Frontal asymmetry, a construct invented by Richard Davidson, linking positive and negative valence as well as approach and withdrawal motivation to lateralized frontal brain activation has been investigated for over thirty years. The frontal activation patterns described as relevant were measured via alpha-band frequency activity (8-13 Hz) as a measurement of deactivation in electroencephalography (EEG) for homologous electrode pairs, especially for the electrode position F4/ F3 to account for the frontal relative lateralized brain activation. Three different theories about frontal activation patterns linked to motivational states were investigated in two studies. The valence theory of Davidson (1984; 1998a; 1998b) and its extension to the motivational direction theory by Harmon-Jones and Allen (1998) refers to the approach motivation with relative left frontal brain activity (indicated by relative right frontal alpha activity) and to withdrawal motivation with relative right frontal brain activation (indicated by relative left frontal alpha activity). The second theory proposed by Hewig and colleagues (2004; 2005; 2006) integrates the findings of Davidson and Harmon – Jones and Allen with the reinforcement sensitivity theory of Jeffrey A. Gray (1982, 1991). Hewig sees the lateralized frontal approach system and withdrawal system proposed by Davidson as subsystems of the behavioral activation system proposed by Gray and bilateral frontal activation as a biological marker for the behavioral activation system. The third theory investigated in the present studies is the theory from Wacker and colleagues (2003; 2008; 2010) where the frontal asymmetrical brain activation patterns are linked to the revised reinforcement sensitivity theory of Gray and McNaughton (2000). Here, right frontal brain activity (indicated by lower relative right frontal alpha activity) accounts for conflict, behavioral inhibition and activity of the revised behavioral inhibition system, while left frontal brain activation (indicated by lower relative left frontal alpha activity) stands for active behavior and the activity of the revised behavioral activation system as well as the activation of the revised flight fight freezing system. In order to investigate these three theories, a virtual reality T-maze paradigm was introduced to evoke motivational states in the participants, offering the opportunity to measure frontal brain activation patterns via EEG and behavior simultaneously in the first study. In the second study the virtual reality paradigm was additionally compared to mental imagery and a movie paradigm, two well-known state inducing paradigms in the research field of frontal asymmetry. In the two studies, there was confirming evidence for the theory of Hewig and colleages (2004; 2005; 2006), showing higher bilateral frontal activation for active behavior and lateralized frontal activation patterns for approach (left frontal brain activation) and avoidance (right frontal brain activation) behavior. Additionally a limitation for the capability model of anterior brain asymmetry proposed by Coan and colleagues (2006), where the frontal asymmetry should be dependent on the relevant traits driving the frontal asymmetry pattern if a relevant situation occurs, could be found. As the very intense virtual reality paradigm did not lead to a difference of frontal brain activation patterns compared to the mental imagery paradigm or the movie paradigm for the traits of the participants, the trait dependency of the frontal asymmetry in a relevant situation might not be given, if the intensity of the situation exceeds a certain level. Nevertheless there was an influence of the traits in the virtual reality T-maze paradigm, because the shown behavior in the maze was trait-dependent. The implications of the findings are multifarious, leading from possible objective personality testing via diversification of the virtual reality paradigm to even clinical implications for depression treatments based on changes in the lateralized frontal brain activation patterns for changes in the motivational aspects, but also for changes in bilateral frontal brain activation when it comes to the drive and preparedness for action in patients. Finally, with the limitation of the capability model, additional variance in the different findings about frontal asymmetry can be explained by taking the intensity of a state manipulation into account. / Frontal Asymmetrie, ein Konstrukt, erfunden von Richard Davidson, das positive und negative Valenz sowie Annäherungsmotivation und Vermeidungsmotivation mit lateralisierter Frontalhirnaktivierung verbindet, wird seit mehr als dreißig Jahren untersucht. Die frontalen