Zugl.: Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2006

Thesis (doctoral)--Köln, 1987.

Kontraktion und Relaxation sind die beiden entscheidenden energieverbrauchenden Prozesse der Herzarbeit, die sich unter anderem mit modernen echokardiographischen Techniken, wie dem Strain Imaging, quantifizieren lassen. An 1818 Probanden (52% weibliche Probanden, mittleres Alter 54 ±12 Jahre) der populationsbasierten Würzburger STAAB Kohortenstudie leiteten wir unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht der Probanden Referenzwerte für globale und segmentale systolische und diastolische Deformationsparameter mittels 2D Speckle Echo-Tracking ab. Wir fanden, dass sich die myokardiale Suszeptibilität für klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Männern und Frauen unterscheidet. Insgesamt war die Auswertbarkeit gut (67% des globalen Strain, 82% der systolischen und frühdiastolischen Strain Rate und 83% der diastolischen Strain Rate). Arterieller Hypertonus und Dyslipidämie wirkten sich insbesondere auf das weibliche Myokard ungünstig aus, wohingegen der Risikofaktor Adipositas bei beiden Geschlechtern negativ mit systolischer und frühdiastolischer Deformation assoziiert war. Weder Diabetes mellitus noch Rauchen schienen die myokardiale Deformation zu beeinflussen. Die frühdiastolische Relaxation wurde durch Hypertonus negativ bei Frauen beeinflusst, obwohl die Prävalenz in der männlichen Gruppe höher war. Die systolische Strain Rate war zudem signifikant von arteriellem Hypertonus, Dyslipidämie und Adipositas bei Frauen beeinflusst. Diese Ergebnisse implizieren eine geschlechtsabhängige Sensitivität des Myokards auf individuelle Risikofaktoren. Die Vulnerabilität des weiblichen Myokards auf hypertone Blutdruckwerte mit konsekutiver Alteration der aktiven frühdiastolischen Relaxation stellt somit eine mögliche Erklärung für den größeren Anteil an Frauen mit HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) in der Allgemeinbevölkerung dar. Ein negativer Einfluss durch Nikotinkonsum war in unserem Ansatz hingegen nicht nachweisbar, in dem nicht das Ausmaß des Nikotinkonsums, sondern nur die Assoziation der binären Variable „Raucherstatus“ mit Strain-Parameternuntersucht wurde. Dahingehend ist eine dosisabhängige myokardiale Schädigung nicht auszuschließen. In der vorliegenden Studie wurde erstmalig der individuelle Effekt jedes Hauptrisikofaktors auf systolische und diastolische Strain-Parameter in einer populationsbasierten und nach Geschlecht und Alter stratifizierten Kohorte untersucht. Auf Basis der Studienergebnisse ist jetzt eine objektive Abschätzung von Effektgrößen und der Power für künftige Studienplanung möglich und es lassen sich Studien zur Einordnung der myokardialen Deformation in bestimmten Patientengruppen objektivierbar vergleichen. Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem die Notwendigkeit von Studien bezüglich Primärprävention asymptomatischer kardiovaskulärer Risikopatienten mittels nichtinvasiver Methoden. Eine wichtige Rolle kommt dabei auch der Standardisierung von Softwaresystemen zu, die die Anwendung im klinischen Alltag und die globale Anwendung von Referenzwerten bzw. deren pathologischer Abweichung vereinfachen wird. / Contraction and relaxation both are energy-consuming processes that can be assessed, among others, using myocardial deformation parameters. We derived age- and sex-stratified reference values for global and segmental myocardial systolic and diastolic deformation parameters with 2D speckle tracking echocardiography in 1818 subjects (52% female, median age 54 12 years) out of the STAAB population-based cohort located in Würzburg. We found a sex-specific susceptibility of the myocardium for cardiovascular risk factors. Feasibility of strain parameters was good in general (67% for global strain, 82% for systolic and early diastolic strain rate and 83% for late diastolic strain rate). Arterial hypertension and dyslipidemia showed a negative impact in women, whereas obesity negatively impacted on myocardial systolic and early diastolic deformation in both sexes. Neither diabetes mellitus nor smoking affected myocardial deformation parameters. Early diastolic relaxation had a negative association with hypertension in women, although the prevalence was higher in men. Systolic strain rate was significantly associated with arterial hypertension, dyslipidemia and obesity in women. These results imply that the myocardial sensitivity to cardiovascular risk factors depends on sex. We observed that participants with diastolic dysfunction were more often female, possibly due to a higher vulnerability of the female myocardium for hypertensive blood pressure values and the subsequent alteration of the early diastolic relaxation phase. By contrast, we found no negative impact of smoking in either sex. We examined not the extent of smoking but the association of the binary variable “smoking” with strain parameters. Hence a dose-related myocardial dysfunction cannot be excluded. To the best of our knowledge, the current study is first to show the individual effect of each cardiovascular risk factor on systolic and diastolic strain parameters in a population-based cohort stratified by gender and age. These data provide the basis for future observational and interventional studies. Effect size, power, as inter-study comparisons of deformation values in various patient groups can now be compared objectively. Our results underscore the necessity of studies regarding primary prevention of asymptomatic cardiovascular risk patients with noninvasive methods. We also emphasize the importance of a standardization of software systems allowing to simplify the global usage of reference values and their deviation in clinical routine.

