Orientadores: Fernanda Klein Marcondes, Maria José Costa Sampaio Moura / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-22T12:11:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Almeida_BrunaSantos_M.pdf: 5262157 bytes, checksum: 57d130ea7459c8f4dd3452c6387ba943 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O estresse é considerado um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e modelos animais têm sido utilizados para a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nesta associação. Em estudo anterior do nosso grupo de pesquisa, a aplicação do protocolo de estresse crônico moderado e imprevisível (ECMI) em ratos induziu aumento da sensibilidade ao efeito vasoconstritor da fenilefrina, em anéis aórticos com endotélio intacto, sendo este efeito cancelado pela inibição da síntese de óxido nítrico. Estes achados sugeriam que os efeitos vasculares do ECMI estariam relacionados à diminuição na produção de óxido nítrico (ON). Aumento na inativação de ON, por exemplo, por radicais livres, também poderiam estar relacionados às alterações induzidas pelo ECMI. O objetivo deste estudo foi avaliar em ratos adultos machos, o efeito do ECMI sobre a evolução temporal da pressão arterial e sobre a produção de óxido nítrico e ânion superóxido na aorta torácica isolada. Os animais foram aleatoriamente divididos em dois grupos experimentais: Controle e Estresse (n = 15/grupo). A avaliação da pressão arterial foi realizada uma vez por semana, por pletismografia de cauda. Quinze dias após o final do protocolo de ECMI os animais foram eutanasiados por decapitação. O sangue foi coletado para posterior dosagem de corticosterona e catecolaminas, por ELISA e cromatografia líquida respectivamente. A aorta torácica foi isolada para obtenção dos anéis aórticos e realização de curva-concentração-efeito à acetilcolina, e para determinação da produção de ON e ânion superóxido pelos métodos do 4,5 diacetato de diaminufluoresceína (DAF-2) e da hidroetidina, respectivamente. A pressão arterial sistólica e diastólica dos animais estressados nas semanas 4, 5 e 6 foi maior em relação aos valores determinados no grupo controle. Quinze dias após o ECMI, ratos estressados apresentaram menor peso corporal, aumento dos níveis de corticosterona, adrenalina e noradrenalina em relação ao grupo controle. O efeito vasodilatador da acetilcolina foi significativamente menor na aorta torácica dos animais submetidos ao ECMI em relação ao grupo controle. Aortas isoladas de ratos estressados apresentaram significativa redução na concentração de óxido nítrico e aumento na concentração de ânion superóxido, em relação ao tecido isolado de animais controle. Estes resultados confirmam que o ECMI induz disfunção endotelial na aorta torácica de ratos e que este efeito está associado à redução na biodisponibilidade de ON / Abstract: Stress is considered a risk factor to cardiovascular diseases and animal protocols have been used in studies about physiopathologic mechanisms involved in this association. In a previous study, we observed increased sensitivity to the vasoconstrictor effect of phenylephrine in aortic rings with intact endothelium from rats submitted to the protocol of chronic moderate and unpredictable stress (CMUS). This effect was canceled by the inhibition of nitric oxide synthesis in vitro. These findings suggested that vascular effects of CMS could be related to decrease in the bioavailability of nitric oxide (NO). The objective of this study was to evaluate, in adult male rats, the effect of CMS on the time course of arterial blood pressure, and on the production of nitric oxide and superoxide anion in isolated thoracic aorta. The animals were randomly divided into two experimental groups: Control and Stress (n = 15/grupo). The blood pressure determination was done once a week by the tail plethysmography. Fifteen days after the end of the CMS protocol the animals were killed by decapitation. Blood was collected for posterior corticosterone and catecholamines determination by ELISA and liquid chromatography respectively. The thoracic aorta was isolated to obtain a concentration effect curve to acetylcholine and to determine the production of NO and superoxide anion by diaminufluoresceína 4.5 diacetate (DAF-2) and hidroetidina methods respectively. Systolic and diastolic blood of stressed animals at weeks 4, 5 and 6 was significantly higher compared to values determined in the control group. Fifteen days after the end of CMUS, stressed rats showed increased levels of corticosterone, adrenaline and noradrenaline in relation to the control groups. The vasodilator effect of acetylcholine was significantly lower in the thoracic aorta of rats subjected to CMUS in the control group. Sections of aorta isolated from stressed rats showed significant reduction in nitric oxide concentration and increase in the concentration of superoxide anion in comparison to control animals. These results confirm that the CMUS induced endothelial dysfunction in rat thoracic aorta, and this effect is associated with decreased bioavailability of NO / Mestrado / Fisiologia / Mestra em Biologia Funcional e Molecular

A Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma rara afecção, caracterizada pela substituição do parênquima pulmonar por cistos, resultando em prejuízo na troca gasosa e progressiva piora funcional. A patogênese da formação dos cistos permanece incerta, mas tem sido associada à hiperreatividade de metaloproteinases (MMP), principalmente MMP-2 e -9. Neste estudo foram avaliados os efeitos da doxiciclina, um potente inibidor de MMP, sobre a eficácia no bloqueio dos níveis sérico e urinário das MMP-2 e -9 após 12 meses de tratamento, bem como sobre os parâmetros funcionais das pacientes com LAM. Foi delineado um ensaio clínico prospectivo, não randomizado e não controlado, no qual as pacientes com LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) por 12 meses, realizando avaliações nos meses basal, 6 e 12 mês, através de prova de função pulmonar completa, teste de caminhada de seis minutos (TC6M), questionário de qualidade de vida (SF-36) e coleta de amostras de urina e sangue para dosagem das MMP-2 e -9. No total, 31 pacientes, com idade média (DP) de 43 (8) anos e diagnóstico estabelecido de LAM, receberam doxiciclina durante 12 meses. Após análise, observou-se bloqueio efetivo sobre a MMP-9 urinária, sendo a mediana (IQ) pré-doxiciclina de 10.487 pg/mL (4.565-20.963) e de 4.061 pg/mL (712-9.985) após 12 meses de doxiciclina (p<0,001). A MMP-2 sérica foi igualmente bloqueada, sendo a mediana (IQ) basal de 0 pg/mL (0-833) e de 0 pg/mL (0-179) após 12 meses (p=0,005). Não