La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad debida a factores genéticos y ambientales. Se ha demostrado que existe agregación familiar y que los genes del haplotipo HLA-DR2 son los que mayoritariamente se asocian con la susceptibilidad a padecer la enfermedad. Si el fenotipo clínico se ve modificado en las formas familiares de EM respecto a las esporádicas o debido a determinados genes es un tema de constante estudio. HIPÓTESIS: Si existen diferencias clínicas entre formas familiares y esporádicas, éstas nos podrán orientar hacia qué factores genéticos están implicados en la enfermedad y si influyen en su expresión fenotípica. El sistema HLA, como principal marcador genético, podría verse implicado en factores clínicos y paraclínicos de la enfermedad y ser un marcador pronóstico de progresión de discapacidad. OBJETIVOS: 1. Analizar la prevalencia de esclerosis múltiple familiar en nuestra serie y comparar características clínicas entre EM familiar y esporádica. 2 y 3. Evaluar las frecuencias de los diferentes alelos y genotipos HLA-DRB1 en una amplia población con EM esporádica y correlacionarlos con la susceptibilidad a padecer la enfermedad comparando con controles sanos así como evaluar el impacto de los alelos y genotipos en el fenotipo clínico con especial interés en la progresión de la discapacidad. 4. Correlacionar los alelos y genotipos HLA-DRB1 con la presencia de bandas oligoclonales (BOC) en líquido cefalorraquídeo (LCR).METODOLOGÍA: Se analizan 1110 pacientes con EM en un estudio observacional retrospectivo en el que se comparan características clínicas entre formas familiares y esporádicas, así como la progresión de la discapacidad. Se realiza también un estudio de casos y controles analizando mediante PCR-SSP el gen HLA-DRB1 y comparando las frecuencias de los alelos y de los genotipos (combinación de ambos alelos parentales) entre 380 pacientes con EM esporádica y 1088 controles sanos. Se correlacionan los alelos y genotipos con la progresión de la discapacidad y con la presencia de BOC en LCR.RESULTADOS: La prevalencia de EM familiar en nuestra cohorte es del 7,84%. Se objetiva una edad de inicio inferior en la EM familiar respecto a la esporádica así como en las generaciones más jóvenes de EM familiar. Se halla asociación entre la susceptibilidad a padecer EM y el alelo HLA-DRB1*15 así como con los genotipos HLA-DRB1*03/15, HLA-DRB1 *04/15, HLA-DRB1*08/15 y HLA-DRB1*03/03. Los pacientes con los alelos HLA-DRB1*01 y HLA-DRB1*04 así como los genotipos HLA-DRB1*01/04 y HLA-DRB1*15/15 evolucionan peor en cuanto a la progresión de la discapacidad. El alelo HLA-DRB1*15 se asocia con la presencia de BOC en LCR.CONCLUSIONES: 1.a) La prevalencia cruda de esclerosis múltiple familiar en nuestra cohorte es similar a la de otras poblaciones estudiadas.1. b) La edad de inicio es inferior en las formas familiares de esclerosis múltiple si la comparamos con la de las formas esporádicas de la enfermedad. No se han hallado diferencias en cuanto a la progresión de la discapacidad comparando formas familiares y esporádicas de esclerosis múltiple. 2.a) El alelo HLA-DRB1*15 se asocia con una mayor susceptibilidad a padecer esclerosis multiple. 2.b) Los alelos HLA-DRB1*01 y HLA-DRB1*04 confieren peor pronóstico evaluado como el tiempo hasta alcanzar una discapacidad severa. 3.a) Los genotipos que incluyen el alelo DRB1*15 junto con el DRB1*03, DRB1*04 o el DRB1*08 en el otro alelo parental así como los homocigotos para el alelo DRB1*03 se asocian con una mayor susceptibilidad a padecer esclerosis multiple. 3.b) Los genotipos DRB1*01/04 y DRB1*15/15 se asocian con peor pronóstico en cuanto al tiempo hasta alcanzar una discapacidad severa. 