Aktivierungsmuster, die als relevant beschrieben wurden, wurden über Alpha-Frequenzband Aktivität (8-13 Hz) im Elektroenzephalogramm (EEG) als Maß für die Deaktivierung für die homologe Elektrodenpaare, insbesondere an der Elektrodenposition F4 / F3 gemessen, um die relative frontale lateralisierte Hirnaktivierung zu messen. In der vorliegenden Arbeit wurden drei verschiedene Theorien über frontale Aktivierungsmuster, die mit motivationalen Zuständen verbunden sind, in zwei Studien untersucht. Die „valence theory“ von Davidson (1984; 1998a; 1998b) und ihre Erweiterung zur „motivational direction theory“ von Harmon Jones und Allen (1998) verbindet Annäherungsmotivation mit relativer linksseitiger frontalen Hirnaktivität (durch relative rechtsfrontale Alpha-Aktivität angezeigt) und Rückzugsmotivation mit relativer rechtsfrontaler Hirnaktivierung (durch relative linksfrontale Alpha-Aktivität angezeigt). Die zweite Theorie von Hewig und Kollegen (2004; 2005; 2006) integriert die Ergebnisse von Davidson und Harmon - Jones und Allen mit der „reinforcement sensitvity theory“ von Jeffrey A. Gray (1982, 1991). Hewig sieht das lateralisierte frontale „approach system“ (Annäherungsverhalten, links frontal), und das „withdrawal system“ (Rückzugsverhalten, rechts frontal) von Davidson als Subsysteme des „behavioral activation system“ von Gray und bilaterale frontale Aktivierung als biologische Marker für das „behavioral activation system“ und aktives Verhalten. Die dritte Theorie, die in den vorliegenden Studien untersucht wird, ist die Theorie von Wacker und Kollegen (2003; 2008; 2010), bei der die frontalen asymmetrischen Gehirnaktivierungsmuster der „revidierten reinforcement sensitvity theory“ von Gray und McNaughton (2000) zugeordnet werden. Hier steht die rechte frontale Hirnaktivität (ermittelt durch geringere relative rechten frontalen Alpha-Aktivität) für Konflikte, Verhaltenshemmung und die Aktivität des „revised behavioral inhibition system“, während links frontale Hirnaktivierung (ermittelt durch niedrigere relative links frontal Alpha-Aktivität) für aktives Verhalten und die Aktivität des „revised behavioral activation system“ sowie die Aktivierung des „revised fight flight freezing system“ steht. Um diese drei Theorien zu untersuchen, wurde eine virtuelles T-Labyrinth Paradigma in der ersten Studie eingeführt, um motivationale Zustände bei den Teilnehmern zu induzieren und die Möglichkeit zu erhalten, frontale Hirnaktivierungsmuster im EEG und Verhalten gleichzeitig zu messen. In der zweiten Studie wurde das virtuelle Realität Paradigma zusätzlich im Vergleich zu einem mentalen Vorstellungsparadigma und einem Film-Paradigma, zwei bekannten Paradigmen für die Induktion von motivationalen Zuständen im Bereich der Forschung der frontalen Asymmetrie, eingesetzt. In den beiden Studien konnte die Theorie von Hewig und colleages (2004; 2005; 2006) belegt werden, da höhere bilaterale frontale Aktivierung für aktives Verhalten und lateralisierte frontale Aktivierungsmuster für Annäherung (linksfrontale Hirnaktivierung) und Vermeidung (rechtsfrontale Hirnaktivierung) gefunden wurde. Zusätzlich wurde eine Limitation des „capability models of anterior frontal asymmetry“ von Coan und Kollegen (2006), nach der die frontale Asymmetrie von relevanten Persönlichkeitsmerkmalen in den entsprechend der Eigenschaft relevanten Situationen beeinflusst werden sollte, gefunden. Da das sehr intensive virtuelle Realität Paradigma im Gegensatz zu den mentalen Vorstellungen und dem Film Paradigma keine Abhängigkeit der frontalen Gehirnaktivierungsmustern in den entsprechenden Situationen von den Persönlichkeitseigenschaften zeigte, kann diese Abhängigkeit der frontalen Asymmetrie von der Persönlichkeit nicht gefunden werden, wenn die Intensität der Situation einen bestimmten Wert überschreitet. Dennoch gab es einen Einfluss der Persönlichkeitseigenschaften in dem virtuellen T-Labyrinth, denn das beobachtbare Verhalten im Labyrinth war persönlichkeitsabhängig. Die praktische Bedeutung dieser Erkenntnisse sind vielfältig und reichen von möglichen objektiven Persönlichkeitstests durch eine Erweiterung des virtuellen Realität Paradigmas bis hin zu klinischen Implikationen für die Behandlung depressiver Patienten, basierend auf der Veränderungen der lateralisierten Frontalhirnaktivierungsmustern um motivationale Aspekte zu verändern, oder aber der für Änderungen bilateraler frontale Gehirnaktivierung, um den Antrieb und die Handlungsbereitschaft bei Patienten zu verändern. Schließlich kann mittels der Limitierung des „capability models“ zusätzliche Variation in den verschiedenen Befunden zur frontalen Asymmetrie erklärt werden, indem man die Intensität der Zustandsmanipulation berücksichtigt.