houve mudança significativa na MMP-9 sérica e os níveis urinários de MMP-2 não foram detectados nas pacientes. Na análise funcional, apesar de ter havido declínio de 70 mL na média do VEF1 das 31 pacientes, após 12 meses de tratamento, observou-se dois grupos distintos funcionalmente e em relação à qualidade de vida. Estes grupos foram obtidos de acordo com a variação do VEF1, sendo o primeiro grupo compreendido por 13 pacientes, em que o VEF1 permaneceu estável ou aumentou (G1), e o segundo com 18 pacientes que apresentaram queda no VEF1 (G2). A mediana (IQ) da variação do VEF1 em mL no grupo G1 foi de 70 mL (30 - 110) e no grupo G2 foi de - 140 mL [-260 - (- 110)], sendo p < 0,001. A mediana da variação da CVF também seguiu a mesma tendência, havendo ganho de 170 mL (30 - 250) no G1 e perda de - 20mL [-300 -(-80)] no G2 (p = 0,005). Embora não tenham sido observadas variações importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis / Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease, characterized by substitution of lung parenchyma by cysts, resulting in impairment in the gas exchange and progressive functional worsening. The pathogenesis of development of cysts remains uncertain, but has been associated to overexpression of metalloproteinases (MMP), especially MMP-2 and -9. In this study, there have been analyzed the MMP-2 and MMP-9 blockage in the urine and blood of LAM patients, after doxycycline administration during 12 months, as well as on functional and quality of life parameters of LAM patients. A prospective clinical trial, non randomized and uncontrolled, has been designed, in which LAM patients have received doxycycline (100mg/day) for 12 months, and underwent pulmonary function tests, six-minute walk test (6MWT), quality of life assessment and blood and urine samples for MMP-2 e -9 dosage, undergoing evaluation in months basal, 6th and 12th. Overall, 31 patients mean age (SD) 43 (8) with established diagnosis of LAM have received doxycycline for 12 months. After analysis, it was observed an effective blockage over urinary MMP-9 levels, with a pre-doxycycline median (IQ) of 10,487 pg/mL (4,565-20,963), and 4,061 pg/mL (712-9,985) after 12-month doxycycline administration (p<0.001). The serum MMP-2 has been as well blocked with a basal median (IQ) of 0 pg/mL (0-833), and 0 pg/mL (0-179) after 12 months (p=0.005). There was no significant difference in serum MMP-9 levels, and urinary MMP-2 levels were untraceable. During functional parameters analysis, although there was a mean decline of 70 mL in FEV1 in the 31 patients after doxycycline treatment, we noticed two different groups concerning to the assessment of function tests and quality of life. These groups were obtained according to FEV1 variation; the first group comprised 13 patients in which the FEV1 increased or remained stable (G1), and the second group comprised 18 LAM patients in which FEV1 decreased (G2). The median (IQ) increase of FEV1 in mL , in G1, was 70 mL (30 - 110) and in G2 there was a decrease of -140 mL [-260 - (-110)], being p < 0.001. The median (IQ) variation in FVC followed the same tendency, presenting a increase of 170 mL (30 - 250) in G1 and a decrease of - 20mL [-300 -(-80)] in G2 (p = 0.005). Although there have been no relevant changes in lung volumes, DLCO and 6MWT variables, patients from G1 importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis

A Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma rara afecção, caracterizada pela substituição do parênquima pulmonar por cistos, resultando em prejuízo na troca gasosa e progressiva piora funcional. A patogênese da formação dos cistos permanece incerta, mas tem sido associada à hiperreatividade de metaloproteinases (MMP), principalmente MMP-2 e -9. Neste estudo foram avaliados os efeitos da doxiciclina, um potente inibidor de MMP, sobre a eficácia no bloqueio dos níveis sérico e urinário das MMP-2 e -9 após 12 meses de tratamento, bem como sobre os parâmetros funcionais das pacientes com LAM. Foi delineado um ensaio clínico prospectivo, não randomizado e não controlado, no qual as pacientes com LAM receberam doxiciclina (100 mg/dia) por 12 meses, realizando avaliações nos meses basal, 6 e 12 mês, através de prova de função pulmonar completa, teste de caminhada de seis minutos (TC6M), questionário de qualidade de vida (SF-36) e coleta de amostras de urina e sangue para dosagem das MMP-2 e -9. No total, 31 pacientes, com idade média (DP) de 43 (8) anos e diagnóstico estabelecido de LAM, receberam doxiciclina durante 12 meses. Após análise, observou-se bloqueio efetivo sobre a MMP-9 urinária, sendo a mediana (IQ) pré-doxiciclina de 10.487 pg/mL (4.565-20.963) e de 4.061 pg/mL (712-9.985) após 12 meses de doxiciclina (p<0,001). A MMP-2 sérica foi igualmente bloqueada, sendo a mediana (IQ) basal de 0 pg/mL (0-833) e de 0 pg/mL (0-179) após 12 meses (p=0,005). Não houve mudança significativa na MMP-9 sérica e os níveis urinários de MMP-2 não foram detectados nas pacientes. Na análise funcional, apesar de ter havido declínio de 70 mL na média do VEF1 das 31 pacientes, após 12 meses de tratamento, observou-se dois grupos distintos funcionalmente e em relação à qualidade de vida. Estes grupos foram obtidos de acordo com a variação do VEF1, sendo o primeiro grupo compreendido por 13 pacientes, em que o VEF1 permaneceu estável ou aumentou (G1), e o segundo com 18 pacientes que apresentaram queda no VEF1 (G2). A mediana (IQ) da variação do VEF1 em mL no grupo G1 foi de 70 mL (30 - 110) e no grupo G2 foi de - 140 mL [-260 - (- 110)], sendo p < 0,001. A mediana da variação da CVF também seguiu a mesma tendência, havendo ganho de 170 mL (30 - 250) no G1 e perda de - 20mL [-300 -(-80)] no G2 (p = 0,005). Embora não tenham sido observadas variações importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis / Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease, characterized by substitution of lung parenchyma by cysts, resulting in impairment in the gas exchange and progressive functional worsening. The pathogenesis of development of cysts remains uncertain, but has been associated to overexpression of metalloproteinases (MMP), especially MMP-2 and -9. In this study, there have been analyzed the MMP-2 and MMP-9 blockage in the urine and blood of LAM patients, after doxycycline administration during 12 months, as well as on functional and quality of life parameters of LAM patients. A prospective clinical trial, non randomized and uncontrolled, has been designed, in which LAM patients have received doxycycline (100mg/day) for 12 months, and underwent pulmonary function tests, six-minute walk test (6MWT), quality of life assessment and blood and urine samples for MMP-2 e -9 dosage, undergoing evaluation in months basal, 6th and 12th. Overall, 31 patients mean age (SD) 43 (8) with established diagnosis of LAM have received doxycycline for 12 months. After analysis, it was observed an effective blockage over urinary MMP-9 levels, with a pre-doxycycline median (IQ) of 10,487 pg/mL (4,565-20,963), and 4,061 pg/mL (712-9,985) after 12-month doxycycline administration (p<0.001). The serum MMP-2 has been as well blocked with a basal median (IQ) of 0 pg/mL (0-833), and 0 pg/mL (0-179) after 12 months (p=0.005). There was no significant difference in serum MMP-9 levels, and urinary MMP-2 levels were untraceable. During functional parameters analysis, although there was a mean decline of 70 mL in FEV1 in the 31 patients after doxycycline treatment, we noticed two different groups concerning to the assessment of function tests and quality of life. These groups were obtained according to FEV1 variation; the first group comprised 13 patients in which the FEV1 increased or remained stable (G1), and the second group comprised 18 LAM patients in which FEV1 decreased (G2). The median (IQ) increase of FEV1 in mL , in G1, was 70 mL (30 - 110) and in G2 there was a decrease of -140 mL [-260 - (-110)], being p < 0.001. The median (IQ) variation in FVC followed the same tendency, presenting a increase of 170 mL (30 - 250) in G1 and a decrease of - 20mL [-300 -(-80)] in G2 (p = 0.005). Although there have been no relevant changes in lung volumes, DLCO and 6MWT variables, patients from G1 importantes nos volumes pulmonares, DLCO e no TC6M, o G1 apresentou melhora significativa nos domínios do SF-36 em relação ao G2. Foram observados alguns marcadores funcionais de resposta à doxiciclina, quando comparados G1 e G2 antes do início do tratamento, demonstrando que pacientes com maior relação VEF1/CVF e menor CPT apresentaram melhor resposta. Epigastralgia, náuseas e diarréia foram os efeitos adversos mais prevalentes, na maioria das vezes auto-limitados. Concluindo, pela primeira vez conseguiu-se evidenciar, em pacientes com LAM, a redução dos níveis séricos e urinários de MMP após uso de doxiciclina por 12 meses, mostrando-se uma medicação segura e aparentemente efetiva em tratar um subgrupo de pacientes funcionalmente menos obstruídas, com efeitos colaterais leves e toleráveis

Introdução: O aumento da massa ventricular esquerda e a disfunção endotelial são importantes fatores de risco cardiovascular em hipertensos e normotensos. Estudos investigando a associação entre massa ventricular esquerda e disfunção endotelial, utilizando diversas metodologias, são contraditórios. A tonometria arterial periférica (PAT) é um método não invasivo, validado e reprodutível que permite analisar simultaneamente além da função endotelial, outros aspectos da função vascular, como a amplitude de pulso basal (BPA), que reflete o tônus vascular basal, e a contribuição da reflexão da onda de pulso (PAT-AIx). Estas características podem colaborar para a compreensão da associação entre massa ventricular esquerda e função endotelial em hipertensos. Objetivo: Analisar a correlação entre a função endotelial, obtida pela PAT, e a massa ventricular esquerda, em pacientes com hipertensão arterial sistêmica, com e sem hipertrofia ventricular esquerda (HVE). Métodos: Em estudo transversal, foi avaliada a associação entre massa ventricular esquerda e função endotelial em 46 pacientes hipertensos ambulatoriais do Hospital da Universidade Federal do Ceará, com idade de 40 a 60 anos e pressão arterial menor que 180/110mmHg, sem outros FRCV. Todos os pacientes realizaram avaliação clínica e laboratorial, ecocardiograma e PAT. HVE foi definida como índice de massa ventricular esquerda (IMVE) > 48 g/m2,7 para homens e > 44 g/m2,7 para mulheres. Através da PAT, foram medidos o índice de hiperemia reativa (RHI), a razão PAT (PAT ratio), o PAT-AIx e a BPA. Correlação entre variáveis contínuas foi estimada através do Coeficiente de Correlação de Pearson ou Spearman. Comparações de distribuições de variáveis contínuas foram realizadas através do Teste t Student ou do Teste da Soma dos Postos de Mann-Whitney. Proporções foram comparadas através do Teste Exato de Fisher. Resultados de comparações foram considerados significativamente diferentes quando o valor-p foi < 0,05. A associação entre massa ventricular esquerda e função endotelial foi avaliada através de regressão linear ou regressão logística. Resultados: Houve correlação significativa do IMVE (g/m2,7) com PAT-AIx (r= 0,304; p=0,043), com RHI (r=0,321; p= 0,046) e com PAT ratio (r=0,347; p=0,03). Esta associação foi independente de confundidores. Dezoito pacientes (39,1%) apresentavam HVE. Dentre os índices de função vascular, apenas a PAT-AIx diferiu entre os pacientes com e sem HVE (p=0,025), sendo os maiores valores encontrados no grupo com HVE. A presença de HVE foi associada ao PAT-AIx (razão de chances= 2,804 [1,29]; p=0,025), mas não foi associada com os demais índices de função vascular, independente de confundidores. Onze pacientes (23,9%) não usavam anti-hipertensivos; neste grupo, o IMVE (g/m2,7) foi associado ao RHI (coef=10,64 [3,11]; p=0,009) e ao PAT ratio (coef=22,85 [7,29]; p=0,014). Conclusão: Em hipertensos de grau leve a moderado, o índice de massa ventricular esquerda (g/m2,7) tem correlação positiva com a função endotelial digital e com o PAT-AIx. A associação independe do uso de anti-hipertensivos e dos níveis pressóricos / Background: Increased left ventricular mass and endothelial dysfunction are important cardiovascular risk factors in hypertensive and normotensive. Studies investigating the association between left ventricular mass and endothelial dysfunction, using different methodologies, are contradictory. Peripheral arterial tonometry (PAT) is a noninvasive, reproducible and validated method which allows simultaneously analyze endothelial function in addition other aspects of vascular function, as the basal pulse amplitude (BPA), which reflects the basal vascular tone, and contribution of the pulse wave reflection (PAT-AIx). These characteristics may contribute to the understanding of the association between endothelial function and left ventricular mass in hypertensive. Objective: To analyze the correlation between endothelial function obtained with the PAT in patients with hypertension, with and without left ventricular hypertrophy (LVH). Methods: In a cross-sectional study, we evaluated the association between endothelial function and left ventricular mass in 46 outpatient hypertensive patients of the Walter Cantídio Universitary