Diese retrospektive Auswertung von PatientInnendaten der kardiologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Würzburg konnte zeigen, dass die Bestimmung der diastolischen Dysfunktion prognostisch relevante Informationen enthält. Das Studienkollektiv wurde anhand der gemessenen Ejektionsfraktion in die zwei Untersuchungsgruppen HFrEF und HFmrEF eingeteilt. Diese zwei Untersuchungsgruppen wurden anhand ihrer klinisch und echokardiographisch bestimmten Charakteristika verglichen. Anschließend wurden drei diastolische Parameter (E/e’, LAVi und TRVmax) auf ihre prognostische Relevanz untersucht. Die abschließende Untersuchung gruppierte die PatientInnen anhand der Schwere ihrer diastolischen Dysfunktion (mild / moderat / schwer) und untersuchte ebenfalls das Langzeitüberleben. Die HFmrEF-Gruppe zeigte ähnliche klinische Charakteristika wie die HFrEF-Gruppe. Eine ischämische Genese der Herzinsuffizienz wurde in der HFmrEF-Gruppe im Vergleich zur HFrEF-Gruppe häufiger beobachtet. Die Überlebenszeitanalysen konnten bei PatientInnen in der HFmrEF-Gruppe zeigen, dass ein dilatierter linker Vorhof (LAVi) oder eine große Regurgitation über der Trikuspidalklappe (TRVmax) mit einer schlechten Prognose einhergehen. Bei HFrEF-PatientInnen hingegen konnte dies nicht nachgewiesen werden. Hier zeigte sich, dass insbesondere der Parameter E/e’septal prognostisch relevante Informationen enthält. Die Auswertung der Untersuchungsgruppen nach Einteilung anhand der Schwere der diastolischen Dysfunktion konnte die gefunden Effekte bestätigen. Eine moderate bis schwere diastolische Dysfunktion war mit einer signifikant schlechteren Prognose behaftet, und zwar sowohl in der HFrEF- wie auch in der HFmrEF-Gruppe. Die gefunden Ergebnisse zeigen, dass die diastolische Dysfunktion auch bei PatientInnen mit einer systolischen Herzinsuffizienz wichtige prognostische Informationen enthalten. In der klinischen Routine sollte die echokardiographische Bestimmung der diastolischen Herzfunktion standardmäßig durchgeführt werden. Die Ergebnisse könnten nicht nur in der Diagnostik zur Kategorisierung der PatientInnen und Bestimmung der Prognose, sondern auch hinsichtlich der Therapie von großem zukünftigem Nutzen sein. Hierzu sollten perspektivisch vor allem therapeutische Aspekte in prospektiven, idealerweise randomisierten Studien untersucht werden, welche sich auf die Erkenntnisse dieser Arbeit beziehen. / This study evaluated the echocardiographic measured diastolic dysfunction in heart failure patients with mid-range or reduced left ventricular ejection fraction. Conclusions: We could demonstrate, that moderate to severe diastolic dysfunction identified by echocardiography is significantly associated with all-cause mortality both in patients with HFrEF and HFmrEF. Septal E/E' ratio serves es an independent determinant of all-cause mortality in patients with HFrEF but not in patients with HFmrEF. LAVi and TRVmax could be useful as an independent determinant of all-cause mortality in patients with HFmrEF.

Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten. Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen. Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen. Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome. Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren. / This retrospective study at the University Hospital of Wuerzburg was designed to assess longitudinal function in relation to all-cause mortality in patients with HFmrEF and HFrEF. The grouping was based on the respective baseline LVEF. A further subdivision was made using coronary angiographic data into ischemic or non-ischemic genesis of HF. The subgroups were compared on the basis of baseline clinical characteristics and echocardiographic parameters. This revealed a relatively similar patient cohort with comparable age, gender, BMI and cardiac risk factors. Significant differences were found in the comparison of NYHA stage, renal function and the occurrence of myocardial infarction. The change in LVEF over time is of central importance for evaluating the outcome of patients with HFmrEF and HFrEF. An improvement in LVEF was significantly more common in HFrEF patients than in HFmrEF patients, who were significantly more likely to have a stable LVEF over time. Furthermore, according to the Kaplan-Meier survival curves in HFmrEF patients, improved or unchanged LVEF over time was associated with better survival, especially in patients with ischemic etiology. In the HFrEF group, it was shown that both patients with ischemic and non-ischemic etiology had a better outcome with improved or unchanged LVEF over time. A lower MAPSE was associated with a worse outcome, especially in HFmrEF patients with non-ischemic etiology. The results were used, among other things, to further characterize the HFmrEF and HFrEF groups and to identify factors for evaluating the change in LVEF over time and the prognosis of long-term survival in both groups. The aim for the future should be to establish evidence-based heart failure therapies for HFmrEF patients as well.