La méthode de localisation de source qui permet d’identifier anatomiquement les générateurs de l’activité électrique cérébrale reste encore actuelle difficile à mettre en place et à utiliser en routine clinique. Une des étapes de cette méthode consiste à repérer spatialement les électrodes EEG positionnées sur le cuir chevelu. Ce travail de Doctorat a consisté à mettre au point de nouveaux capteurs EEG compatibles et repérables en IRM et à automatiser ce processus pour le rendre plus fiable et plus facile d’utilisation. Pour ce faire, nous avons développé et breveté de nouveaux capteurs de signaux électrophysiologiques et nous avons implémenté un algorithme informatique de détection et de labellisation automatique en IRM. Ces dispositifs ont été testés cliniquement chez des sujets sains et des patients épileptiques en comparaison avec la numérisation électromagnétique qui est la technique de référence. Nous avons montré dans un premier temps, l’efficacité de notre méthode du point de vue de la précision, de la reproductibilité et des performances. Nous avons montré ensuite que notre méthode n’engendrait pas d’erreurs de localisation anatomique des générateurs électroneurophysiologiques (PES, PEV, EPIC). Ces études cliniques ont été validées par des enregistrements d’IRM fonctionnelle et par une comparaison avec les données de la littérature. Enfin, nous avons développé un outil de projection de la position des capteurs de surface sur le cortex de façon à identifier les structures anatomiques et aires de Brodmann associées aux capteurs EEG du système international 10/10. Notre méthode de détection et de labellisation automatique des capteurs EEG grâce à l’IRM (ALLES) permet donc de limiter l’intervention humaine et de simplifier la méthode de localisation de source puisque seuls les examens d’EEG et d’IRM deviennent nécessaires. / Spatial localization of scalp EEG electrodes is a major step in dipole source localization and it must be accurate, reproducible and practical. Several methods have been proposed in the last fifteen years. The most widely used method is currently electromagnetic digitization. In this work, we introduce a new automatic method for localizing and labeling EEG sensors using MRI (ALLES). First, we designed a new scalp EEG sensor which is MR compatible and localizable. Secondly, we validated this new technique on a head phantom and then in a clinical environment with normal volunteers and epileptic patients. To do this, we compare the reproducibility, accuracy and performances of our method with electromagnetic digitization. We also demonstrate that our method provides better reproducibility with a significant difference (p < 0.01). Concerning accuracy, both methods are equally accurate with no statistical differences. We have tested our method both on normal volunteers (SEP and VEP studies) and epileptic patients (Spikes studies). Source localizations were not influenced by ALLES and we observe results consistent with the literature. Finally, we develop a method which projects the surface positions of the sensors (10-10 system) onto the cortex. This tool is helpful for visual inspection of high resolution EEG traces and for electroclinical diagnostic. To conclude, automation makes our method (ALLES) very reproducible and easy to handle in a routine clinical environment. It offers the possibility of using MRI volume for both source localization and spatial localization of EEG sensors.

Au cours des deux dernières décennies, l'intérêt porté aux interfaces cérébrales ou Brain Computer Interfaces (BCI) s’est considérablement accru, avec un nombre croissant de laboratoires de recherche travaillant sur le sujet. Depuis le projet Brain Computer Interface, où la BCI a été présentée à des fins de réadaptation et d'assistance, l'utilisation de la BCI a été étendue à d'autres applications telles que le neurofeedback et l’industrie du jeux vidéo. Ce progrès a été réalisé grâce à une meilleure compréhension de l'électroencéphalographie (EEG), une amélioration des systèmes d’enregistrement du EEG, et une augmentation de puissance de calcul.Malgré son potentiel, la technologie de la BCI n’est pas encore mature et ne peut être utilisé en dehors des laboratoires. Il y a un tas de défis qui doivent être surmontés avant que les systèmes BCI puissent être utilisés à leur plein potentiel. Ce travail porte sur des aspects importants de ces défis, à savoir la spécificité des systèmes BCI aux capacités physiques des utilisateurs, la robustesse de la représentation et de l'apprentissage du EEG, ainsi que la suffisance des données d’entrainement. L'objectif est de fournir un système BCI qui peut s’adapter aux utilisateurs en fonction de leurs capacités physiques et des variabilités dans les signaux du cerveau enregistrés.