Proefschrift Maastricht. / Met lit. opg. en een samenvatting in het Nederlands.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans ce travail de thèse, nous avons synthétisé des dérivés de poly(acide (R,S)-3,3-diméthylmalique) (PDMMLA). Les copolymères de PDMMLA sont composésprincipalement de deux monomères: un monomère hydrophobe contenant un groupementhexylique et un monomère hydrophile contenant un groupement acide. Grâce à la proportionde chaque monomère dans le copolymère final, la balance hydrophile/hydrophobe est ajustée.Donc six copolymères ont été obtenus: trois copolymères statistiques PDMMLAHn-co-Hex100-n et trois copolymères à blocs PDMMLAHn-b-Hex100-n. Ces copolymères sont àl’origine de nanoparticules sans et avec un principe actif. La Warfarine a été encapsulée à lafois avec des nanoparticules de PDMMLAHn-co-Hex100-n et de PDMMLAHn-b-Hex100-n.Les nanoparticules formées sont caractérisées afin d'en déterminer la forme, la taille et lacharge de surface. Donc des nanoparticules de forme sphérique, ayant une taille inférieure à100 nm et ayant une charge de surface inférieure à -30 mV ont été obtenues. Lesnanoparticules de PDMMLAH30-co-Hex70, ont été choisies pour étudier la libérationcontrôlée de la warfarine dans des conditions de température et de pH physiologiques. Lesrésultats obtenus montrent une libération lente et progressive de la warfarine à partir dessystèmes nanoparticulaires ainsi conçus et réalisés. De tels systèmes nanoparticulaires à basede dérivés amphiphiles du PDMMLA offriraient ainsi des outils d'intérêt pour l'encapsulationet la libération contrôlée de nombreux principes actifs hydrophobes tels que le dérivécoumarinique inhibiteur de la thrombine (DCBC) dont l'activité antithrombine en systèmepurifié est plus élevée que celle de l'argatroban. / In this work we synthesized derivatives of poly((R,S)-3,3-dimethylmalic acid) (PDMMLA).PDMMLA copolymers are mainly composed of two monomers: a hydrophobic monomercontaining a hydroxyl group and a hydrophilic monomer containing an acid group. Due to theproportion of each monomer in the final copolymer, the hydrophilic / hydrophobic balance ismodulated. Thus, six copolymers were obtained: three random copolymers PDMMLAHn-co-Hex100-n and three block copolymers: PDMMLAHn-b-Hex100-n.These copolymers are at the origin of nanoparticles without and with an active principle.Warfarin, which has been successfully encapsulated with both PDMMLAHn-co-Hex100-nand block, copolymer nanoparticles: PDMMLAHn-b-Hex100-n. The formed nanoparticlesshowed fairly high encapsulation efficiency for both types of copolymers.The PDMMLA nanoparticles are characterized in order to determine their shape, size andsurface charge. Thus nanoparticles of spherical shape, having less than 100 nm size andhaving a surface charge of less than -30 mV have been obtained. The PDMMLAH30-co-Hex70nanoparticles were chosen to study the controlled release of warfarin under physiologicaltemperature and pH conditions. Obtained results show a slow and progressive release ofwarfarin. Such nanoparticulate systems based on amphiphilic derivatives of PDMMLA wouldthus offer tools of interest for the encapsulation and controlled release of many hydrophobicactive principles such as the coumarin derivative thrombin inhibitor (DCBC) whoseantithrombin activity in purified system is higher than that of argatroban.