Patienten in frühen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung scheinen in der Echokardiographie normale Ergebnisse zu zeigen. In der hier vorliegenden Studie wurde untersucht, ob es der Pathologie der arteriellen Hypertonie entsprechende echokardiografisch morphologische oder funktionelle Parameter existieren, welche es dem Untersucher ermöglichen könnten subklinische Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu diagnostizieren. Hierfür wurden 110 Patienten ohne bisherige kardiovaskuläre Vorerkrankung oder Medikation hinsichtlich Blutdruck oder anderer kardiovaskulärer Erkrankungen ausgewählt und in diese prospektive Kohortenstudie eingeschlossen. Durchgeführt wurde neben einer klinischen Untersuchung eine Standard-Echokardiographie entsprechend dem Würzburger 30er Schema sowie eine offline Analyse mithilfe von zweidimensionalem „speckle tracking“ analysiert. Mithilfe der echokardiografischen Ergebnisse wurden die Patienten nach morphologischen Gesichtspunkten in die Septumwulstgruppe (hier war die basal-septale Wanddicke > 2mm dicker als die mittlere-septale Wanddicke) und in die Kontrollgruppe ohne SB unterteilt. Der SB wurde echokardiografisch bei 48 Patienten von den 110 eingeschlossenen Patienten diagnostiziert (43,6%). In der Folge wurde der Blutdruck jedes Patienten zunächst in Ruhe, dann auf dem Fahrradergometer und schließlich über 24- Stunden ambulant gemessen. In der Septumwulstgruppe wiesen 38 von 48 Patienten entweder in der Fahrradergometrie oder in der Langzeitblutdruckmessung erhöhte Blutdruckwerte auf (79,2%). Im Gegensatz hierzu zeigten von den 62 in die Kontrollgruppe eingeschlossenen Patienten 59 keine erhöhten Werte in diesen Untersuchungen (95,2%). Wurde die arterielle Hypertonie lediglich mit der Blutdruckmessung in Ruhe diagnostiziert lagen Sensitivität und Spezifität des basalen SB bei 73% bzw. 76% und machten ihn zu einem anwendbaren Vorhersageparameter der hypertensiven Herzerkrankung. Wurden aber die ambulante 24 - Stunden Langzeitblutdruckmessung und die ergometrische Belastungsblutdruckuntersuchung mit eingebunden stiegen die Vorhersagewerte stark an und der basale SB wurde mit einer Sensitivität von 93% und einer Spezifität von 86% zu einem starken diagnostischen Parameter der subklinischen arteriellen Hypertonie. Zusätzlich zeigten sich die mittels „speckle tracking“ detektierten Werte für beide Gruppen als hoch signifikant unterschiedlich. Schlussendlich konnte der basale SB als ein echomorphologisches Zeichen früher Stadien der hypertensiven Herzkrankheit definiert werden. Sollte dieser morphologisch auffällige Charakter im Rahmen einer Echokardiographie auffallen so sollte weiterführende Diagnostik gemäß des Studienprotokolls durchgeführt werden. Patients in the early stage of hypertensive heart disease tend to have normal echocardiographic findings. The aim of this study was to investigate whether pathology-specific echocardiographic morphologic and functional parameters can help to detect subclinical hypertensive heart disease. One hundred ten consecutive patients without a history and medication for arterial hypertension (AH) or other cardiac diseases were enrolled. Standard echocardiography and two-dimensional speckle-tracking-imaging analysis were performed. Resting blood pressure (BP) measurement, cycle ergometer test (CET), and 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) were conducted. Patients were referred to "septal bulge (SB)" group (basal-septal wall thickness ≥ 2 mm thicker than mid-septal wall thickness) or "no-SB" group. Echocardiographic SB was found in 48 (43.6%) of 110 patients. In this SB group, 38 (79.2%) patients showed AH either by CET or ABPM. In contrast, in the no-SB group (n = 62), 59 (95.2%) patients had no positive test for AH by CET or ABPM. When AH was solely defined by resting BP, SB was a reasonable predictive sign for AH (sensitivity 73%, specificity 76%). However, when AH was confirmed by CET or ABPM the echocardiographic SB strongly predicted clinical AH (sensitivity 93%, specificity 86%). In addition, regional myocardial deformation of the basal-septum in SB group was significantly lower than in no-SB group (14 ± 4% vs. 17 ± 4%; P < .001). In conclusion, SB is a morphologic echocardiographic sign for early hypertensive heart disease. Sophisticated BP evaluation including resting BP, ABPM, and CET should be performed in all patients with an accidental finding of a SB in echocardiography. / Patients in the early stage of hypertensive heart disease tend to have normal echocardiographic findings. The aim of this study was to investigate whether pathology-specific echocardiographic morphologic and functional parameters can help to detect subclinical hypertensive heart disease. One hundred ten consecutive patients without a history and medication for arterial hypertension (AH) or other cardiac diseases were enrolled. Standard echocardiography and two-dimensional speckle-tracking-imaging analysis were performed. Resting blood pressure (BP) measurement, cycle ergometer test (CET), and 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) were conducted. Patients were referred to "septal bulge (SB)" group (basal-septal wall thickness ≥ 2 mm thicker than mid-septal wall thickness) or "no-SB" group. Echocardiographic SB was found in 48 (43.6%) of 110 patients. In this SB group, 38 (79.2%) patients showed AH either by CET or ABPM. In contrast, in the no-SB group (n = 62), 59 (95.2%) patients had no positive test for AH by CET or ABPM. When AH was solely defined by resting BP, SB was a reasonable predictive sign for AH (sensitivity 73%, specificity 76%). However, when AH was confirmed by CET or ABPM the echocardiographic SB strongly predicted clinical AH (sensitivity 93%, specificity 86%). In addition, regional myocardial deformation of the basal-septum in SB group was significantly lower than in no-SB group (14 ± 4% vs. 17 ± 4%; P < .001). In conclusion, SB is a morphologic echocardiographic sign for early hypertensive heart disease. Sophisticated BP evaluation including resting BP, ABPM, and CET should be performed in all patients with an accidental finding of a SB in echocardiography.