4) El alelo HLA-DRB1*15 se asocia con la presencia de BOC en LCR en los pacientes con esclerosis múltiple. / Both polygenic inheritance and enviromental factors have been demonstrated to be involved in multiple sclerosis (MS) with the disease susceptibility. The most frequent genetic region associated with MS susceptibility is the HLA-DR2 haplotype. We hypothesized that familial forms of MS may have a particularly different clinical phenotype. The HLA genes could influence the clinical phenotype and they could be disability progression markers of MS. OBJECTIVES: 1. To analyze the prevalence of familial MS in our cohort and to compare clinical characteristics between familial and sporadic MS. 2,3. To investigate the frequencies of the HLA-DRB1 alleles and genotypes in our population, their influence on the genetic susceptibility and their impact on the clinical phenotype with special interest in the disability progression of MS. 4. To investigate the association between HLA-DRB1 alleles and the presence of oligoclonal immunoglobulin G bands (OCB) in the cerebrospinal fluid (CSF).METHODS: A cohort of 1110 MS patients is studied to compare familial and sporadic MS. The HLA-DRB1 typing is performed by PCR-SSP in 380 sporadic MS patients and compared with 1088 healthy controls. The HLA-DRB1 alleles and genotypes are correlated with clinical variables and the presence of OCB in CSF. RESULTS: The crude point prevalence of familial MS in our cohort is 7.84%. A lower age at onset in the younger generations of familial MS is found as well as in familial MS comparing to sporadic MS. The HLA-DRB1*15 allele and the genotypes HLA-DRB1*03/15, HLA-DRB1 *04/15, HLA-DRB1*08/15 and HLA-DRB1*03/03 have a significantly higher frequency when compared with controls. The patients with HLA-DRB1*01 and HLA-DRB1*04 alleles as well as the genotypes HLA-DRB1*01/04 and HLA-DRB1*15/15 have a worse prognosis when considering disability progression. The HLA-DRB1*15 allele is associated with OCB-positive patients.CONCLUSIONS: The prevalence of familial MS is similar to other populations. There is a lower age at onset in familial versus sporadic MS. HLA-DRB1*15 is associated with MS in our population as well as the genotypes HLA-DRB1*03/15, HLA-DRB1 *04/15, HLA-DRB1*08/15 and HLA-DRB1*03/03. The HLA-DRB1*01 and HLA-DRB1*04 alleles and the genotypes DRB1*01/04 and DRB1*15/15 are associated with a worse prognosis. HLA-DRB1*15 allele is associated with OCB-positive MS patients.

L' esclerosi múltiple (EM) és una de les malalties inflamatòries més comunes del sistema nerviós central (SNC). En l'EM es produeix una desmielinització de les fibres nervioses que dificulten o interrompen la conducció de l'impuls nerviós en el SNC donant lloc a una simptomatologia molt variada, amb signes i símptomes motors, sensitius i alteracions cognitives. D'entre un 40- 65% dels pacients d'EM avaluats en els serveis d'atenció sanitària presenten algun tipus d'alteració cognitiva, fins i tot en fases de recent diagnostic de la malaltia, provocant aquestes alteracions cognitives dificultats en les activitats de la vida diària. És per a tots aquests factors, que en els últims anys s'ha desencadenat un gran interès no només per a l'estudi dels dèficits cognitius en aquesta malaltia, sinó també en el desenvolupament d'eines diagnostiques ràpides i eficaces per a valorar les alteracions cognitives en aquesta població clínica.Una de les eines d'avaluació més utilitzada es la prova Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), en la qual els pacients d'EM presenten un baix rendiment i tema central d'aquesta tesi doctoral. Aquesta prova es una de les més utilitzades per a l'avaluació dels dèficits cognitius d'aquests pacients, tant en l'àmbit clínic com en el de la investigació. Aquest fet fa que, ja sigui com a prova única en bateries de tipus neurològic o formant part d'altres bateries neuropsicològiques més extenses, el PASAT s'utilitze quasi de forma sistemàtica per a la valoració cognitiva en l'EM. Per altre banda, aquesta prova no es troba exempta de problemes, degut a que, per una banda l' execució correcta d'aquesta tasca implica la realització coordinada d'una serie de funcions cognitives resulten, en segon lloc, una prova difícil de realitzar no sols per als pacients, sino també en grups de persones sense alteració neurològica.