Hospital, Federal University of Ceara, Brazil, aged 40-60 years and blood pressure under 180 / 110mmHg, no other CVRF. All patients underwent clinical and laboratory evaluation, echocardiography and PAT. LVH was defined as left ventricular mass index (LVMI) > 48 g / m2.7 for men and > 44 g / m2.7 for women. By PAT, were measured reactive hyperemia index (RHI), the PAT ratio, the PAT-AIx and the BPA. Correlation between continuous variables was estimated using the Pearson or Spearman correlation coefficient. Student\'s t-tests or Wilcoxon\'s rank sum test (Mann-Whitney) were used to examine differences between the groups in normally distributed or not-normally-distributed continuous variables, respectively. Fisher exact test was used to examine the difference in proportions. A p value < 0.05 was considered statistically significant. Linear regression and logistic regression analysis were used to evaluate the association between left ventricular mass and endothelial function. Results: LVMI (g /m2.7) was positively associated with PAT-AIx (r = 0.304; p = 0.043), with RHI (r = 0.321; p = 0.046) and PAT ratio (r = 0.347; p = 0.03). This association was independent of confounders. Eighteen patients (39.1%) had LVH. Among the indices of vascular function, only the PAT-AIx differed between patients with and without LVH (p = 0.025), with higher values found in the group with LVH. The presence of LVH was associated with PAT-AIx (odds ratio = 2.804 (1.29); p = 0.025), but was not associated with other indices of vascular function, independent of confounders. Eleven patients (23.9%) did not use antihypertensive medication; in this group, LVMI (g / m2.7) was associated with RHI (beta coefficient (se) = 10.64 (3.11); p = 0.009) and the PAT ratio (beta coefficient (se) = 22.85 (7.29); p = 0.014). Conclusion: In mild to moderate systemic hypertension, left ventricular mass index (g / m2.7) has positive correlation with digital endothelial function and the PAT-AIx. The association is independent of the use of antihypertensive medication and blood pressure levels

A disfunção endotelial atua tanto na aterogênese como na precipitação das síndromes coronárias agudas. A redução da biodisponibilidadedo óxido nítrico é expressão de endotélio disfuncional. O mecanismo desta redução não está elucidado. A presença de disfunção endotelialfoi correlacionada com fatores de risco (FR), nitrato sanguíneo e fatores genéticos (polimorfismo da óxido nítrico sintase endotelial, fibrinogênio e PAI-1) em um grupo de 128 pacientes com infarto do miocárdio (IAM) e idade = 40 anos, submetidos a ultra-som de artéria braquial. Os resultados foram comparados com um grupo jovens saudáveis. Verificou-se que pacientes jovens com IAM apresentavam disfunção endotelial em associação com FR, alterações bioquímicas e níveis aumentados de nitrato, porém sem alterações genéticas / The endothelial dysfunction plays an important roll in the atherogenesis and precipitation of acute coronary syndromes. The reduction of bioavailability of the nitric oxide is the expression of endothelial dysfunction. The exact mechanism of this reduction is not yet well explained. In order to evaluate the presence of endothelial dysfunction and correlation with risk factors (FR), nitrate blood levels and genetic factors (endothelial nitric oxide synthease polymorphism, fibrinogen and PAI-1) a 128 myocardial infarction patients group with age = 40 year was studied, and underwent a brachial artery ultra-sound. The results were compared with a group of young health individuals. The study found that the young patients with myocardial infarctions showed endothelial dysfunction with associated risks factors, biochemical changes and higher levels of nitrate, although without any significant genetic changes

Apesar de sua importância clínica e epidemiológica, a fisiopatologia da préeclâmpsia ainda não foi completamente compreendida. Sabe-se que a doença constitui-se de uma fase pré-clínica e um estágio clínico. Durante a última década muito esforço tem se concentrado na identificação precoce da doença, ainda em sua fase pré-clínica. A literatura científica tem demonstrado claramente um desequilíbrio na regulação da angiogênese das gestantes com pré-eclâmpsia, marcado por níveis elevados do fator antiangiogênico soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) e níveis diminuídos do fator pró-angiogênico placental growth fator (PlGF). Embora um número crescente de estudos em populações de alto risco tenha avaliado o papel desses biomarcadores no diagnóstico de pré-eclâmpsia, dados sobre sua utilização para a predição de pré-eclâmpsia superajuntada, cujo diagnóstico pode ser particularmente difícil, permanecem relativamente escassos e controversos. Com o presente estudo pretendemos avaliar o desempenho de medidas seriadas dos níveis maternos circulantes dos fatores sFlt-1 e PlGF, bem como da razão sFlt-1/PlGF, para predição de pré-eclâmpsia superajuntada e compará-lo ao seu desempenho na predição de pré-eclâmpsia em sua forma \"pura\", não superajuntada. Para este propósito, estudamos uma coorte prospectiva composta de dois braços, um de gestantes com hipertensão arterial crônica e outro de gestantes normotensas, e avaliamos os níveis séricos de sFlt-1 e de PlGF e a razão sFlt-1/PlGF nas idades gestacionais de 20, 26, 32 e 36 semanas, tendo como desfecho principal o diagnóstico de pré-eclâmpsia. Um total de 97 gestantes foram acompanhadas, 37 normotensas e 60 com hipertensão arterial crônica. Entre elas, 4 (10,8%) desenvolveram pré-eclâmpsia e 14 (23,3%) desenvolveram pré-eclâmpsia superajuntada. Para predição de pré-eclâmpsia, a análise ROC (Receiver Operating Characteristics) apresentou área sob a curva (AUC - area under curve) de 0,83 (IC 95% = 0,68-0,99, P = 0,035) para dosagem de PlGF com 20 semanas e AUC = 0,92 (IC 95% = 0,81 - 1,00, P = 0,007) para a razão sFlt-1/PlGF com 26 semanas de gestação. A variação percentual dos níveis de PlGF entre 26 e 32 semanas de gestação apresentou AUC = 0,96 (IC de 95% = 0,89-1,00, P = 0,003). Para a predição de pré-eclâmpsia superajuntada, a razão sFlt-1/PIGF na idade gestacional de 32 semanas apresentou AUC = 0,69 (IC de 95% = 0,53-0,85, P = 0,039). Entre 20 e 26 semanas de gestação, a variação percentual do PIGF e da razão sFlt-1/PlGF apresentaram, respectivamente, AUC = 0,74 (IC de 95% = 0,58-0,90, P = 0,018) e AUC = 0,71 (IC 95% = 0,52-0,91, P = 0,034). Por nossos resultados podemos concluir que, embora os níveis de PlGF e a razão sFlt-1/ PlGF tenham apresentado bons desempenhos na predição de pré-eclâmpsia, é preciso ter cuidado ao usá-los para a predição de pré-eclâmpsia superajuntada. Nessas