Das Ziel der vorliegenden Studie war die Analyse der Detektierbarkeit von Stenosen und Lumenverschlüssen im proximalen Bereich der rechten Koronararterie mit konventioneller 2D- und 3D- Echokardiographie von transthorakal. Zusätzlich wurden die Befunde der 3D-Echoloops mit den Untersuchungsergebnissen der Koronarangiographie verglichen. Methodisch wurden daher bei Patienten mit bestehender Indikation zur Koronarangiographie vorhergehende zweidimensionale parasternale Lang- (n=91) und Kurzachsenaufnahmen (n=76), sowie parasternale dreidimensionale (n=91) echokardiographische Aufnahmen des Ostiums und der proximalen Region der rechten Herzkranzarterie durchgeführt. Durch zusätzliche Schnittebenen der proximalen Abschnitte der rechten Koronararterie sollte die konventionelle zweidimensionale Echokardiographie für eine Stenosendetektion ergänzt werden. Diese ermöglichten eine genaue Darstellung der rechtskoronaren Morphologie im proximalen Gefäßbereich. Maximal konnten die proximalen 35mm der rechten Koronararterie untersucht werden. Die Ergebnisse der einzelnen verschiedenen echokardiographischen Dokumentationen wurden miteinander und mit denen der Koronarangiographie verglichen. Insgesamt zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ergebnissen der 2D Echokardiographie und der Koronarangiographie. Die Diameter der Streckenmessungen an der rechten Koronararterie in der 3D-Echokardiographie und der Koronarangiographie sind hingegen in ihren Mittelwerten signifikant verschieden. Dies ist durch häufigere Sekantenanschnitte der Gefäße mittels Echokardiographie bedingt. Die höchste Sensitivität konnte mittels 3D-Echokardiographie (98%) nachgewiesen werden, wohingegen die zweidimensionale Technik bessere Spezifitäten (91% in 2D-Langachsen- und 92% in 2D-Kurzachsen-Aufnahmen) aufweist. Diese Ergebnisse zeigen den Nutzen der Echokardiographie im klinischen Alltag zur intravasalen Stenosendetektion der rechten Koronararterie.

Das Ziel dieser Arbeit war es, das Herz von gesunden Psittaciformes und insbesondere des Graupapageis mithilfe der Ultraschall-Technik zu untersuchen. Die darstellbaren Strukturen sollten vermessen und – soweit möglich - anatomische sowie physiologische Referenzwerte aufgestellt werden, um eine Grundlage für die Beurteilung von Herzen bei Psittaciformes mit Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu erhalten. Außerdem sollte die Darstellbarkeit des Herzens im Ultraschallbild zwischen verschiedenen aus unterschiedlichen geographischen Regionen stammenden Psittaciformes verglichen werden. Zu diesem Zweck wurden 110 Psittaciformes untersucht. Alle Vögel wurden zunächst einer ausführlichen Gesundheitskontrolle unterzogen, um Tiere mit Hinweis auf eine Störung im Herz-Kreislauf-System von der Studie ausschließen zu können. Desweiteren wurden verschiedene Größenparameter vermessen (Brustbeinlänge, Bauchlänge, Körpermasse), um die erhaltenen Ultraschall-Meßwerte in Relation zur Tiergröße zu vergleichen. Die Vögel wurden für die Untersuchung auf eine eigens konstruierte Fixationseinrichtung verbracht, und mit ebenfalls speziell für die Untersuchung entwickelten Elektroden wurde das Elektrokardiogramm abgeleitet. Dieses diente zur Triggerung von Endsystole und Enddiastole im Ultraschallbild. Die Untersuchung erfolgte mit einem elektronischen 6,5-MHz-Micro-Curved-Array-Schallkopf (betrieben auf 7,5 MHz) über eine Ankopplung in der Medianen unmittelbar hinter dem Brustbein; durch Rotation des Schallkopfes um 90° entstanden ein vertikaler und ein horizontaler Schnitt durch das Herz. Hinsichtlich der Darstellbarkeit des Herzens im Ultraschallbild zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den untersuchten Tiergruppen. Die Größe der Tiere spielte insofern eine Rolle, als daß bei den kleineren Vögeln eine entsprechende Ankopplung des verwendeten Schallkopfes schwierig war, deshalb konnte bei Psittaciformes in der Größe des Wellen- bzw. Mönchssittichs das Herz nicht dargestellt werden. Unabhängig von der Größe der Tiere zeigte sich aber auch eine speziesabhängige Schallbarkeit. Generell ließ sich bei den untersuchten Graupapageien und Amazonen das Herz gut darstellen, bei den Kakadus war die Darstellungsqualität dagegen wesentlich schlechter. Bei den untersuchten Tieren konnten abhängig von der Darstellungsqualität verschiedene Herzdimensionen vermessen werden. So ließen sich die Herzkammern sowie der linke Vorhof in der Länge und der Breite vermessen, außerdem das Interventrikularseptum