme antidépresseur qui est fréquemment utilisé pour soulager les symptômes de douleur associés à la fibromyalgie. Toutefois, le traitement ne semble être efficace que pour une partie des patients. Même si les mécanismes d’action neurophysiologiques de la duloxétine sont incertains, il est suggéré que ce médicament pourrait réduire la douleur en améliorant l’efficacité de la modulation de la douleur, qui est reconnue pour être déficitaire chez plusieurs patients. L’objectif de la présente étude vise ainsi à vérifier les effets d’un traitement de quatre semaines avec la duloxétine sur l’efficacité des mécanismes endogènes d’inhibition de la douleur auprès de patients atteints de fibromyalgie, et de vérifier si ces effets sont influencés par la force de ces mécanismes au commencement de l’étude. Afin d’atteindre cet objectif, 11 patients ont été recrutés pour prendre part à l’étude suite à l’obtention d’une prescription de duloxétine par un médecin spécialiste. L’efficacité des mécanismes inhibiteurs de la douleur a été évaluée avant le début du traitement et après 4 semaines de duloxétine à 60 mg/jour en mesurant l’efficacité de la modulation de la douleur par conditionnement (MDC). La douleur ressentie lors d’un stimulus-test (stimulation thermique de 180 secondes sur le bras gauche) a été comparée avant et après un stimulus conditionnant (immersion du bras droit dans un bassin d’eau à 12°C durant 2 minutes). Les symptômes de la fibromyalgie ont aussi été mesurés avant et après le traitement à l’aide de différents questionnaires. Nous avons trouvé qu’il y a deux catégories de patients : ceux pour qui la MDC est tout à fait fonctionnelle avant le traitement (n=4), et ceux pour qui la MDC est complètement inefficace (n=7). Chez ces derniers, le traitement avec la duloxétine a permis de réactiver la MDC, tandis que pour les autres, c’est le contraire qui s’est produit, avec l’effondrement des capacités inhibitrices. Ces revirements de situation se sont tout de même accompagnés d’améliorations dans la sévérité des symptômes et leur impact sur la vie quotidienne pour les deux groupes de patients. Plus de recherche est donc nécessaire pour vérifier si d’autres mécanismes sont impliqués. Les résultats de cette étude laissent croire que les différences d’efficacité d’un traitement avec la duloxétine peuvent être influencées par les caractéristiques individuelles des patients, et soulignent l’importance d’en tenir compte pour assurer une meilleure prise en charge des patients atteints de fibromyalgie.

Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est de plus en plus reconnu chez l'adulte. Les psychostimulants représentent la première ligne de traitement, mais ceux-ci ne sont parfois pas tolérés, peuvent être contrindiqués ou ne pas être efficaces. Les médicaments non stimulants constituent une alternative mais ont été insuffisamment explorés. Cette thèse présente un essai clinique randomisé contrôlé de 30 sujets souffrant de TDAH qui ont reçu soit la duloxétine 60 mg par jour ou le placebo pendant une période de 6 semaines. Le Conners’ Adult ADHD Rating Scale (CAARS) et le Clinical Global Impression scale (CGI) ont été utilisés pour mesurer la sévérité des symptômes et l'amélioration clinique. Le Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) et le Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) ont été choisis pour vérifier l'impact sur la symptomatologie anxio-dépressive. Les résultats démontrent que les sujets ayant reçu la duloxétine avait un score au CGI-Severity (CGI-S) inférieur au groupe contrôle à 6 semaines de traitement et une amélioration plus importante au CGI-Improvement (CGI-I). Ce groupe démontre également des diminutions supérieures des scores à plusieurs sous-échelles du CAARS. Aucun effet n'a été observé sur le HARS et le HDRS. Le taux de retrait du bras duloxetine remet par contre en question la dose initiale choisie dans ce protocole. La duloxétine semble donc une option prometteuse dans le traitement du TDAH chez l'adulte et la réplication des données cliniques serait la prochaine étape pour confirmer ces résultats. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is increasingly recognized in adults. Stimulants are first-line treatment options but can be ineffective, poorly tolerated or contraindicated in some patients. For these patients, non-stimulants can be an interesting option; however, this heterogeneous class has been insufficiently studied. This thesis presents the results of a pilot study. In this randomized controlled clinical trial, thirty adults with ADHD received either placebo or duloxetine 60 mg daily for 6 weeks. The Conners’ Adult ADHD Rating Scale (CAARS) and the Clinical Global Impression scale (CGI) were chosen to assess symptom severity and clinical improvement. The Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) and the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) were used to measure the effect on anxiety and depressive symptoms. In summary, the duloxetine group showed a lower score on CGI-Severity at week 6, greater improvement on CGI-Improvement and greater decreases on multiple subscales of the CAARS. There was no treatment group effect on HDRS or HARS scores. Tolerability was an issue with participants in the duloxetine group and the dose titration schedule chosen in this study should be revised. This is the first clinical trial of duloxetine in adults with ADHD. This medication seams to improve symptoms in this condition but further studies are required to replicate these findings in larger samples of ADHD adults.

Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) est de plus en plus reconnu chez l'adulte. Les psychostimulants représentent la première ligne de traitement, mais ceux-ci ne sont parfois pas tolérés, peuvent être contrindiqués ou ne pas être efficaces. Les médicaments non stimulants constituent une alternative mais ont été insuffisamment explorés. Cette thèse présente un essai clinique randomisé contrôlé de 30 sujets souffrant de TDAH qui ont reçu soit la duloxétine 60 mg par jour ou le placebo pendant une période de 6 semaines. Le Conners’ Adult ADHD Rating Scale (CAARS) et le Clinical Global Impression scale (CGI) ont été utilisés pour mesurer la sévérité des symptômes et l'amélioration clinique. Le Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) et le Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) ont été choisis pour vérifier l'impact sur la symptomatologie anxio-dépressive. Les résultats démontrent que les sujets ayant reçu la duloxétine avait un score au CGI-Severity (CGI-S) inférieur au groupe contrôle à 6 semaines de traitement et une amélioration plus importante au CGI-Improvement (CGI-I). Ce groupe démontre également des diminutions supérieures des scores à plusieurs sous-échelles du CAARS. Aucun effet n'a été observé sur le HARS et le HDRS. Le taux de retrait du bras duloxetine remet par contre en question la dose initiale choisie dans ce protocole. La duloxétine semble donc une option prometteuse dans le traitement du TDAH chez l'adulte et la réplication des données cliniques serait la prochaine étape pour confirmer ces résultats. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is increasingly recognized in adults. Stimulants are first-line treatment options but can be ineffective, poorly tolerated or contraindicated in some patients. For these patients, non-stimulants can be an interesting option; however, this heterogeneous class has been insufficiently studied. This thesis presents the results of a pilot study. In this randomized controlled clinical trial, thirty adults with ADHD received either placebo or duloxetine 60 mg daily for 6 weeks. The Conners’ Adult ADHD Rating Scale (CAARS) and the Clinical Global Impression scale (CGI) were chosen to assess symptom severity and clinical improvement. The Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) and the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) were used to measure the effect on anxiety and depressive symptoms. In summary, the duloxetine group showed a lower score on CGI-Severity at week 6, greater improvement on CGI-Improvement and greater decreases on multiple subscales of the CAARS. There was no treatment group effect on HDRS or HARS scores. Tolerability was an issue with participants in the duloxetine group and the dose titration schedule chosen in this study should be revised. This is the first clinical trial of duloxetine in adults with ADHD. This medication seams to improve symptoms in this condition but further studies are required to replicate these findings in larger samples of ADHD adults.