gestantes, a dosagem dos fatores angiogênicos apresenta capacidade de predição menor e mais tardia. Avaliações seriadas dos fatores podem melhorar o desempenho dos testes para predição de pré-eclâmpsia superajuntada em idades gestacionais mais precoces / Despite being a major public health problem, the pathophysiology of preeclampsia is incompletely understood. Preeclampsia progression comprises a pre-clinical stage and a clinical stage. During the last decade much work has focused on identifying the pre-clinical stage of preeclampsia. Many researchers have clearly demonstrated an anti-angiogenic imbalance that is marked by higher levels of soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and lower levels of placental growth factor (PlGF) in the subjects who develop preeclampsia compared with those who do not. Although a growing number of studies in the high-risk population have shown the role of these biomarkers in diagnosing preeclampsia, superimposed preeclampsia, which can be a challenging diagnosis, remains partially understudied and the literature regarding this subject continues to be relatively scarce as well as controversial. By this study, we aimed to evaluate the performance of serial measurements of maternal circulating sFlt-1 and PlGF levels for the prediction of superimposed preeclampsia in chronic hypertensive subjects and to compare it to the prediction of preeclampsia in normotensive control subjects. For this purpose, we evaluated a two-armed prospective cohort of women with normotensive and chronic hypertensive pregnancies and assessed the serum levels of sFlt-1 and PlGF and the sFlt-1/PlGF ratio at gestational ages of 20, 26, 32 and 36 weeks, having preeclampsia as the primary outcome to be predicted. A total of 97 women were followed-up, 37 in the normotensive group and 60 in the chronic hypertensive group. Among them, 4 (10.8%) women developed preeclampsia and 14 (23.3%) developed superimposed preeclampsia. For predicting preeclampsia, PlGF at 20 gestational weeks presented an AUC=0.83 (CI 95% = 0.68 - 0.99, P=0.035) and the sFlt-1/PlGF ratio at 26 gestational weeks presented an AUC=0.92 (CI95% = 0.81 - 1.00, P=0.007). The percent change of the PlGF levels between 26 and 32 gestational weeks presented an AUC=0.96 (CI 95% = 0.89 - 1.00, P=0.003). For predicting superimposed preeclampsia, the sFlt-1/PlGF ratio at 32 gestational weeks presented an AUC=0.69 (CI 95% = 0.53 - 0.85, P=0.039). Between 20 and 26 gestational weeks, the percent change of PlGF and the sFlt-1/PlGF ratio presented, respectively, an AUC=0.74 (CI 95% = 0.58 - 0.90, P=0.018) and an AUC=0.71 (CI 95% = 0.52 - 0.91, P=0.034). By our results, we concluded that, although the PlGF level and the sFlt-1/PlGF ratio present good performances in the prediction of preeclampsia, caution is required when using them for the prediction of superimposed preeclampsia. Sequential assessments slightly improve the test performances for predicting superimposed preeclampsia at earlier gestational ages

As neoplasias tireoidianas são importante causa de morbi-mortalidade. A patogênese da disseminação neoplásica pelo organismo é um complexo e intrigante processo pelo qual grande parte das neoplasias malignas se dissemina, a partir de um sítio de origem, para diferentes partes do organismo, utilizando como vias preferenciais os sistemas vasculares venoso e linfático. A expressão dos fatores de crescimento endotelial vascular e de seus receptores (VEGFs e VEGFRs) estão relacionados à angiogênese e linfangiogênese tumoral participando do diagnóstico, avaliação prognostica e tratamento de neoplasias malignas. O papel da angiogênese e da linfangiogênese na patogênese dos cânceres de tireóide ainda não foi completamente desvendado. Os diferentes padrões de comportamento dos tumores tireoidianos e de suas metástases variam de acordo com o tipo de tumor e ainda não foi completamente explorado se diferenças na expressão dos VEGFs e VEGFRs influenciam a metástase tumoral ou determinam um comportamento mais agressivo. Na presente tese, avaliamos a expressão imuno-histoquímica dos VEGFs e VEGFRs e a densidade vascular sanguínea e linfática nos bócios adenomatosos, tireoidites linfocitárias e adenomas foliculares, bem como nos carcinomas papilíferos e foliculares e suas regiões adjacentes. Posteriormente, correlacionamos nossos achados com os dados clínico-patológicos. Observamos que há um crescimento gradual na intensidade da expressão dos VEGFs e VEGFRs a partir do tecido tireoidiano com fenótipo normal, lesões proliferativas benignas e neoplasias malignas. Nos carcinomas, apesar da profusa expressão dos VEGFs e VEGFRs detectamos correlação estatisticamente significativa apenas do VEGF-D e VEGF-R3 com um pior estadiamento tumoral nos carcinomas papilíferos. A densidade vascular sanguínea foi superior a densidade vascular linfática em todas as lesões estudadas sendo que os carcinomas foliculares apresentaram a maior densidade vascular sanguínea e as tireoidites linfocitárias a maior densidade vascular linfática. Nos carcinomas papilíferos uma menor densidade vascular sanguínea está associada a invasão vascular e a diferença de perfil linfangiogênico entre adenomas foliculares e carcinomas foliculares pode ser uma nova ferramenta na diferenciação destas categorias diagnósticas / The thyroid neoplasms are important causes of morbi-mortality. The pathogenesis of the neoplastic dissemination through the organism is a complex and intriguing process by which many malignancies spreads from a site of origin to different parts of the body, using as preferential routes the venous and lymphatic vascular systems. The expression of vascular endothelial growth factors and their receptors (VEGFs and VEGFRs) are related to tumor angiogenesis and lymphangiogenesis participating in the diagnosis, prognostic evaluation and treatment of malignant neoplasms. The role of angiogenesis and lymphangiogenesis in the pathogenesis of thyroid cancers has not been completely elucidated. The different patterns of behavior of thyroid tumors and their metastases vary with the tumoral type and have not yet been fully explored whether differences in the expression of VEGFs and VEGFRs influence tumor metastasis or determine a more aggressive behavior. In this thesis, we evaluated the immunohistochemical expression of VEGFs and VEGFRs and the blood and lymphatic vascular density in goiter, thyroiditis and follicular adenomas and in papillary and follicular carcinomas and their adjacent regions. Afterward, we correlated our findings with the clinical pathological data. We observe that there is a gradual increase in intensity of expression of VEGFs and VEGFRs from normal thyroid tissue, proliferative lesions, benign and malignant neoplasms. In carcinomas, despite the profuse expression of VEGFs and VEGFRs we detected only statistically significant correlation of VEGF-D and VEGF-R3 with a worse tumor staging in papillary carcinomas. The blood vessel density was higher than lymphatic vascular density in all lesions studied. The follicular carcinomas showed the highest blood vessel density and thyroiditis the largest lymphatic vascular density. In the papillary carcinomas a lower blood vessel density was associated with vascular invasion and the different lymphangiogenic profiles between follicular adenomas and follicular carcinomas may be a new tool in differentiating these diagnostic categories