und die Aorta. Da die Messungen sowohl in der Systole als auch in der Diastole durchgeführt wurden, konnten anhand der erhaltenen Werte verschiedene Parameter der Herzarbeit errechnet werden. Für mehrere wichtige Messungen konnten erstmals Referenzwerte aufgestellt werden, so z. B. für die Abmessungen der linken Kammer, den Aortendurchmesser und die Septum-Dicke. Viele der errechneten relativen Parameter wie z. B. die Verkürzungsfraktionen, die Relation zwischen der Breite und der Länge der Kammer sowie die Ejektionsfraktion der linken Kammer zeigten konstante körpergrößenunabhängige Werte bei allen untersuchten Tiergruppen. Für einen wichtigen Parameter der Herzgröße, nämlich die Länge der linken Herzkammer, wurde eine starke Abhängigkeit von der Brustbeinlänge und der Körpermasse gefunden. Bedingt dadurch und die speziesübergreifenden relativen Parameter können auch bei Psittaciformes, bei denen noch keine Daten über echokardiographische Untersuchungen vorliegen, die physiologische Herzgröße abgeschätzt und die Herzarbeit beurteilt werden. / The aim of the study was the echocardiographical examination of the heart in healthy psittacine birds, especially in African Grey parrots. Visualizable structures should be measured and – as far as possible – anatomical as well as physiological reference values should be established in order to get a basic knowledge for the evaluation of the heart in psittacines with signs of cardiovascular disease. Furthermore, the ultrasonographical presentability of the heart and its structures should be compared between various psittacines of different continents. For this purpose 110 psittaciformes were examined. All birds were examined clinically to exclude any bird from the study with signs of a disorder in the circulatory system. Additionally several parameters for the size of the birds were measured (sternal length, abdominal length, body mass) in order to set the ultrasonographical values obtained in relation to the animal size. For the examination, the birds were restrained on a specially constructed holding device; the electrocardiogram was recorded with likewise specially developed electrodes. The electrocardiogram served for triggering the endsystolic and the enddiastolic ultrasonographical image. The examination was done with an electronical 6.5 MHz micro-curved-array transducer (working frequency 7.5 MHz) which was coupled in the median directly behind the sternum. By turning the transducer about 90° a vertical and a horizontal view through the heart was obtained. Regarding the ultrasonographical presentability of the heart, clear differences between the examined species were evident. The animal size played a part to that extent that in smaller birds the appropriate coupling of the transducer used was difficult; therefore in psittacines with a size like the budgerigars or the monk parrots the heart could not be shown. Additionally there was a difference in the ultrasonographical presentability between the species independent of the birds size. Generally the heart could be well visualized in Amazons and African Grey parrots, whereas in cockatoos the imaging quality was substantially worse. With the examined animals several heart dimensions could be measured depending on the imaging quality. The ventricles as well as the left atrium could be measured lengthwise and in the width, furthermore the interventriculary septum and the aorta. Since the measurements were carried out both in systole and diastole, different parameters of the cardiac work could be calcuted on the basis of the obtained values. It was possible to establish reference values for several important parameters for the first time, e. g. for the length and the width of the left ventricle, the aortic diameter and the thickness of the interventriculary septum. Many of the calculated relative parameters, for example the fraction shortening, the relation between the width and the length of the ventricle as well as the ejection fraction of the left ventricle showed constant values in all examined groups, which were independent on the birds size. For an important parameter of the heart size, the length of the left ventricle, a strong correlation on the sternal length and the body mass could be found. Due to this dependence and the species-spreading relative parameters it is also possible to assess the physiological heart size and the cardiac work in psittacine birds, for which no reference values exist to date.