À ces fins, deux voies principales sont explorées : la première, qui peut être considérée comme un ajustement de haut niveau, est un changement de paradigmes BCI. Elle porte sur la création de nouveaux paradigmes qui peuvent augmenter les performances de la BCI, alléger l'inconfort de l'utilisation de ces systèmes, et s’adapter aux besoins des utilisateurs. La deuxième voie, considérée comme une solution de bas niveau, porte sur l’amélioration des techniques de traitement du signal et d’apprentissage statistique pour améliorer la qualité du signal EEG, la reconnaissance des formes, ainsi que la tache de classification.D'une part, une nouvelle méthodologie dans le contexte de la robotique d'assistance est définie : il s’agit d’une approche hybride où une interface physique est complémentée par une interface cérébrale pour une interaction homme-machine plus fluide. Ce système hybride utilise les capacités motrices résiduelles des utilisateurs et offre la BCI comme un choix optionnel : l'utilisateur choisit quand utiliser la BCI et peut alterner entre les interfaces cérébrales et musculaire selon le besoin.D'autre part, pour l’amélioration des techniques de traitement du signal et d'apprentissage statistique, ce travail utilise un cadre Riemannien. Un frein majeur dans le domaine de la BCI est la faible résolution spatiale du EEG. Ce problème est dû à l'effet de conductance des os du crâne qui agissent comme un filtre passe-bas non linéaire, en mélangeant les signaux de différentes sources du cerveau et réduisant ainsi le rapport signal-à-bruit. Par conséquent, les méthodes de filtrage spatial ont été développées ou adaptées. La plupart d'entre elles – à savoir la Common Spatial Pattern (CSP), la xDAWN et la Canonical Correlation Analysis (CCA) – sont basées sur des estimations de matrice de covariance. Les matrices de covariance sont essentielles dans la représentation d’information contenue dans le signal EEG et constituent un élément important dans leur classification. Dans la plupart des algorithmes d'apprentissage statistique existants, les matrices de covariance sont traitées comme des éléments de l'espace euclidien. Cependant, étant symétrique et défini positive (SDP), les matrices de covariance sont situées dans un espace courbe qui est identifié comme une variété riemannienne. Utiliser les matrices de covariance comme caractéristique pour la classification des signaux EEG, et les manipuler avec les outils fournis par la géométrie de Riemann, fournit un cadre solide pour la représentation et l'apprentissage du EEG. / In the last two decades, interest in Brain-Computer Interfaces (BCI) has tremendously grown, with a number of research laboratories working on the topic. Since the Brain-Computer Interface Project of Vidal in 1973, where BCI was introduced for rehabilitative and assistive purposes, the use of BCI has been extended to more applications such as neurofeedback and entertainment. The credit of this progress should be granted to an improved understanding of electroencephalography (EEG), an improvement in its measurement techniques, and increased computational power.Despite the opportunities and potential of Brain-Computer Interface, the technology has yet to reach maturity and be used out of laboratories. There are several challenges that need to be addresses before BCI systems can be used to their full potential. This work examines in depth some of these challenges, namely the specificity of BCI systems to users physical abilities, the robustness of EEG representation and machine learning, and the adequacy of training data. The aim is to provide a BCI system that can adapt to individual users in terms of their physical abilities/disabilities, and variability in recorded brain signals.To this end, two main avenues are explored: the first, which can be regarded as a high-level adjustment, is a change in BCI paradigms. It is about creating new paradigms that increase their performance, ease the discomfort of using BCI systems, and adapt to the user’s needs. The second avenue, regarded as a low-level solution, is the refinement of signal processing and machine learning techniques to enhance the EEG signal quality, pattern recognition and classification.On the one hand, a new methodology in the context of assistive robotics is defined: it is a hybrid approach where a physical interface is complemented by a Brain-Computer Interface (BCI) for human machine interaction. This hybrid system makes use of users residual motor abilities and offers BCI as an optional choice: the user can choose when to rely on BCI and could alternate between the muscular- and brain-mediated interface at the appropriate time.On the other hand, for the refinement of signal processing and machine learning techniques, this work uses a Riemannian framework. A major limitation in this filed is the EEG poor spatial resolution. This limitation is due to the volume conductance effect, as the skull bones act as a non-linear low pass filter, mixing the brain source signals and thus reducing the signal-to-noise ratio. Consequently, spatial filtering methods have been developed or adapted. Most of them (i.e. Common Spatial Pattern, xDAWN, and Canonical Correlation Analysis) are based on covariance matrix estimations. The covariance matrices are key in the representation of information contained in the EEG signal and constitute an important feature in their classification. In most of the existing machine learning algorithms, covariance matrices are treated as elements of the Euclidean space. However, being Symmetric and Positive-Definite (SPD), covariance matrices lie on a curved space that is identified as a Riemannian manifold. Using covariance matrices as features for classification of EEG signals and handling them with the tools provided by Riemannian geometry provide a robust framework for EEG representation and learning.