Hipertensos têm rarefação capilar e disfunção endotelial microcirculatória, tornando-se mais vulneráveis a lesões em órgãos-alvo. O estudo buscou avaliar o efeito de seis meses de tratamento farmacológico sobre densidade capilar e reatividade microvascular a estímulos fisiológicos e farmacológicos em hipertensos de baixo risco cardiovascular. Secundariamente testou-se a existência de diversidade nas respostas a diferentes estratégias anti-hipertensivas. Foram recrutados 44 pacientes, com 46,71,3 anos e 20 normotensos com 48,01,6 anos. Avaliaram-se dados antropométricos e laboratoriais e dosaram-se no soro o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), receptor Flt-1 para VEGF e óxido nítrico (NO). A contagem capilar foi por microscopia intravital, captando-se imagens da microcirculação no dorso da falange do dedo médio e contando os capilares com programa específico. Repetia-se o procedimento após hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO) para avaliar o recrutamento capilar. A reatividade vascular foi testada por fluxometria Laser Doppler, iontoforese de acetilcolina (Ach), HRPO e hiperemia térmica local (HTL). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para dois grupos de tratamento: succinato de metoprolol titulado a 100 mg diários ou olmesartana medoxomila titulada a 40 mg diários, empregando-se, se necessário, a hidroclorotiazida. Os controles seguiram o mesmo protocolo inicial e após seis meses todos os testes foram repetidos nos hipertensos. As variáveis clínicas e laboratoriais basais eram semelhantes em comparação aos controles e entre os dois grupos de tratamento. Após seis meses, havia pequenas diferenças entre os grupos na relação cintura-quadril e HDL. A densidade capilar antes do tratamento era significativamente menor que no grupo controle (71,31,5 vs 80,61,8 cap/mm2 p<0,001 e HRPO 71,71,5 vs 79,52,6 cap/mm2 p<0,05) e, com o tratamento, aumentou para 75,41,1 cap/mm2 (p<0,01) no estado basal e para 76,81,1 cap/mm2 à HRPO (p<0,05). À reatividade vascular, a condutância vascular cutânea (CVC) em unidades de perfusão (UP)/mmHg era similar à HTL nos controles e hipertensos e aumentou com o tratamento nos dois subgrupos (metoprolol:1,730,2 a 1,900,2 p<0,001 e olmesartana:1,490,1 a 1,870,1 p<0,001). A CVC máxima à HRPO era menor nos hipertensos: 0,30(0,22-0,39) que nos controles: 0,39(0,31-0,49) com p<0,001. Após tratamento, aumentou para 0,41(0,29-0,51) com p<0,001. O aumento foi significativo apenas no grupo olmesartana (0,290,02 a 0,420,04 p<0,001). A diferença entre o tempo para atingir o fluxo máximo à HRPO aumentou no grupo metoprolol após tratamento 3,0 (-0,3 a 8,8) segundos versus olmesartana 0,4 (-2,1 a 2,4) segundos p<0,001. À iontoforese, a área sob a curva de fluxo (AUC) era similar nos grupos e aumentou com o tratamento, de 6087(3857-9137) para 7296(5577-10921) UP/s p=0,04. O VEGF e receptor não diferiam dos controles nem sofreram variações. A concentração de NO era maior nos hipertensos que nos controles: 64,9 (46,8-117,6) vs 50,7 (42-57,5) M/dl p=0,02 e não variou com tratamento. Em conclusão, hipertensos de baixo risco têm menor densidade e menor recrutamento capilar e ambos aumentam com tratamento. Apresentam também disfunção endotelial microcirculatória que melhora com a terapia. / Capillary rarefaction and microcirculatory endothelial dysfunction are hallmarks of hypertension, rendering patients vulnerable to target organ lesions. The study aimed at assessing the effect of a six-month treatment period upon capillary density and microvascular reactivity to physiological and pharmacological stimuli. In addition, two different treatment strategies were tested for possible differences between effects upon those variables. A total of 44 patients were recruited, mean age 46.71.3 years and 20 normotensive individuals served as controls, mean age 48.01.6 years. Anthropometrical and laboratory data were collected, as well as plasma levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptor Flt-1 and nitric oxide (NO). Capillary density was obtained by intra-vital microscopy of the dorsum of the middle phalanx before and after post-occlusive reactive hyperemia (PORH). Capillary loops were counted by a semi-automated software. Microvascular reactivity was tested by laser Doppler flowmetry (LDF), and the challenges consisted of acetylcholine iontophoresis, local thermal hyperemia (LTH) and PORH. Patients were randomly allocated to either one of two treatment arms: metoprolol succinate uptitrated to 100 mg daily or olmesartan medoxomil uptitrated to 40 mg daily, with addition of hydrochlorothiazide if necessary. Controls underwent the same initial protocol and all tests were repeated in patients after six months. Baseline clinical and laboratory parameters were similar between patients and controls and between the two treatment groups. After six months there were slight, although significant, differences between the two groups in waist/hip ratio and HDL-cholesterol. In the whole cohort, pretreatment capillary density was significantly reduced compared to controls (71.31.5 vs 80.61.8 cap/mm2 p<0.001 and PORH 71.71.5 vs 79.52.6 cap/mm2 p<0.05). After treatment it increased to 75.41.1 cap/mm2 (p<0.01) at rest and 76.81,1 cap/mm2 during PORH. During LTH, cutaneous vascular conductance (CVC) in perfusion units (PU)/ mmHg was similar in patients and controls and increased significantly in both subgroups (metoprolol: from 1.730.2 to 1.900.2 p<0,001 and olmesartan: from 1.490.1 to 1.870.1 p<0.001). Maximal CVC during PORH was reduced in hypertensive patients: 0.30 (0.22-0.39) compared to controls: 0.39(0.31-0.49) with p<0.001. After therapy it increased to 0.41(0.29-0.51) with p<0.001. The change was significant only for the olmesartan subgroup (from 0.290.02 to 0.420.04 p<0.001). After treatment, the difference in time spent to reach peak flow during PORH inreased significantly in patients taking metoprolol but not in those taking olmesartan: -3.0 (-8.8 to 0.2) and 0.4 (-2.1 to 2.4) seconds after vs before, respectively p<0,001. Area under the Ach iontophoresis flow curve (AUC) was similar in controls and hypertensive patients, and increased after treatment, from 6087 (3857-9137) to 7296 (5577-10921) PU/s p=0.04. VEGF and Flt-1 receptor were similar among all groups and did not change with treatment. NO levels were higher in hypertensive individuals than in controls: 64.9 (46.8-117.6) vs 50.7 (42.0-57.5) M/dl p=0.02 and did not change with treatment. In conclusion, low-risk hypertensive patients show reduced capillary density/recruitment, and endothelial microvascular dysfunction. Both improve with treatment