Patienten mit einer chronischen Aortenklappenregurgitation haben - ohne entsprechende Therapie - eine schlechte Langzeit-Prognose56-58. Bei asymptomatischen Patienten mit chronischer hochgradiger Aortenklappenregurgitation, normaler systolischer LV Funktion und einem systolischen LV Durchmesser > 50mm liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von relevanten Symptomen infolge von kardialer Belastungseinschränkung, Arrhythmien, LV-Dysfunktion oder kardiovaskulärem Tod bei ca. 19% pro Jahr56-58. Mit Auftreten von Symptomen wird die Mortalität auf ca. 10-20% pro Jahr geschätzt56. Allerdings sind die Symptome einer relevanten chronischen Aortenklappenregurgitation, mit u.a. einer erst im Spätstadium einsetzenden, langsam progredienten, Belastungsdyspnoe und einer damit verminderten Belastbarkeit, häufig unspezifisch. Es ist daher von entscheidender Bedeutung durch objektive echokardiographische Analysen zu prüfen, ob die Symptomatik der Patienten auf die chronische Aortenklappenregurgitation zurückzuführen ist. Die einsetzende und/oder progrediente Symptomatik sollte mit dem Schweregrad der Aortenklappenregurgitation korrelieren. In der vorliegenden retrospektiven Arbeit wurden die Durchführbarkeit des semi-quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-Echokardiographie sowie die Durchführbarkeit des quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-, 3D-Echokardiographie und kardialen MRT zur Schweregradbeurteilung von Aortenklappenregurgitationen untersucht. Die Korrelationen der quantitativen Parameter (RVol und RF) zwischen den einzelnen Methoden (2D-, 3D-Echokardiographie und kardiale MRT) wurden miteinander verglichen. Es wurden 55 Patienten (mittleres Alter 51  15 Jahre, Männer 76%, Frauen 24%) mit einer chronischen Aortenklappenregurgitation eingeschlossen, wobei diese - durch die mit der 2D-Echokardiographie bestimmte RF - bei 22 Patienten (40%) als leichtgradig, bei 25 Patienten (46%) als mittelgradig und bei 8 Patienten (14%) als hochgradig eingestuft werden konnte. Patienten mit einer akuten oder kardial dekompensierten chronischen Aortenklappenregurgitation, einem begleitenden mittelgradigen oder hochgradigen Vitium, Vorhofflimmern, relevanter ventrikulärer Extrasystolie, vorausgegangenem Myokardinfarkt oder unzureichender Bildqualität wurden ausgeschlossen. Die semi-quantitativen Parameter konnten mithilfe der 2D-Echokardiographie nur bei einer ausgewählten Anzahl der Patienten bestimmt werden, wobei die Pressure-Half-Time-Methode und die Beurteilung des Doppler-Spektrums der A. subclavia am häufigsten angewendet werden konnten. Im Vergleich dazu war die Durchführung des quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-Echokardiographie bei allen Patienten möglich. Die LV Volumenanalyse mit Bestimmung des LVEDV, LVESV und SVtot ergab eine gute Korrelation zwischen den verschiedenen bildgebenden Methoden (2D-, 3D-Echokardiographie, kardiale MRT). Obwohl in einigen früheren Studien keine Unterschiede hinsichtlich der Bestimmung der LV Volumina zwischen den verschiedenen Methoden beschrieben wurden37,38, bestätigt die vorliegenden Arbeit die Ergebnisse aktuellerer Studien, in denen signifikant größere LV Volumina mithilfe der kardialen MRT bestimmt wurden39-41. Für das SVeff, RVol und die RF waren keine zufriedenstellenden Korrelationen zwischen den verschiedenen Methoden zu verzeichnen. Lediglich für das RVol und die RF - bestimmt durch die 3D-Echokardiographie und die kardiale MRT - bestanden keine signifikanten Unterschiede. Als Ursache ist die Komplexität der RF Bestimmung, aber auch die nach wie vor geringere räumliche und zeitliche Auflösung der 3D-Echokardiographie zu sehen. Des Weiteren sind, trotz der aktuell überwiegenden Ansicht die kardiale MRT als Goldstandard anzuerkennen, auch bei der Durchführung der kardialen MRT folgende Aspekte zu berücksichtigen, u.a. die unterschiedlichen Anlotungen des Vorwärts- und Rückwärtsflusses der zentralen Jetformationen, der Abstand der Schnittebene von der Aortenklappe, die Kodierung der maximalen Flussgeschwindigkeiten sowie die Intra- und Interobservervariabilitäten. Im Fall einer fehlenden Standardisierung haben diese Aspekte auch bei der kardialen MRT relevante Einflüsse auf die Reproduzierbarkeit der erhobenen Daten. Die Analyse des RV stellt, aufgrund der Anatomie des RV und der echokardiographisch schwierig zu erfassenden RV Volumina, aktuell immer noch eine wesentliche Limitation dar. Die bisherigen Studien, die sich mit der quantitativen Analyse der RV Volumina durch die 3D-Echokardiograhie beschäftigt haben, wurden überwiegend an Tiermodellen oder gesunden Probanden durchgeführt und nicht bei Patienten mit