Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Thesis (doctoral)--Universiteit van Amsterdam.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Auteursnaam op omslag: Miriam van Gestel. Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Engels.

L’embolie pulmonaire survient lorsqu’un élément vient obstruer la micro-circulation pulmonaire et/ou endommager l’endothélium vasculaire local. Cette pathologie est associée à la libération de médiateurs vasoactifs, au développement d’une hypoxie artérielle et à des désordres hémodynamiques et respiratoires locaux et périphériques. L’embolie pulmonaire gazeuse (EPG) est attribuable à l’infiltration de bulles d’air au sein de la micro-circulation périphérique puis pulmonaire. Aucune stratégie présentement disponible pour traiter l’EPG n’a mené à une utilisation clinique à grande échelle. Il est alors nécessaire d’étudier les mécanismes impliquant les divers médiateurs dans cette pathologie, afin de développer un traitement efficace contre les désordres hémodynamiques variés que présentent les patients souffrant d’EP. Les endothélines (ETs; ET-1, -2, -3) forment une famille de médiateurs ayant une action vasoconstrictrice et bronchoconstrictrice. Ces trois isopeptides sont exprimés et libérés directement par les cellules endothéliales du poumon, mais aussi par les cellules musculaires lisses pulmonaires et vasculaires, ainsi que par les macrophages et les glandes submucosales. Les deux publications insérées dans ce mémoire tendent à démontrer que les premiers médiateurs libérés suite à l’induction d’une EPG aigüe seraient des membres de la famille des endothélines, notamment l’endothéline-1. Ces études s’intéressent à l’implication pharmacologique de cette hypothèse en évaluant l’efficacité de différentes molécules synthétisées dans l’objectif de bloquer l’action du système des endothélines, ainsi que leur intérêt pour le traitement de l’embolie pulmonaire. Les résultats présentés dans cet ouvrage portent sur l’étude d’un antagoniste de récepteur de l’endothéline et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’endothéline. Ces deux bloqueurs diminuent l’étendu des dysfonctions cardio-respiratoires, mais ne préviennent pas l’effondrement circulatoire systémique qui survient peu après le début de l’induction de la pathologie. De plus, afin d’obtenir un modèle expérimental pré-clinique encore plus représentatif de la pathologie humaine, quelques améliorations ont été apportées au modèle de rat d’EPG aigüe élaboré préalablement par notre laboratoire. / Pulmonary embolism (PE) is caused by the physical obstruction and subsequent injuries to the pulmonary microvasculature. This pathology is associated with the liberation of vasoactive mediators, and with the development of arterial hypoxia and local and systemic respiratory disorders. Pulmonary air embolism (PAE) is caused by air bubbles’ infiltration into the systemic blood circulation, then into pulmonary blood circulation. Until now, no strategy has lead to a large-scale clinical use for the treatment of PAE. Thus, it becomes necessary to study the mechanisms of this pathology implicating various mediators, with the objective of developing an efficient treatment against the different hemodynamic disorders observed in PAE affected patients. Endothelins (ETs; ET-1, -2, -3) form a family of vasoconstrictor and bronchoconstrictor mediators. These three isopeptides are expressed and secreted by endothelial cells in the lung, but also by pulmonary and vascular smooth muscle cells and macrophages. Both publications included in this thesis tend to demonstrate that the first mediators secreted following an acute PAE induction are part of the Endothelins family, especially Endothelin-1. The studies focussed on the pharmacological implication of this hypothesis by evaluating the efficiency of various molecules synthesized to block the action of the Endothelins system, and their interest for the treatment of PE. Studies presented in this work used an Endothelin receptor antagonist or an Endothelin-converting-enzyme inhibitor. These two blockers decreased the extent of cardio-respiratory disorders related to PAE, but did not prevent the systemic circulatory collapse observed shortly after the beginning of the induction of the pathology. With the idea of developing a pre-clinical experimental rat model more representative of the human pathology of acute PAE, some improvements have been made on the model previously developed by our laboratory.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 114-131.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Thèse : 03NAN1117. Titre provenant de l'écran-titre.