Hipertensos têm rarefação capilar e disfunção endotelial microcirculatória, tornando-se mais vulneráveis a lesões em órgãos-alvo. O estudo buscou avaliar o efeito de seis meses de tratamento farmacológico sobre densidade capilar e reatividade microvascular a estímulos fisiológicos e farmacológicos em hipertensos de baixo risco cardiovascular. Secundariamente testou-se a existência de diversidade nas respostas a diferentes estratégias anti-hipertensivas. Foram recrutados 44 pacientes, com 46,71,3 anos e 20 normotensos com 48,01,6 anos. Avaliaram-se dados antropométricos e laboratoriais e dosaram-se no soro o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), receptor Flt-1 para VEGF e óxido nítrico (NO). A contagem capilar foi por microscopia intravital, captando-se imagens da microcirculação no dorso da falange do dedo médio e contando os capilares com programa específico. Repetia-se o procedimento após hiperemia reativa pós-oclusiva (HRPO) para avaliar o recrutamento capilar. A reatividade vascular foi testada por fluxometria Laser Doppler, iontoforese de acetilcolina (Ach), HRPO e hiperemia térmica local (HTL). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para dois grupos de tratamento: succinato de metoprolol titulado a 100 mg diários ou olmesartana medoxomila titulada a 40 mg diários, empregando-se, se necessário, a hidroclorotiazida. Os controles seguiram o mesmo protocolo inicial e após seis meses todos os testes foram repetidos nos hipertensos. As variáveis clínicas e laboratoriais basais eram semelhantes em comparação aos controles e entre os dois grupos de tratamento. Após seis meses, havia pequenas diferenças entre os grupos na relação cintura-quadril e HDL. A densidade capilar antes do tratamento era significativamente menor que no grupo controle (71,31,5 vs 80,61,8 cap/mm2 p<0,001 e HRPO 71,71,5 vs 79,52,6 cap/mm2 p<0,05) e, com o tratamento, aumentou para 75,41,1 cap/mm2 (p<0,01) no estado basal e para 76,81,1 cap/mm2 à HRPO (p<0,05). À reatividade vascular, a condutância vascular cutânea (CVC) em unidades de perfusão (UP)/mmHg era similar à HTL nos controles e hipertensos e aumentou com o tratamento nos dois subgrupos (metoprolol:1,730,2 a 1,900,2 p<0,001 e olmesartana:1,490,1 a 1,870,1 p<0,001). A CVC máxima à HRPO era menor nos hipertensos: 0,30(0,22-0,39) que nos controles: 0,39(0,31-0,49) com p<0,001. Após tratamento, aumentou para 0,41(0,29-0,51) com p<0,001. O aumento foi significativo apenas no grupo olmesartana (0,290,02 a 0,420,04 p<0,001). A diferença entre o tempo para atingir o fluxo máximo à HRPO aumentou no grupo metoprolol após tratamento 3,0 (-0,3 a 8,8) segundos versus olmesartana 0,4 (-2,1 a 2,4) segundos p<0,001. À iontoforese, a área sob a curva de fluxo (AUC) era similar nos grupos e aumentou com o tratamento, de 6087(3857-9137) para 7296(5577-10921) UP/s p=0,04. O VEGF e receptor não diferiam dos controles nem sofreram variações. A concentração de NO era maior nos hipertensos que nos controles: 64,9 (46,8-117,6) vs 50,7 (42-57,5) M/dl p=0,02 e não variou com tratamento. Em conclusão, hipertensos de baixo risco têm menor densidade e menor recrutamento capilar e ambos aumentam com tratamento. Apresentam também disfunção endotelial microcirculatória que melhora com a terapia. / Capillary rarefaction and microcirculatory endothelial dysfunction are hallmarks of hypertension, rendering patients vulnerable to target organ lesions. The study aimed at assessing the effect of a six-month treatment period upon capillary density and microvascular reactivity to physiological and pharmacological stimuli. In addition, two different treatment strategies were tested for possible differences between effects upon those variables. A total of 44 patients were recruited, mean age 46.71.3 years and 20 normotensive individuals served as controls, mean age 48.01.6 years. Anthropometrical and laboratory data were collected, as well as plasma levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), its receptor Flt-1 and nitric oxide (NO). Capillary density was obtained by intra-vital microscopy of the dorsum of the middle phalanx before and after post-occlusive reactive hyperemia (PORH). Capillary loops were counted by a semi-automated software. Microvascular reactivity was tested by laser Doppler flowmetry (LDF), and the challenges consisted of acetylcholine iontophoresis, local thermal hyperemia (LTH) and PORH. Patients were randomly allocated to either one of two treatment arms: metoprolol succinate uptitrated to 100 mg daily or olmesartan medoxomil uptitrated to 40 mg daily, with addition of hydrochlorothiazide if necessary. Controls underwent the same initial protocol and all tests were repeated in patients after six months. Baseline clinical and laboratory parameters were similar between patients and controls and between the two treatment groups. After six months there were slight, although significant, differences between the two groups in waist/hip ratio and HDL-cholesterol. In the whole cohort, pretreatment capillary density was significantly reduced compared to controls (71.31.5 vs 80.61.8 cap/mm2 p<0.001 and PORH 71.71.5 vs 79.52.6 cap/mm2 p<0.05). After treatment it increased to 75.41.1 cap/mm2 (p<0.01) at rest and 76.81,1 cap/mm2 during PORH. During LTH, cutaneous vascular conductance (CVC) in perfusion units (PU)/ mmHg was similar in patients and controls and increased significantly in both subgroups (metoprolol: from 1.730.2 to 1.900.2 p<0,001 and olmesartan: from 1.490.1 to 1.870.1 p<0.001). Maximal CVC during PORH was reduced in hypertensive patients: 0.30 (0.22-0.39) compared to controls: 0.39(0.31-0.49) with p<0.001. After therapy it increased to 0.41(0.29-0.51) with p<0.001. The change was significant only for the olmesartan subgroup (from 0.290.02 to 0.420.04 p<0.001). After treatment, the difference in time spent to reach peak flow during PORH inreased significantly in patients taking metoprolol but not in those taking olmesartan: -3.0 (-8.8 to 0.2) and 0.4 (-2.1 to 2.4) seconds after vs before, respectively p<0,001. Area under the Ach iontophoresis flow curve (AUC) was similar in controls and hypertensive patients, and increased after treatment, from 6087 (3857-9137) to 7296 (5577-10921) PU/s p=0.04. VEGF and Flt-1 receptor were similar among all groups and did not change with treatment. NO levels were higher in hypertensive individuals than in controls: 64.9 (46.8-117.6) vs 50.7 (42.0-57.5) M/dl p=0.02 and did not change with treatment. In conclusion, low-risk hypertensive patients show reduced capillary density/recruitment, and endothelial microvascular dysfunction. Both improve with treatment