chronischer Aortenklappenregurgitation43-45. In bisherigen Studien wurde das RVol mithilfe der 3D-Echokardiographie entweder durch die 2D-PISA-Methode oder durch eine 3D-Planimetrie der Vena contracta abgeschätzt59. Eine Bestimmung des SVeff und somit des RVol durch einen direkten quantitativen Ansatz mithilfe der 3D-Echokardiographie bei Patienten mit chronischer Aortenklappenregurgitation - analog zur Bestimmung des LV SVtot - ist in der Literatur nicht beschrieben. Die vorliegende Studie zeigt, dass der quantitative Ansatz zur Beurteilung des Schweregrades der chronischen Aortenklappenregurgitation durchführbar ist und die Klassifizierung des Schweregrades mithilfe quantitativer Analysen dem semi-quantitativen Ansatz, bei korrekter methodischer Durchführung, überlegen ist. In wenigen Fällen war ein Unterschied hinsichtlich der Klassifizierung des Schweregrades der chronischen Aortenklappenregurgitation durch die RF in Abhängigkeit der verwendeten Methode zu verzeichnen. Obwohl die Durchführbarkeit der RF Bestimmung mit der konventionellen 2D-Echokardiographie nachgewiesen werden konnte und eine ausreichende Übereinstimmung der Schweregradbeurteilung der Aortenklappenregurgitation mit den anderen quantitativen Methoden (3D-Echokardiographie und kardiale MRT) zeigte, konnte das höchste Maß an Übereinstimmung für die Beurteilung des Schweregrades anhand der RF zwischen der 3D-Echokardiographie und der kardialen MRT beobachtet werden.:Inhaltsverzeichnis Vorbemerkung 3 Abkürzungsverzeichnis 4 Abbildungsverzeichnis 5 Einleitung 6 Epidemiologie der Aortenklappenregurgitation 6 Anatomie der Aortenklappe, der Aortenwurzel und der Aorta ascendens 6 Echokardiografische Bestimmung der Aortendimensionen 7 Ätiologie und Mechanismen der Aortenklappenregurgitation 8 Pathophysiologie der Aortenklappenregurgitation 10 Echokardiografische Ansätze und Parameter zur Quantifizierung des Schweregrades der Aortenklappenregurgitation 12 Qualitativer Ansatz bzw. qualitative Parameter 12 Semi-quantitativer Ansatz bzw. semi-quantitative Parameter 13 Quantitativer Ansatz bzw. quantitative Parameter 14 Anwendung des quantitativen Ansatzes mithilfe der 2D-, 3D-Echokardiografie und der kardialen Magnetresonanztomografie 16 Empfehlungen der aktuellen Leitlinien zur Beurteilung der Aortenklappenregurgitation 17 Empfehlungen zur transthorakalen Echokardiografie 18 Empfehlungen zur transösophagealen Echokardiografie 19 Empfehlungen zur Stress-Echokardiografie 19 Empfehlungen zur kardialen Magnetresonanztomografie 19 Fragestellungen 20 Publikation 21 Zusammenfassung 34 Literaturverzeichnis 37 Eigenständigkeitserklärung 43 Eigener wissenschaftlicher Beitrag zur Publikationspromotion 44 Lebenslauf 45 Publikationsverzeichnis 46 Danksagung 48

Das Multiple Myelom stellt in Deutschland die zweithäufigste hämatologische Neoplasie dar. Im Rahmen der Induktionstherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation werden gehäuft kardiotoxische Substanzen eingesetzt; eine der schwerwiegendsten kardialen Nebenwirkung hierdurch ist die Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz. In bis zu 10 % der Fälle ist das Multiple Myelom mit einer kardialen Amyloidose (AL-Amyloidose) assoziiert. Deren klinischen Symptomatik kann gehäuft ebenfalls mit Zeichen der Herzinsuffizienz einhergehen. Die Echokardiographie stellt für die Diagnostik der Herzinsuffizienz den Goldstandard dar. Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie (AmcorRetro-Studie) war es durch den Vergleich der echokardiographischen Parameter vor/nach Induktionstherapie mögliche kardiotoxische Effekte und prognostischer Relevanz während der Therapie zu bestimmen. Des Weiteren erfolgte die Evaluation der Prävalenz der kardialen Amyloidose. In einer weiteren Analyse erfolgte pulmonaler Parameter mittels Lungenfunktionsdiagnostik während des Therapieverlaufes. Initial waren 325 Patienten, die im Rahmen der Therapie des Multiplen Myeloms in den Jahren von 2004 bis 2011 mindestens einmal an der Universitätsklinik Würzburg autolog stammzelltransplantiert wurden, eingeschlossen. In der hier vorliegenden Arbeit mit dem Schwerpunkt der echokardiographischen Endpunkte befinden sich 100 Patienten in der Kohorte, bei denen mindestens zwei serielle Echokardiographien (vor und nach Induktion) vorlagen. In der Analyse der echokardiographischen Parameter (Follow-up im Median 13 Monaten) konnte eine signifikante Reduktion der linken Vorhofparameter nachgewiesen werden (LADs: -1,5 mm, p = 0,009; Septumdicke: - 1 mm, p = 0,001). Es gab keine signifikanten Einflüsse auf die linksventrikuläre Pumpfunktion (vor/nach der Therapie ≥ 55%, p = 0,24), allerdings entwickelten drei Patienten eine Abnahme der systolischen Funktion < 50 % (p = 0,08). Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikante Zunahme der diastolischen Dysfunktion um 16,5 % (p = 0,002). In der univariaten Cox-Regressionsanalyse war eine höhere systolische Pumpfunktion mit einem signifikanten Überleben assoziiert (HR= 0,89; p = 0,05). In unser Kohorte hatten sieben Patienten (N = 7/100) vor Induktion den histologischen Nachweis einer Amyloidose (Prävalenz 7 %), in zwei Fällen mit kardialer Beteiligung (N= 2/100). Im Vergleich der Lungenfunktionsdiagnostik (vor/nach Induktion) zeigte sich eine signifikante Zunahme des Residualvolumens (p = 0,04). In der univariaten Cox- Regressionsanalyse war eine hohe Vitalkapazität sowie hohe Einsekundenkapazität mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert. Dieser Trend zeigte sich ebenfalls auch nach trivariater Adjustierung für Alter und Geschlecht (VC in %: HR= 1,0; p= 0,03 und FEV1 in %: HR= 1,0; p = 0,07). Die Studie konnte mit der hier nachgewiesenen Prävalenz von 7 % bestätigen, dass die kardiale Amyloidose eine seltene Folgeerkrankung des Multiplen Myeloms ist. Die Stammzell-transplantation hat sowohl positive (Reduktion LADs, Septumdicke) als auch negative Auswirkungen (Anstieg diastolische Dysfunktion, im Trend Zunahme der Patienten mit eingeschränkter systolischer Funktion) auf die kardiale Funktion. Die systolische Funktion war als einziges prognoserelevant. Unter der Chemotherapie konnte eine Zunahme des Residualvolumens und somit eine direkte Lungenschädigung beobachtet werden. / Multiple myeloma is the second most common haematological neoplasia in Germany. In therapy (induction therapy with autologous stem cell transplantation), cardiotoxic substances are frequently used; one of the most serious cardiac side effects is chemotherapy-induced heart failure. In up to 10 % of cases, multiple myeloma is associated with cardiac amyloidosis (AL amyloidosis). The clinical symptoms of multiple myeloma can also often be accompanied by signs of heart failure. Echocardiography is the gold standard for the diagnosis of heart failure. The aim of this retrospective cohort study (AmcorRetro study) was to determine possible cardiotoxic effects and prognostic relevance during therapy by comparing echocardiographic parameters before/after induction. In addition, the prevalence of cardiac amyloidosis was evaluated. In a further analysis, lung function diagnostics before and after induction therapy were used to check whether changes in lung function parameters occur during therapy. Initially, 325 patients who underwent at least one autologous stem cell transplant at the University Hospital of Würzburg in the years 2004 to 2011 were included in the treatment of multiple myeloma. In this study, which focuses on echocardiographic endpoints, 100 patients were included in the cohort with at least two serial echocardiographies (before and after induction). The analysis of the echocardiographic parameters (follow-up median 13 months) showed a significant reduction of the left atrial parameters (LADs: -1.5 mm, p = 0.009; septum thickness: - 1 mm, p = 0.001). There were no significant influences on left ventricular pump function (before/after therapy ≥ 55%, p = 0.24), however three patients developed a decrease of systolic function < 50% (p = 0.08). In contrast, diastolic dysfunction increased significantly by 16.5% (p = 0.002). In the univariate Cox regression analysis, a higher systolic pump function was associated with significant survival (HR= 0.89; p = 0.05). In our cohort seven patients (N = 7/100) had histological evidence of amyloidosis (prevalence 7 %) before induction, in two cases with cardiac involvement (N = 2/100). A comparison of lung function diagnostics (before/after induction) showed a significant increase in residual volume (by 0.2 L, p = 0.04). In the univariate Cox regression analysis a high vital capacity and a high one-second capacity were associated with a significant survival advantage. This trend was also observed after trivariate adjustment for age and sex (VC in %: HR= 1.0; p= 0.03 and FEV1 in %: HR= 1.0; p = 0.07). With the prevalence of 7 % demonstrated here, the study was able to confirm that cardiac amyloidosis is a rare secondary disease of multiple myeloma. Stem cell transplantation has both positive (reduction in LADs, septum thickness) and negative effects (increase in diastolic dysfunction, and in the trend also increase in patients with impaired systolic function) on cardiac function. Of the echocardiographic parameters, only LVEF was prognostically relevant. During chemotherapy, an increase in residual volume and thus direct lung damage could be observed.