Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-05-06T14:33:51Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PlanejamentoNovosDerivados.pdf: 893129 bytes, checksum: 5501eee2a51f99801df9e6c33df561d1 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-09-09T14:01:32Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PlanejamentoNovosDerivados.pdf: 893129 bytes, checksum: 5501eee2a51f99801df9e6c33df561d1 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-09T14:01:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_PlanejamentoNovosDerivados.pdf: 893129 bytes, checksum: 5501eee2a51f99801df9e6c33df561d1 (MD5) Previous issue date: 2009 / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Um estudo teórico detalhado da edaravona foi realizado usando o método TFD (Teoria do Funcional da Densidade) com o conjunto de base B3LYP/6-31G*, com o objetivo de esclarecer o mecanismo sequestraste de radical e a influência do tautomerismo da edaravona em condições ácidas, importantes para auxiliar na elucidação do mecanismo de sequestro de radical pela edaravona no processo isquêmico. Em estudos teóricos anteriores, a tautomerização, o efeito do solvente e a abstração do elétron não foram considerados. Em nosso estudo, a estabilidade e reatividade foram determinadas através de parâmetros geométricos e energéticos. Os cálculos foram realizados em fase gasosa e o método PCM em fase aquosa e metanólica. As condições ácidas ou básicas foram consideradas pelas energias de dissociação e protonação, com consequente formação das formas aniônicas e catiônicas, respectivamente. As propriedades antioxidantes foram calculadas com base nos valores de HOMO, potencial de ionização (PI) e energia de dissociação da ligação (EDL). Os valores de HOMO e PI mostraram que o tautomero N-H é melhor antioxidante pela saída do elétron e os valores de EDL mostraram que o tautomero O-H é melhor antioxidante pela saída de hidrogênio. A protonação é mais favorecida termodinamicamente que a desprotonação. Além disso, a energia de protonação explica, teoricamente, a baixa diferença entre a protonação do N e O. O efeito do solvente diminuiu as barreiras de energias para a isomerização nos tautomeros O-H ou N-H. Adicionalmente, foram avaliados três derivados de pirazolonas com suas capacidades antioxidantes comparadas com a edaravona, em um esforço para identificar o farmacóforo antioxidante. A capacidade antioxidante da antipirina, dipirona, fenilbutazona e edaravona foram determinadas pela inibição de dois radicais estáveis DPPH e ABTS. A edaravona e fenilbutazona foram as mais potente para a inibição de radical DPPH e ABTS que a dipirona, enquanto que a antipirina não mostrou atividade em todas as concentrações analisadas. Simultaneamente, o método TFD previu o valor do potencial antioxidante in silico para explicar a relação de estrutura-atividade (REA). Além disso, foram calculados seus valores de HOMO, EDL X-H, e energia de estabilização (DEiso). Todos os cálculos foram executados usando o programa Gaussian 03, Hyperchem 7.5, e ChemOffice 2005. Os resultados mostraram que o derivado com C-H na posição C-4 aumentou a abstração do elétron ou de hidrogênio. Finalmente, a estratégia geral empregada para planejar os novos derivados se baseou nos estudos de dezoito derivados da edaravona descritos na literatura. Os estudos de REA classificaram os compostos em três grupos, como mais ativo, ativo e menos ativo. Nove derivados foram planejados a partir do composto mais ativo selecionado pelo estudo teórico. / A detailed theoretical study of the edaravone was carried out by DFT method using B3LYP/6-31G* basis set, with the objective to clarify the scavenging mechanism and influence of edaravone tautomerism under acid condition, which will be helpful to elucidate the radical-scavenging mechanisms in the ischemic process. Previous theoretical studies, tautomerization, solvent effects, and electron abstraction no were considered. In this work, the stability and reactivity were determined through geometric and energetic parameters were realized in gas phase and PCM methods in water and methanol. The acid or basic conditions were considered by bond dissociation or protonation energies may undergo anion or cation products, respectively. The antioxidant properties were calculated through HOMO, ionization potential (IP), and bond dissociation energies (BDE). HOMO and IP values showed that N-H tautomer is better antioxidant by electron abstraction, while BDE values showed that O-H tautomer is better antioxidant by hydrogen abstraction. The protonation is thermodynamically more favored than deprotonation. Furthermore, the protonation energy explain, theoretical, the reduced difference between N and O protonation. The protonation is thermodynamically more favored than deprotonation. The solvent effect decreased energies barriers to isomerization in O-H or N-H tautomers. In addition, three pyrazolone derivatives were evaluated its antioxidant activities comparated to edaravone, in an effort to develop the evaluated and pharmacophore antioxidant identification. The antioxidant activity of antypirine, dypirone, phenylbuthazone and edaravone was determined measuring the inhibition of two stables free radical DPPH and ABTS. Edaravone and phenylbuthazone exhibited more potent inhibition of DPPH and ABTS radical scavenging than dypirone, while antypirine not shown activity in all concentrations analyzed. Simultaneously, the DFT method can provide an antioxidant potential value to explain the structure-activity relationship (SAR). Furthermore, was evaluated their antioxidant activities and the ionization potential, HOMO, BDE X-H, and stabilization energies (DEiso) of the compounds have been calculated using the density functional theory (DFT) method at the B3LYP level, employing the 6-31G(d) basis set, to explore the SAR. All calculations have been performed by using the Gaussian 03 program, Hyperchem 7.5, and ChemOffice 2005. The results showed that derivatives with C-H in 4-position increased electron or hydrogen abstraction. Finality, the general strategy employed to design the target compounds was based on the studies of eighteen derivatives of edaravone. The SAR studies supported the three groups, such as more active, active and less active. Nine compounds were design with successful based in the structure of more active.