Depuis déjà quelques années au Canada, l’arrivée progressive de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) propose des options dans le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV). Le rivaroxaban, le premier NACO approuvé pour cette indication, possède des caractéristiques différentes des antagonistes de la vitamine K (AVK), les seuls agents anticoagulants oraux disponibles jusqu’à ce jour. Dans la littérature scientifique actuelle, peu de données sont disponibles sur le rivaroxaban et aucune étude n’a été identifiée concernant l’usage de ce médicament en contexte réel de soins de santé. Or, les objectifs de cette étude étaient de décrire le portrait de l’usage des anticoagulants pour le traitement initial et subséquent de la TEV au CHUS depuis l’introduction du rivaroxaban au formulaire thérapeutique de cet établissement et dans un deuxième temps, à identifier les facteurs associés au choix de l’anticoagulant oral prescrit pour le traitement subséquent de la TEV. Pour ce faire, une étude transversale a été réalisée. Les patients qui ont visité l’urgence ou qui ont été hospitalisés au CHUS entre le 18 février 2013 et le 18 septembre 2013 pour une thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou une embolie pulmonaire (EP) ont été inclus. Les patients devaient toutefois nouvellement débuter un traitement anticoagulant durant le séjour, et ce dernier devait être poursuivi au congé de l’hôpital. Les anticoagulants prescrits pour le traitement initial et subséquent de la TEV ont été décrits. Les facteurs potentiels du choix ont d’abord été évalués à l’aide d’analyses bivariées et par la suite, une régression logistique multiple utilisant une méthode ascendante a été utilisée afin d’identifier les facteurs indépendamment associés au choix du rivaroxaban plutôt que de la warfarine (seul AVK disponible au CHUS). Ainsi, sur une période de 7 mois, 256 patients ont été inclus dans l’étude. Le traitement initial et le traitement subséquent les plus prescrits correspondaient respectivement, à l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM; 61,7 %) et à la warfarine (54,7 %). Le rivaroxaban était peu utilisé en phase initiale de traitement (1,6 %) alors qu’il a été prescrit chez près de 20 % des individus au congé de l’hôpital pour le traitement subséquent de la TEV. Les facteurs indépendamment associés à la prescription de rivaroxaban plutôt que de warfarine étaient l’âge ˂ 65 ans (Rapport de cotes [RC] ajusté 2,86; Intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,29–6,37), un diagnostic de TVP seule plutôt qu’une EP (RC ajusté 2,54; IC à 95 % 1,20–5,40) et une visite à l’urgence sans hospitalisation (RC ajusté 2,24; IC à 95 % 1,06–4,71). En conclusion, parmi les nouveaux utilisateurs d’anticoagulants pour le traitement de la TEV au CHUS, la thérapie conventionnelle (HBPM suivie d’un AVK) était la plus prescrite par les médecins malgré l’arrivée d’une nouvelle option pharmacologique de traitement. De plus, les jeunes patients, les individus qui avaient une TVP sans EP et ceux qui n’étaient pas hospitalisés étaient plus susceptibles de recevoir le rivaroxaban pour le traitement subséquent de la TEV.

Contexte: Bien que plusieurs algorithmes pharmacogénétiques de prédiction de doses de warfarine aient été publiés, peu d’études ont comparé la validité de ces algorithmes en pratique clinique réelle. Objectif: Évaluer trois algorithmes pharmacogénomiques dans une population de patients qui initient un traitement à la warfarine et qui souffrent de fibrillation auriculaire ou de problèmes de valves cardiaques. Analyser la performance des algorithmes de Gage et al., de Michaud et al. ainsi que de l’IWPC quant à la prédiction de la dose de warfarine permettant d’atteindre l’INR thérapeutique. Méthodes: Un devis de cohorte rétrospectif fut utilisé afin d’évaluer la validité des algorithmes chez 605 patients ayant débuté une thérapie de warfarine à l’Institut de Cardiologie de Montréal. Le coefficient de corrélation de Pearson ainsi que l’erreur absolue moyenne ont été utilisés pour évaluer la précision des algorithmes. L’exactitude clinique des prédictions de doses fut évaluée en calculant le nombre de patients pour qui la dose prédite était sous-estimée, idéalement estimée ou surestimée. Enfin, la régression linéaire multiple a été utilisée pour évaluer la validité d’un modèle de prédiction de doses de warfarine obtenu en ajoutant de nouvelles covariables. Résultats : L’algorithme de Gage a obtenu la proportion de variation expliquée la plus élevée (R2 ajusté = 44 %) ainsi que la plus faible erreur absolue moyenne (MAE = 1.41 ± 0.06). De plus, la comparaison des proportions de patients ayant une dose prédite à moins de 20 % de la dose observée a confirmé que l’algorithme de Gage était également le plus performant. Conclusion : Le modèle publié par Gage en 2008 est l’algorithme pharmacogénétique le plus exact dans notre population pour prédire des doses thérapeutiques de warfarine. / Background: Although numerous genotype-based warfarin dosing algorithms have been published, there is little data comparing the predictive ability of these algorithms in real clinical practice. Objectives: Our goal was to evaluate the performance of pharmacogenetic algorithms in an unselected