Apesar de sua importância clínica e epidemiológica, a fisiopatologia da préeclâmpsia ainda não foi completamente compreendida. Sabe-se que a doença constitui-se de uma fase pré-clínica e um estágio clínico. Durante a última década muito esforço tem se concentrado na identificação precoce da doença, ainda em sua fase pré-clínica. A literatura científica tem demonstrado claramente um desequilíbrio na regulação da angiogênese das gestantes com pré-eclâmpsia, marcado por níveis elevados do fator antiangiogênico soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) e níveis diminuídos do fator pró-angiogênico placental growth fator (PlGF). Embora um número crescente de estudos em populações de alto risco tenha avaliado o papel desses biomarcadores no diagnóstico de pré-eclâmpsia, dados sobre sua utilização para a predição de pré-eclâmpsia superajuntada, cujo diagnóstico pode ser particularmente difícil, permanecem relativamente escassos e controversos. Com o presente estudo pretendemos avaliar o desempenho de medidas seriadas dos níveis maternos circulantes dos fatores sFlt-1 e PlGF, bem como da razão sFlt-1/PlGF, para predição de pré-eclâmpsia superajuntada e compará-lo ao seu desempenho na predição de pré-eclâmpsia em sua forma \"pura\", não superajuntada. Para este propósito, estudamos uma coorte prospectiva composta de dois braços, um de gestantes com hipertensão arterial crônica e outro de gestantes normotensas, e avaliamos os níveis séricos de sFlt-1 e de PlGF e a razão sFlt-1/PlGF nas idades gestacionais de 20, 26, 32 e 36 semanas, tendo como desfecho principal o diagnóstico de pré-eclâmpsia. Um total de 97 gestantes foram acompanhadas, 37 normotensas e 60 com hipertensão arterial crônica. Entre elas, 4 (10,8%) desenvolveram pré-eclâmpsia e 14 (23,3%) desenvolveram pré-eclâmpsia superajuntada. Para predição de pré-eclâmpsia, a análise ROC (Receiver Operating Characteristics) apresentou área sob a curva (AUC - area under curve) de 0,83 (IC 95% = 0,68-0,99, P = 0,035) para dosagem de PlGF com 20 semanas e AUC = 0,92 (IC 95% = 0,81 - 1,00, P = 0,007) para a razão sFlt-1/PlGF com 26 semanas de gestação. A variação percentual dos níveis de PlGF entre 26 e 32 semanas de gestação apresentou AUC = 0,96 (IC de 95% = 0,89-1,00, P = 0,003). Para a predição de pré-eclâmpsia superajuntada, a razão sFlt-1/PIGF na idade gestacional de 32 semanas apresentou AUC = 0,69 (IC de 95% = 0,53-0,85, P = 0,039). Entre 20 e 26 semanas de gestação, a variação percentual do PIGF e da razão sFlt-1/PlGF apresentaram, respectivamente, AUC = 0,74 (IC de 95% = 0,58-0,90, P = 0,018) e AUC = 0,71 (IC 95% = 0,52-0,91, P = 0,034). Por nossos resultados podemos concluir que, embora os níveis de PlGF e a razão sFlt-1/ PlGF tenham apresentado bons desempenhos na predição de pré-eclâmpsia, é preciso ter cuidado ao usá-los para a predição de pré-eclâmpsia superajuntada. Nessas gestantes, a dosagem dos fatores angiogênicos apresenta capacidade de predição menor e mais tardia. Avaliações seriadas dos fatores podem melhorar o desempenho dos testes para predição de pré-eclâmpsia superajuntada em idades gestacionais mais precoces / Despite being a major public health problem, the pathophysiology of preeclampsia is incompletely understood. Preeclampsia progression comprises a pre-clinical stage and a clinical stage. During the last decade much work has focused on identifying the pre-clinical stage of preeclampsia. Many researchers have clearly demonstrated an anti-angiogenic imbalance that is marked by higher levels of soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and lower levels of placental growth factor (PlGF) in the subjects who develop preeclampsia compared with those who do not. Although a growing number of studies in the high-risk population have shown the role of these biomarkers in diagnosing preeclampsia, superimposed preeclampsia, which can be a challenging diagnosis, remains partially understudied and the literature regarding this subject continues to be relatively scarce as well as controversial. By this study, we aimed to evaluate the performance of serial measurements of maternal circulating sFlt-1 and PlGF levels for the prediction of superimposed preeclampsia in chronic hypertensive subjects and to compare it to the prediction of preeclampsia in normotensive control subjects. For this purpose, we evaluated a two-armed prospective cohort of women with normotensive and chronic hypertensive pregnancies and assessed the serum levels of sFlt-1 and PlGF and the sFlt-1/PlGF ratio at gestational ages of 20, 26, 32 and 36 weeks, having preeclampsia as the primary outcome to be predicted. A total of 97 women were followed-up, 37 in the normotensive group and 60 in the chronic hypertensive group. Among them, 4 (10.8%) women developed preeclampsia and 14 (23.3%) developed superimposed preeclampsia. For predicting preeclampsia, PlGF at 20 gestational weeks presented an AUC=0.83 (CI 95% = 0.68 - 0.99, P=0.035) and the sFlt-1/PlGF ratio at 26 gestational weeks presented an AUC=0.92 (CI95% = 0.81 - 1.00, P=0.007). The percent change of the PlGF levels between 26 and 32 gestational weeks presented an AUC=0.96 (CI 95% = 0.89 - 1.00, P=0.003). For predicting superimposed preeclampsia, the sFlt-1/PlGF ratio at 32 gestational weeks presented an AUC=0.69 (CI 95% = 0.53 - 0.85, P=0.039). Between 20 and 26 gestational weeks, the percent change of PlGF and the sFlt-1/PlGF ratio presented, respectively, an AUC=0.74 (CI 95% = 0.58 - 0.90, P=0.018) and an AUC=0.71 (CI 95% = 0.52 - 0.91, P=0.034). By our results, we concluded that, although the PlGF level and the sFlt-1/PlGF ratio present good performances in the prediction of preeclampsia, caution is required when using them for the prediction of superimposed preeclampsia. Sequential assessments slightly improve the test performances for predicting superimposed preeclampsia at earlier gestational ages