Submitted by Cleide Dantas (cleidedantas@ufpa.br) on 2014-10-30T11:58:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AtividadeAntiinflamatoriaNeuroprotetora.pdf: 1598526 bytes, checksum: 9986316b38fb7f7562ee144ed7ab7825 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2014-10-31T11:52:36Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AtividadeAntiinflamatoriaNeuroprotetora.pdf: 1598526 bytes, checksum: 9986316b38fb7f7562ee144ed7ab7825 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-31T11:52:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 22974 bytes, checksum: 99c771d9f0b9c46790009b9874d49253 (MD5) Dissertacao_AtividadeAntiinflamatoriaNeuroprotetora.pdf: 1598526 bytes, checksum: 9986316b38fb7f7562ee144ed7ab7825 (MD5) Previous issue date: 2014 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O acidente vascular encefálico (AVENC) é uma desordem neural iniciada a partir da redução ou interrupção do fluxo sanguíneo, tornando inadequada a demanda energética para a região, promovendo assim um dano tecidual. O AVENC é classificado em hemorrágico ou isquêmico. O AVENC isquêmico tem maior prevalência e pode ocorrer por trombose ou embolismo. A patologia isquêmica tem múltiplos eventos interrelacionados como excitotoxicidade, despolarização periinfarto, estresse oxidativo e nitrosativo, inflamação e apoptose. Um elemento de fundamental importância na patologia isquêmica é a célula microglial, cuja atividade está intimamente ligada à progressão do ambiente lesivo. Uma alternativa terapêutica no tratamento do AVENC é um pirazolona denominada Edaravona. O presente trabalho avaliou a o efeito neuroprotetor da Edaravona na dose de 3mg/kg no córtex sensóriomotor primário após lesão isquêmica focal. A indução isquêmica foi induzida através da administração de 40pM do peptídeo vasoconstritor endotelina 1 diretamente sobre o córtex sensóriomotor primário. Foram avaliados animais tratados com Edaravona (N=10) e animais tratados com Água Destilada (N=10) nos tempos de sobrevida 1 e 7 dias após o evento isquêmico. O tratamento com edaravona evidenciou através da análise histopatológica com violeta de cresila uma redução de 49% e 66% na área de infarto nos animais nos tempo de sobrevida 1 e 7 dias respectivamente. Os estudos imunohistoquímicos para micróglia/macrófagos ativos (ED1+) demostraram uma redução na presença de células ED1+ em 35% e 41% para os tempos de sobrevida 1 e 7 dias respectivamente. A redução na presença de neutrófilos (MBS-1+) foi significativa apenas nos animais com tempo de sobrevida de 24h onde se observou a redução em 56% na presença dessas células. A análise estatística foi feita por análise de variância com correção a posteriori de Tukey com p <0,05. / Stroke is a neural disorder originated from blood flow decreasing or interruption, making inadequate energy supply in the region, thus promoting tissue damage. The stroke can be divided in hemorragic or ischemic. The ischemic stroke is more prevalent and can occur through thrombosis or embolism. The ischemic pathology has multiple interrelated events like excitotoxicity, peri-infarct depolarization, oxidative and nitrosative stress, inflammation and apoptosis. An element of fundamental importance in ischemic pathology is the microglial cell, whose activity is closely linked to the progression of environment harm. A therapeutic alternative in the treatment of stroke is a pyrazolone called Edaravone. This study evaluated the neuroprotective effect of Edaravone dose of 3mg/kg in primary sensorymotor cortex after focal ischemic lesion. Edaravone treated animals (N = 10) and animals treated with saline solution (N = 10) in the survival time of 1 and 7 days after the ischemic event was evaluated. Treatment whith edaravone showed by histopathological analysis with cresyl violet a reduction of 49% and 66% in infarct size in animals in survival time 1 and 7 days respectively. Immunohistochemistry studies for microglia/macrophages assets (ED1+) demonstrated a reduction in the presence of ED1+ cells in 35% and 41% survival times for 1 and 7 days, respectively. Neutrophils (MBS-1+) were reduced to 64% only in animals with survival times a day. Harmful patterns were assessed qualitatively and quantitatively. Data was tested by ANOVA with Tukey post hoc test. Differences were considered significant at p < 0,05.