Beim Myokardinfarkt führt die Unterbrechung der Blutversorgung zur Nekrose von Myozyten. Hierauf werden im Rahmen der Entzündungsreaktion verschiedene Reaktionen angestoßen, die dazu dienen sollen, die Integrität und Funktion des Herzens zu erhalten. Einen wichtigen Anteil an der Inflammationsreaktion haben die Monozyten, deren Funktion in diesem Rahmen bis jetzt nur wenig erforscht ist. In dieser Studie wurde die Rolle von Monozyten auf die Heilungsvorgänge nach einem Infarkt untersucht. Durch die Gabe von Clodronat-Liposom wurden in der Behandlungsgruppe die Monozyten ausgeschaltet. Es zeigte sich, dass die Mortalität in der Behandlungsgruppe aufgrund der Bildung eines linksventrikulären Thrombus deutlich erhöht ist. Dieser war bereits innerhalb der ersten 24h in den echokardiographischen Untersuchungen sichtbar. Veränderungen im Gerinnungssystem konnten als Ursache ausgeschlossen werden. Durch eine CD-31-Färbung wurde deutlich, dass in den infarzierten Herzen der Behandlungsgruppe ein Defekt im Endokard entstanden war, der als Ursache für die Entstehung der Thromben gewertet werden kann. Zudem wurde in der Behandlungsgruppe neben einem verschlechterten Abräumvorgang eine signifikant erniedrigte Kollagen-1-Produktion, ein erhöhtes MMP-9, ein leicht erniedrigtes TGF sowie erhöhtes VEGF gemessen. In dieser Studie wurde somit gezeigt, dass Monozyten ein essentieller Bestandteil der Heilungsvorgänge nach einem Infarkt sind. Durch eine eingeschränkte Monozytenfunktion wird zudem aufgrund von Defekten im Endothel die Bildung eines linksventrikulären Thrombus und folgender thromboembolischer Ereignisse begünstigt. / Myocardial infarction leads to necrosis of cardiac myocytes. To obtain tissue integrity and function inflammatory cells are activated. The role of monocytes after myocardial infarction is poorly defined. We examined the role of monocytes after experimental myocardial infarction by monocyte depletion through injections of clodronate-containing liposomes. Thus, monocyte infiltration was reduced in the myocardium of the mice in the treatment group. Mortality was increased due to thromboembolic events in the treatment group. Left ventricular thrombi were seen as early as 24 hours after myocardial infarction. CD31-Staining showed endocardial defects before the onset of thrombus formation and in older thrombi. Changes in the blood coagulation or an increased infarct expansion were not observed. In summary, early healing defects are most likely caused by the monocyte depletion. Depletion of the monocytes also led to less clearance of cell debris, increased matrixmetalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor, less collagen-1 production and an unchanged tumor-growth-factor. Impaired monocyte function seems to be a major factor for the development of a left ventricular thrombus after myocardial infarction.

Ulm, Univ., Diss., 2000.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 56-62.

Depuis déjà quelques années au Canada, l’arrivée progressive de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) propose des options dans le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV). Le rivaroxaban, le premier NACO approuvé pour cette indication, possède des caractéristiques différentes des antagonistes de la vitamine K (AVK), les seuls agents anticoagulants oraux disponibles jusqu’à ce jour. Dans la littérature scientifique actuelle, peu de données sont disponibles sur le rivaroxaban et aucune étude n’a été identifiée concernant l’usage de ce médicament en contexte réel de soins de santé. Or, les objectifs de cette étude étaient de décrire le portrait de l’usage des anticoagulants pour le traitement initial et subséquent de la TEV au CHUS depuis l’introduction du rivaroxaban au formulaire thérapeutique de cet établissement et dans un deuxième temps, à identifier les facteurs associés au choix de l’anticoagulant oral prescrit pour le traitement subséquent de la TEV. Pour ce faire, une étude transversale a été réalisée. Les patients qui ont visité l’urgence ou qui ont été hospitalisés au CHUS entre le 18 février 2013 et le 18 septembre 2013 pour une thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou une embolie pulmonaire (EP) ont été inclus. Les patients devaient toutefois nouvellement débuter un traitement anticoagulant durant le séjour, et ce dernier devait être poursuivi au congé de l’hôpital. Les anticoagulants prescrits pour le traitement initial et subséquent de la TEV ont été décrits. Les facteurs potentiels du choix ont d’abord été évalués à l’aide d’analyses bivariées et par la suite, une régression logistique multiple utilisant une méthode ascendante a été utilisée afin d’identifier les facteurs indépendamment associés au choix du rivaroxaban plutôt que de la warfarine (seul AVK disponible au CHUS). Ainsi, sur une période de 7 mois, 256 patients ont été inclus dans l’étude. Le traitement initial et le traitement subséquent les plus prescrits correspondaient respectivement, à l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM; 61,7 %) et à la warfarine (54,7 %). Le rivaroxaban était peu utilisé en phase initiale de traitement (1,6 %) alors qu’il a été prescrit chez près de 20 % des individus au congé de l’hôpital pour le traitement subséquent de la TEV. Les facteurs indépendamment associés à la prescription de rivaroxaban plutôt que de warfarine étaient l’âge ˂ 65 ans (Rapport de cotes [RC] ajusté 2,86; Intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,29–6,37), un diagnostic de TVP seule plutôt qu’une EP (RC ajusté 2,54; IC à 95 % 1,20–5,40) et une visite à l’urgence sans hospitalisation (RC ajusté 2,24; IC à 95 % 1,06–4,71). En conclusion, parmi les nouveaux utilisateurs d’anticoagulants pour le traitement de la TEV au CHUS, la thérapie conventionnelle (HBPM suivie d’un AVK) était la plus prescrite par les médecins malgré l’arrivée d’une nouvelle option pharmacologique de traitement. De plus, les jeunes patients, les individus qui avaient une TVP sans EP et ceux qui n’étaient pas hospitalisés étaient plus susceptibles de recevoir le rivaroxaban pour le traitement subséquent de la TEV.