patient population initiating warfarin treatment for atrial fibrillation or valve disease in a real-world clinical setting. The principal objective of the analysis was to determine if Gage’s, Michaud’s, and IWPC algorithms could predict the dose achieving the therapeutic International normalized ratio (INR). Methods: Data from a retrospective cohort study of 605 patients initiating warfarin therapy at the Montreal Heart Institute was used. We compared the dose predicted by the algorithms to the dose achieving the therapeutic INR. Pearson’s correlation coefficient and mean absolute error (MAE) were used to evaluate the predictive accuracy of the algorithms. Clinical accuracy of the predictions was assessed by computing the proportion of patients in which the predicted dose was under-estimated, ideally estimated, or overestimated. Finally, we used multiple linear regression analysis to evaluate the accuracy of a predictive model obtained by adding additional covariables in predicting therapeutic warfarin doses. Results: The proportion of variation explained (adjusted R2) was the highest for Gage’s algorithm (R2 = 44 %) and the mean absolute error was the smallest for the predictions made by Gage’s algorithm (MAE = 1.41 ± 0.06). Moreover, when we compared the proportion of patients whose predicted doses are within ± 20 % of the observed stable dose, Gage’s algorithm also performed the best overall. Conclusion: The algorithm published by Gage et al. in 2008 is the most accurate pharmacogenetically based equation in predicting therapeutic warfarin dose in our study population.

Contexte: Bien que plusieurs algorithmes pharmacogénétiques de prédiction de doses de warfarine aient été publiés, peu d’études ont comparé la validité de ces algorithmes en pratique clinique réelle. Objectif: Évaluer trois algorithmes pharmacogénomiques dans une population de patients qui initient un traitement à la warfarine et qui souffrent de fibrillation auriculaire ou de problèmes de valves cardiaques. Analyser la performance des algorithmes de Gage et al., de Michaud et al. ainsi que de l’IWPC quant à la prédiction de la dose de warfarine permettant d’atteindre l’INR thérapeutique. Méthodes: Un devis de cohorte rétrospectif fut utilisé afin d’évaluer la validité des algorithmes chez 605 patients ayant débuté une thérapie de warfarine à l’Institut de Cardiologie de Montréal. Le coefficient de corrélation de Pearson ainsi que l’erreur absolue moyenne ont été utilisés pour évaluer la précision des algorithmes. L’exactitude clinique des prédictions de doses fut évaluée en calculant le nombre de patients pour qui la dose prédite était sous-estimée, idéalement estimée ou surestimée. Enfin, la régression linéaire multiple a été utilisée pour évaluer la validité d’un modèle de prédiction de doses de warfarine obtenu en ajoutant de nouvelles covariables. Résultats : L’algorithme de Gage a obtenu la proportion de variation expliquée la plus élevée (R2 ajusté = 44 %) ainsi que la plus faible erreur absolue moyenne (MAE = 1.41 ± 0.06). De plus, la comparaison des proportions de patients ayant une dose prédite à moins de 20 % de la dose observée a confirmé que l’algorithme de Gage était également le plus performant. Conclusion : Le modèle publié par Gage en 2008 est l’algorithme pharmacogénétique le plus exact dans notre population pour prédire des doses thérapeutiques de warfarine. / Background: Although numerous genotype-based warfarin dosing algorithms have been published, there is little data comparing the predictive ability of these algorithms in real clinical practice. Objectives: Our goal was to evaluate the performance of pharmacogenetic algorithms in an unselected patient population initiating warfarin treatment for atrial fibrillation or valve disease in a real-world clinical setting. The principal objective of the analysis was to determine if Gage’s, Michaud’s, and IWPC algorithms could predict the dose achieving the therapeutic International normalized ratio (INR). Methods: Data from a retrospective cohort study of 605 patients initiating warfarin therapy at the Montreal Heart Institute was used. We compared the dose predicted by the algorithms to the dose achieving the therapeutic INR. Pearson’s correlation coefficient and mean absolute error (MAE) were used to evaluate the predictive accuracy of the algorithms. Clinical accuracy of the predictions was assessed by computing the proportion of patients in which the predicted dose was under-estimated, ideally estimated, or overestimated. Finally, we used multiple linear regression analysis to evaluate the accuracy of a predictive model obtained by adding additional covariables in predicting therapeutic warfarin doses. Results: The proportion of variation explained (adjusted R2) was the highest for Gage’s algorithm (R2 = 44 %) and the mean absolute error was the smallest for the predictions made by Gage’s algorithm (MAE = 1.41 ± 0.06). Moreover, when we compared the proportion of patients whose predicted doses are within ± 20 % of the observed stable dose, Gage’s algorithm also performed the best overall. Conclusion: The algorithm published by Gage et al. in 2008 is the most accurate pharmacogenetically based equation in predicting therapeutic warfarin dose in our study population.