La reconstruction de l'activité électrique du cerveau en magnetoencephalographie (meg) et electroencephalographie (eeg) nécessite de modéliser la propagation des courants dans les milieux conducteurs de la tête. Récemment des modèles surfaciques a géométrie réaliste sont apparus. Ces derniers apportent une amélioration significative de la modélisation par rapport au modèle sphérique mais ne permettent pas de modéliser des inhomogeneites locales et l'anisotropie de certains milieux comme l'os. Ce travail présente la réalisation d'un modèle volumique de tête et la mise en oeuvre de la méthode des éléments finis pour permettre de modéliser les milieux anisotropes. L'influence de l'anisotropie de l'os, ainsi que l'influence des autres conductivités en présence d'un os anisotrope, ont ainsi pu être étudiées dans un modèle réaliste, aussi bien en meg qu'en eeg. La méthode a été validée par comparaison avec les résultats analytiques sur un modèle sphérique. Diverses configurations de calculs ont été testées. L'influence des paramètres du maillage a également été étudiée et la configuration optimale a été déterminée. Nous avons montre que l'anisotropie de l'os introduit une diffusion supplémentaire dans l'eeg et que l'absence de modélisation de l'anisotropie empêche la reconstruction correcte des sources en eeg. Ceci des que l'activité est repartie en plusieurs taches séparées, même avec un algorithme de reconstruction sophistique, permettant de retrouver les discontinuités fortes dans l'activité. Nous avons montre que l'influence de l'anisotropie de l'os est beaucoup plus faible en meg qu'en eeg. En effet, l'activité électrique a été correctement reconstruite dans tous les cas testes sans modélisation de l'anisotropie en meg. Une comparaison avec des données réelles obtenues sur un fantôme est également présentée.

La magnetoencephalographie (meg) et l'electroencephalographie (eeg) possèdent une resolution temporelle exceptionnelle qui les destine naturellement a l'observation et au suivi des processus electrophysiologiques sous-jacents. Cependant, il n'existe pas a ce jour de méthode d'exploitation des signaux meg et eeg qui puisse les faire prétendre au statut de veritables méthodes d'imageries. En effet, la modélisation de la production des champs magnétiques et des différences de potentiels électriques recueillis sur le champ necessite a priori la prise en compte de la géométrie complexe de la tete et des proprietes de conductivite des tissus. Enfin, l'estimation des générateurs est un probleme qui fondamentalement ne possede pas de solution unique. La motivation initiale de notre travail a concerne le developpement d'approches permettant d'obtenir une tomographie corticale de l'electrophysiologie. Nous avons alors mis en uvre une modelisation markovienne du champ d'intensite des sources en proposant des modeles spatio-temporels adaptes a la meeg, et notamment aux variations morphologiques locales des structures anatomiques corticales. De plus, nous avons exploite cette notion d'ajustement local afin de proposer une nouvelle méthode de fusion de données meg et eeg au sein d'un seul et unique problème inverse. Nous avons également accorde une importance particulière a l'évaluation des méthodes proposées. Ainsi, et pour aller au-dela des simulations numériques souvent trop limitatives, nous avons mis au point un fantôme physique adapte a la meg et a l'eeg qui nous a permis d'etudier les performances des estimateurs en association avec des modeles de tete a divers degres de realisme. Enfin, nous proposons une première application a ces méthodes dans le cadre de l'identification de réseaux épileptiques chez les patients souffrant d'épilepsie partielle.

SUMMARY Non Rapid Eye Movement (NREM) sleep in humans is defined by spontaneous neural activities organized by specific rhythms or oscillations. The aim of this thesis is to characterize, by means of neuroimaging techniques, the shaping of brain function by these physiological rhythms. The studied oscillations are sleep spindles, delta waves and slow oscillation, representing the main identifiable neurophysiological events of human NREM sleep. Sleep spindles are a hallmark of light NREM sleep. They are commonly described on electroencephalographic (EEG) recordings as 11-15 Hz oscillations, lasting more than 0.5 sec and with a typical waxing-and-waning waveform. During deeper stages of NREM sleep, spindles are progressively replaced by a slow wave activity (SWA; 0.5-4 Hz), which encompasses delta waves (1-4 Hz) and slow oscillations (0.5-1 Hz). In combination with EEG, we studied these rhythms using two different functional brain imaging techniques : positron emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). These studies originally contribute to the understanding of the generating mechanisms and functional roles of NREM sleep oscillations, which are a hallmark of sleep architecture in healthy humans. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / PET In this section, we report the analyses of PET data devoted to the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of regional cerebral blood flow (rCBF), was correlated with EEG spectral power in the spindle (11-15 Hz), delta waves (1-4 Hz) and slow oscillation (0.5-1 Hz) frequency bands, in 23 non-sleep-deprived young healthy volunteers. EEG activity in the spindle frequency band was negatively correlated with rCBF in the thalamus. This result was in agreement with data suggesting the generation of spindles within cortico-thalamo-cortical loops (Steriade, 2006). Spectral power in the delta band was negatively correlated with rCBF in the medial prefrontal cortex, striatum, insula, anterior cingulate cortex, precuneus and basal forebrain, which are structures potentially involved in the modulation of cortical delta waves (Dang-Vu et al., 2005b). The functional brain mapping of slow oscillations was highly similar to the one of delta waves, in keeping with the hypothesis that both types of oscillations share common physiological mechanisms. These results consisted in negative correlations, which means that the cerebral blood flow in these areas was lower when the power in the corresponding frequency band was higher. The different rhythms of NREM sleep are synchronized by the slow oscillation, which alternates a hyperpolarization phase during which cortical neurons remain silent, and a depolarization phase associated with important neuronal firing. The prominent effect of hyperpolarization phases could account for the decrease in blood flow found in PET studies. Indeed, PET has a limited temporal resolution, around one minute, and therefore averages brain activity over relatively long periods, during which hyperpolarization phases predominate. Thus PET imaging does not allow to directly study brief events, lasting one second or so, such as NREM sleep oscillations. Besides, the spectral power values used in PET studies are just an indirect reflection of the appearance of these rhythms during sleep. These considerations justify the use of fMRI because, together with improved spatial resolution, its temporal resolution around one second allows to assess brain responses associated to the occurrence of NREM sleep oscillations, taken as identifiable events. Neural correlates of NREM sleep oscillations assessed by EEG / fMRI The largest section of the thesis is devoted to the use of fMRI in the study of NREM sleep oscillations. We characterized the brain areas in which activity, measured in terms of blood oxygen level dependent (BOLD) signal, was correlated with the occurrence of NREM sleep oscillations. Compared to EEG with PET, EEG recording with simultaneous fMRI was technically much more challenging. In particular, the analysis of EEG data acquired simultaneously with fMRI required a complex signal processing in order to remove all artefacts induced during the scanning procedure. After clean EEG data had been obtained, automatic detection of spindles (Molle et al., 2002), delta waves and slow oscillations (Massimini et al., 2004) was performed according to published criteria, and provided the series of events to be used as regressors in the statistical analysis of fMRI data. The latter assessed the main effects of spindles, delta waves and slow oscillations on BOLD signal changes across the 14 non-sleep-deprived young healthy volunteers selected for this study. Spindles were analysed considering 2 potential subtypes. Indeed, in humans, while most spindles are recorded in central and parietal regions and display a frequency around 14 Hz (fast spindles), others are prominent on frontal derivations with a frequency around 12 Hz (slow spindles). Previous data also show differences between both subtypes in their modulation by age, circadian and homeostatic factors, menstrual cycle, pregnancy and drugs (De Gennaro and Ferrara, 2003). However, no clear evidence of a distinct neurobiological basis for these two subtypes of spindles has been demonstrated so far. After automatic detection of spindles and their differentiation as fast and slow, we showed that the two subtypes were associated with activation of partially distinct thalamo-cortical networks. These data further support the existence of 2 subtypes of sleep spindles modulated by segregated neural networks (Schabus et al., 2007). Slow oscillation has initially been described at the cellular level in animals as an oscillation <1 Hz of membrane potential, alternating a hyperpolarization phase (down) during which cortical neurons are silent and a depolarization phase (up) associated with intense neuronal firing (Steriade, 2006). At the macroscopic level, this slow rhythm is found on human EEG recordings as high amplitude slow waves, defined by a peak-to-peak amplitude of more than 140 µV (Massimini et al., 2004). The slow oscillation also synchronizes other NREM sleep rhythms such as spindles (Molle et al., 2002) and delta waves (defined here as waves of lower peak-to-peak amplitude : between 75 and 140 µV). The organization of NREM sleep by the slow oscillation suggests that NREM sleep should be characterized by increased brain activities associated with the up state of slow oscillation. Indeed, we observed significant BOLD signal changes in relation to both slow waves and delta waves in specific brain areas including inferior and medial frontal gyrus, parahippocampal gyrus, precuneus, posterior cingulate cortex, ponto-mesencephalic tegmentum and cerebellum. All these responses consisted in brain activity increases. These results stand in sharp contrast with earlier sleep studies, in particular PET studies, reporting decreases in brain activity during NREM sleep. Here we showed that NREM sleep cannot be reduced to