La douleur neuropathique est due à une lésion ou une pathologie du système nerveux somatosensoriel. La prégabaline, un anticonvulsivant, et la duloxétine, un antidépresseur, sont des traitements de référence, efficaces chez un tiers des patients. Mieux comprendre leurs mécanismes d’action est crucial pour améliorer leur tolérance et leur efficacité. En utilisant un modèle murin de douleur neuropathique périphérique, nous montrons que : 1) la prégabaline, dont l’action est indépendante du système opioïdergique, agit sur la composante neuroimmunitaire périphérique de la douleur ; 2) la duloxétine agit via deux mécanismes indépendants, l’un central (contrôles descendants) pour un traitement aigu et l’autre périphérique (ganglion rachidien) pour un traitement chronique. Dans ce cas, l’analyse transcriptomique met en évidence une inhibition de l’inflammation neurogène. La comparaison des taux plasmatiques de duloxétine chez l’homme et chez la souris suggère une action périphérique chez l’homme. / Neuropathic pain is caused by a lesion or a disease of the somatosensory nervous system. Pregabalin, an anticonvulsant, and duloxetine, an antidepressant, are the standard treatments, effective in one-third of patients. A better understanding of their mechanisms of action is a crucial point to improve their tolerance and efficiency. By using a murine model of peripheral neuropathy, we have shown that : 1) pregabalin, whose effect is independent from the opioid system, acts on the peripheral neuroimmune component of pain ; 2) duloxetine acts via two independent mechanisms, one central (descending controls) for an acute treatment and the other peripheral (dorsal root ganglia) for a chronic treatment. In this case, transcriptomic analysis hightlights an inhibition of the neurogenic inflammation. Comparison of duloxetine plasmatic levels in humans and mice suggests a peripheral action in humans.

La chimiothérapie néoadjuvante (CNA) est une avancée majeure dans les traitements des cancers du sein. La CNA réduit nettement la tumeur primaire et permet une chirurgie conservatrice à tous les stades du cancer. Malheureusement, elle s’accompagne de dysfonctionnements neurologiques qui limitent le succès du traitement anti-tumoral. La prise en charge médicale de ces troubles neurologiques est problématique compte tenu de l’inefficacité des neuroprotecteurs disponibles. De plus, la recherche de nouvelles thérapeutiques est handicapée par l’absence de modèles expérimentaux reproduisant fidèlement les symptômes évoqués par la CNA séquentielle « épirubicine (EPI)/docétaxel (DO) » ou CNA-[EPI-DO] fréquemment utilisée. Ce travail de thèse a permis de caractériser pour la première fois un modèle animal pertinent de troubles neurologiques périphériques et centraux évoqués par la CNA-[EPI-DO]. Ce modèle préclinique a été utilisé pour révéler l’efficacité d’un traitement concomitant de duloxétine et d’alloprégnanolone contre la neuropathie périphérique douloureuse induite par la CNA-[EPI-DO]. Nos travaux montrent aussi que la duloxétine exerce une action bénéfique contre les déficits cognitifs évoqués par la CNA-[EPI-DO]. La thèse ouvre des perspectives prometteuses à explorer pour le développement de thérapies efficaces contre les altérations neurologiques CNA-induites. / Neoadjuvant chemotherapy (NAC) represents a major progress in breast cancer therapy. By shrinking significantly, the tumor volume, NAC allows conservative surgery at all stages of breast cancer. Unfortunately, NAC also induces neurological dysfunctions that jeopardize the chances of success of anti-tumor treatments. Therapeutic management of these neurological disorders remains a major concern because neuroprotective drugs currently available are not effective. Furthermore, investigations to characterize novel effective therapeutics are hampered by the lack of reliable experimental models mimicking the neurological symptoms evoked by the sequential epirubicin (EPI)/docetaxel (DO)-NAC or [EPI-DO]-NAC frequently used in humans. The present thesis work allowed the first characterization of a relevant animal model of [EPI-DO]-NAC-induced peripheral and central neurological disorders. This preclinical model has successfully been used to demonstrate the efficacy of duloxetine and allopregnanolone concomitant treatment against [EPI-DO]-NAC-evoked painful peripheral neuropathy. Our results also reveal a beneficial action of duloxetine against [EPI-DO]-NAC-induced cognitive deficits. The thesis opens promising perspectives to be explored for the development of effective therapies against [EPI-DO]-NAC-induced neurological alterations.