Un apport élevé de vitamine K a été associé à une meilleure stabilité du traitement à la warfarine. Toutefois, l’effet du gène VKORC1, codant pour une enzyme impliquée dans le métabolisme de la vitamine K et inhibée par la warfarine, sur cette association a été très peu étudié. De plus, il a été suggéré que les patients anticoagulés sont fréquemment conseillés de restreindre leur consommation d’aliments riches en vitamine K dans le contexte clinique. Néanmoins, l’effet de cette recommandation sur l’apport de vitamine K n’est pas établi. Afin d’examiner ces questions, 317 Québécois anticoagulés à la warfarine provenant de 17 sites hospitaliers ont été sondés sur les recommandations alimentaires reçues en début de traitement. L’apport alimentaire habituel de vitamine K a été évalué rétrospectivement sur une période de 12 mois. La stabilité du traitement a été mesurée par le pourcentage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique (n=246) du 3e au 12e mois suivant l’initiation du traitement. La majorité des patients (68%) ont rapporté avoir été conseillés de restreindre leur consommation d’aliments riches en vitamine K. L’adhérence à cette recommandation était associée à de plus faibles apports alimentaires de vitamine K. De plus, l’apport alimentaire de vitamine K était positivement associé à la stabilité du traitement, et cette relation n’était pas modulée par le génotype de VKORC1. Ces données ont permis d’illustrer des lacunes dans l’éducation nutritionnelle prodiguée aux patients anticoagulés à la warfarine, et ont contribué à la recherche portant sur l’interaction entre l’apport de vitamine K et la warfarine. / Recent studies suggest that higher vitamin K intake is associated with better warfarin therapy stability. However, whether the VKORC1 gene, encoding an enzyme involved in vitamin K metabolism and inhibited by warfarin, modulates this association is not well studied. Moreover, it has been suggested that warfarin-treated patients are often instructed to limit their consumption of vitamin K-rich foods in the clinical setting. Yet, the impact of this advice on usual dietary vitamin K intakes is unknown. To gain insight in these issues, 317 warfarin-treated patients from 17 hospital sites in the province of Quebec were questioned on the dietary recommendations they had received at warfarin initiation. Usual dietary vitamin K intake was assessed retrospectively over a 12-month period. Stability of warfarin therapy was measured by the percentage of time in the therapeutic range (n=246) from the 3rd to 12th month following warfarin initiation. Most patients (68%) reported being advised to limit their consumption of vitamin K-rich foods, particularly green vegetables. Adherence to this recommendation was associated with lower vitamin K intakes. Moreover, usual dietary vitamin K intake was positively associated with warfarin therapy stability. This association was not modulated by VKORC1 genotype. These data highlighted the need for better nutritional education in warfarin users, and contributed to the research on the interaction between dietary vitamin K intake and warfarin.