a state of global and regional brain activity decrease, but is actually an active state during which phasic increases in brain activity are synchronized to the slow oscillation. We then compared brain responses to delta and slow waves respectively and found no significant difference. In agreement with our PET data, this result suggests that slow waves and delta waves share common neurobiological mechanisms. However, when effects of slow and delta waves were tested separately, we observed that slow waves were specifically associated with activation of brainstem and mesio-temporal areas, while delta waves were associated with activation of inferior and medial frontal areas. This result is important in regard to the potential role of slow oscillation in memory consolidation during sleep (Marshall et al., 2006). Indeed, the preferential activation of mesio-temporal areas with high amplitude slow waves suggests that the amplitude of the wave is a crucial factor in the recruitment during sleep of brain structures involved in the processing of memory traces. RESUME Le sommeil lent de lhomme est défini par la présence dactivités neuronales spontanées, organisées sous forme de rythmes ou oscillations spécifiques. Lobjectif des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse est de caractériser, par des méthodes de neuroimagerie, le fonctionnement cérébral au cours de ces rythmes physiologiques. Les oscillations que nous avons étudiées sont les fuseaux du sommeil, les ondes delta et les oscillations lentes, représentant les principales activités neurophysiologiques identifiables chez lhomme au cours du sommeil lent. Les fuseaux du sommeil constituent un élément essentiel du sommeil lent léger. Ils sont communément décrits sur les enregistrements électroencéphalographiques (EEG) comme des oscillations de fréquence comprise entre 11 et 15 Hz, dune durée dau moins 0,5 sec, et de morphologie caractéristique daugmentation puis de diminution damplitude. Au cours des stades plus profonds de sommeil lent, les fuseaux sont en grande partie remplacés par une activité donde lente (SWA; 0,5-4 Hz) qui recouvre les ondes delta (1-4 Hz) et les oscillations lentes (0,5-1 Hz). En combinaison à lEEG, nous avons utilisé deux techniques dimagerie fonctionnelle différentes pour étudier ces rythmes: la tomographie par émission de positons (PET) et limagerie en résonance magnétique fonctionnelle (fMRI). Ces études apportent une contribution originale à notre compréhension du sommeil lent chez lhomme sain, par lexploration des mécanismes générationnels de ces oscillations, piliers de larchitecture du sommeil. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / PET Dans cette section, nous décrivons lutilisation de la PET dans létude des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dans lesquelles lactivité, mesurée en terme de débit sanguin cérébral régional (rCBF), était corrélée à la puissance spectrale EEG dans la bande de fréquence des fuseaux (11-15 Hz), des ondes delta (1-4 Hz) et des oscillations lentes (0.5-1 Hz), chez 23 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil. Lactivité EEG dans la bande des fuseaux était corrélée négativement avec le rCBF dans le thalamus. Ce résultat est en accord avec les données suggérant la genèse des fuseaux par des boucles dinteraction cortico-thalamo-corticale (Steriade, 2006). La puissance spectrale dans la bande delta était négativement corrélée avec le rCBF au niveau du cortex préfrontal médial, du striatum, de linsula, du cortex cingulaire antérieur, du précuneus et du télencéphale basal, régions potentiellement impliquées dans la modulation des ondes delta corticales (Dang-Vu et al., 2005b). La carte des oscillations lentes était superposable à celle des ondes delta, ce qui suggère que ces deux types doscillations relèvent chez lhomme de mécanismes physiologiques communs. Ces résultats démontraient donc des corrélations négatives, ce qui signifie que le débit sanguin cérébral dans ces régions était dautant plus faible que la puissance dans la bande de fréquence correspondante était élevée. Linterprétation de ce phénomène doit intégrer le fait que les différents rythmes du sommeil lent sont sculptés par loscillation lente, laquelle alterne une phase dhyperpolarisation au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation au cours de laquelle ils déchargent en bouffées. Leffet prépondérant des phases dhyperpolarisation pourrait expliquer la baisse de débit cérébral démontrée en PET. En effet, cette dernière présente une résolution temporelle limitée, de lordre de la minute, ce qui a pour effet dintégrer lactivité cérébrale sur des périodes de temps relativement longues, au cours desquelles les phases dhyperpolarisation corticale prédominent. Limagerie en PET ne permet pas donc pas détudier directement des événements brefs de lordre de la seconde, tels que les oscillations du sommeil lent. En outre, les valeurs de puissance spectrale utilisées pour caractériser ces rythmes en PET ne reflètent quindirectement leur survenue au cours du sommeil. Ces considérations justifient le recours à limagerie en fMRI, dont la résolution temporelle de lordre de la seconde permet dévaluer les réponses cérébrales associées à la survenue des oscillations du sommeil lent, considérées cette fois comme des événements identifiables. Corrélats cérébraux des rythmes du