Patients with mechanical heart valves who present with intracranial haemorrhage are initially treated by reversing their coagulopathy. However, these patients will ultimately require that their oral anticoagulant be restarted. The time at which oral anticoagulants are restarted is critical since restarting too early may increase the risk of recurrent bleeding, while withholding anticoagulants increases the patient’s risk of thromboembolic events. The ideal time to restart patients on their oral anticoagulant medication is defined as the time at which all these risks are minimized. This thesis includes a systematic review and meta-analysis of the literature. The main outcomes were recurrent haematoma, valve thrombosis, stroke and peripheral emboli. Results were stratified by types of intracranial haemorrhage. We also conducted a survey to gain insight into current practices of neurosurgeons and thrombosis experts in Canada and USA when they are faced with deciding on anticoagulant restart times in patients with ICH. Results were stratified by type of intracranial bleed and participants’ characteristics and demographics. The systematic review identified that the ideal time for restarting anticoagulant therapy in patients following an ICH is unknown. Meta-analysis was limited by the heterogeneity of the studies. The survey results indicated that physicians had a wide range of practice and that their practice was dependent on the patient’s clinical features, but many physicians would restart oral anticoagulants between 4 and 14 days after the haemorrhage. For this reason we have proposed a multi centre cohort study to investigate the safety and efficacy of restarting patients on anticoagulation therapy between day 5 and 9 post haemorrhage. A full study protocol is presented in this thesis.

Patients with mechanical heart valves who present with intracranial haemorrhage are initially treated by reversing their coagulopathy. However, these patients will ultimately require that their oral anticoagulant be restarted. The time at which oral anticoagulants are restarted is critical since restarting too early may increase the risk of recurrent bleeding, while withholding anticoagulants increases the patient’s risk of thromboembolic events. The ideal time to restart patients on their oral anticoagulant medication is defined as the time at which all these risks are minimized. This thesis includes a systematic review and meta-analysis of the literature. The main outcomes were recurrent haematoma, valve thrombosis, stroke and peripheral emboli. Results were stratified by types of intracranial haemorrhage. We also conducted a survey to gain insight into current practices of neurosurgeons and thrombosis experts in Canada and USA when they are faced with deciding on anticoagulant restart times in patients with ICH. Results were stratified by type of intracranial bleed and participants’ characteristics and demographics. The systematic review identified that the ideal time for restarting anticoagulant therapy in patients following an ICH is unknown. Meta-analysis was limited by the heterogeneity of the studies. The survey results indicated that physicians had a wide range of practice and that their practice was dependent on the patient’s clinical features, but many physicians would restart oral anticoagulants between 4 and 14 days after the haemorrhage. For this reason we have proposed a multi centre cohort study to investigate the safety and efficacy of restarting patients on anticoagulation therapy between day 5 and 9 post haemorrhage. A full study protocol is presented in this thesis.

Patients with mechanical heart valves who present with intracranial haemorrhage are initially treated by reversing their coagulopathy. However, these patients will ultimately require that their oral anticoagulant be restarted. The time at which oral anticoagulants are restarted is critical since restarting too early may increase the risk of recurrent bleeding, while withholding anticoagulants increases the patient’s risk of thromboembolic events. The ideal time to restart patients on their oral anticoagulant medication is defined as the time at which all these risks are minimized. This thesis includes a systematic review and meta-analysis of the literature. The main outcomes were recurrent haematoma, valve thrombosis, stroke and peripheral emboli. Results were stratified by types of intracranial haemorrhage. We also conducted a survey to gain insight into current practices of neurosurgeons and thrombosis experts in Canada and USA when they are faced with deciding on anticoagulant restart times in patients with ICH. Results were stratified by type of intracranial bleed and participants’ characteristics and demographics. The systematic review identified that the ideal time for restarting anticoagulant therapy in patients following an ICH is unknown. Meta-analysis was limited by the heterogeneity of the studies. The survey results indicated that physicians had a wide range of practice and that their practice was dependent on the patient’s clinical features, but many physicians would restart oral anticoagulants between 4 and 14 days after the haemorrhage. For this reason we have proposed a multi centre cohort study to investigate the safety and efficacy of restarting patients on anticoagulation therapy between day 5 and 9 post haemorrhage. A full study protocol is presented in this thesis.