sommeil lent en EEG / fMRI Dans cette partie, la plus importante, nous décrivons lanalyse en fMRI des rythmes du sommeil lent. Nous avons caractérisé les régions cérébrales dont l'activité, mesurée par le signal BOLD, était corrélée à la survenue des oscillations du sommeil lent. Par rapport à la situation rencontrée en PET, lenregistrement des données EEG nécessaire à la détection des rythmes du sommeil lent, simultanément à lacquisition fMRI, a posé des difficultés techniques considérablement plus grandes. En particulier, linterprétation de lEEG dans ces conditions a nécessité un traitement précis du signal afin den éliminer les éléments artéfactuels qui le contaminent. Ce nest quaprès ce processus que la détection automatique des fuseaux (Molle et al., 2002), des ondes delta et des oscillations lentes (Massimini et al., 2004) selon des critères publiés a pu seffectuer, permettant dobtenir les séries dévénements qui furent entrés comme régresseurs dans lanalyse statistique des données fMRI. Cette dernière évalue leffet principal des fuseaux, ondes delta et oscillations lentes sur les variations du signal BOLD chez lensemble des 14 jeunes volontaires sains et non privés de sommeil sélectionnés pour létude. En ce qui concerne les fuseaux, ils furent subdivisés en 2 sous-types. Chez lhomme en effet, alors que la grande majorité des fuseaux sont enregistrés dans les régions centrales et pariétales, avec une fréquence denviron 14 Hz (fuseaux rapides), dautres fuseaux dits lents (environ 12 Hz) prédominent dans les régions frontales. Des données antérieures rapportent également des différences entre ces deux sous-types en ce qui concerne leur modulation par des paramètres comme lâge, les facteurs circadiens et homéostatiques, la phase du cycle menstruel, la grossesse et certains agents pharmacologiques (De Gennaro and Ferrara, 2003). Cependant, aucune description formelle dun substrat biologique distinct navait encore été établie pour ces 2 sous-types de fuseaux. Après détection automatique des fuseaux et leur ségrégation en fuseaux rapides et lents, nous avons pu démontrer que les 2 sous-types de fuseaux étaient associés à des activations dans des réseaux thalamo-corticaux partiellement distincts. Ces données apportent donc des arguments pour établir lexistence de 2 sous-types biologiquement différenciés de fuseaux du sommeil (Schabus et al., 2007). Loscillation lente du sommeil lent a été décrite initialement au niveau cellulaire chez lanimal comme une oscillation de fréquence <1Hz et qui alterne une phase dhyperpolarisation (ou down), au cours de laquelle les neurones corticaux sont silencieux, et une phase de dépolarisation (ou up) qui correspond à une période de décharges neuronales intenses (Steriade, 2006). Chez lhomme, cette oscillation lente est également retrouvée sur les enregistrements EEG de surface sous forme dondes lentes de haute amplitude, définies par une amplitude pic-à-pic de plus de 140 µV (Massimini et al., 2004). Loscillation lente synchronise aussi dautres rythmes du sommeil lent tels les fuseaux (Molle et al., 2002) et les ondes delta (définies ici par des ondes de plus basse amplitude pic-à-pic : entre 75 et 140 µV). Lorganisation du sommeil lent par ces oscillations lentes suggère que le sommeil lent devrait être marqué par des activations cérébrales survenant en synchronie avec les phases up des oscillations lentes. De fait, nous avons observé des variations significatives de signal BOLD en association avec les ondes lentes et delta dans des régions cérébrales spécifiques incluant le gyrus frontal inférieur et médial, le gyrus parahippocampique, le precuneus, le cortex cingulaire postérieur, le tegmentum ponto-mésencéphalique et le cervelet. Ces variations étaient positives dans toutes les régions mises en évidence, ce qui traduit une augmentation dactivité. Ces résultats sont originaux en ce quils suggèrent que le sommeil lent, contrairement à ce qui était conclu des précédentes études du sommeil chez lhomme (particulièrement en PET), ne se réduit pas à une hypoactivation cérébrale globale et régionale. Au contraire, nos données montrent que le sommeil lent saccompagne dune activation cérébrale phasique rythmée par la phase de dépolarisation des oscillations lentes. Nous avons ensuite comparé les réponses cérébrales aux ondes delta et celles aux ondes lentes. Aucune région cérébrale ne présentait dactivité significativement différente en fonction des 2 types dondes. En accord avec nos données PET, ce résultat suggère quil ny a pas de différence formelle sur le plan des mécanismes neurobiologiques entre ondes lentes et ondes delta. Toutefois, lorsque les effets des ondes lentes et delta furent testés séparément, nous avons observé que les ondes lentes activaient spécifiquement le tronc cérébral et le cortex mésio-temporal alors que les ondes delta activaient les aires frontales inférieure et médiale. Cet résultat est important si lon considère en particulier le rôle potentiel des oscillations lentes dans la consolidation des traces mnésiques au cours du sommeil (Marshall et al., 2006). Lactivation préférentielle des aires mésio-temporales avec les ondes lentes de haute amplitude suggère en effet que lamplitude de londe est un paramètre déterminant dans le recrutement au cours du sommeil de structures cérébrales impliquées dans le traitement des traces mnésiques.