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Within this review, sex-specific differences in alveolar epithelial functions are discussed with special focus on preterm infants and the respiratory disorders associated with premature birth. First, a short overview about fetal lung development, the challenges the lung faces during perinatal lung transition to air breathing and respiratory distress in preterm infants is given. Next, clinical observations concerning sex-specific differences in pulmonary morbidity of human preterm infants are noted. The second part discusses potential sex-specific causes of pulmonary complications, including pulmonary steroid receptors and local lung steroid metabolism. With regard to pulmonary steroid metabolism, it is important to highlight which steroidogenic enzymes are expressed at which stage during fetal lung development. Thereafter, we review the knowledge concerning sex-specific aspects of lung growth and maturation. Special focus is given to alveolar epithelial Na+ transport as a driver of perinatal lung transition and the sex differences that were noted in this process.

Hintergrund: Der medizinische Fortschritt der letzten Jahrzehnte verbessert das Überleben insbesondere extrem kleiner Frühgeborener. Bei diesen stellt die adäquate Oxygenierung über die unreife Lunge den kritischsten Prozess in der klinischen Betreuung dar, an dessen Ende häufig eine Beeinträchtigung der postnatalen Lungenentwicklung und -reifung steht. Klinisch als Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) imponierend, stellt diese Erkrankung die häufigste Folge der extremen Frühgeburtlichkeit dar und ist im weiteren Verlauf mit einer bedeutenden Langzeitmortalität und gesundheitsökonomischen Belastung verbunden. Außer der Vermeidung der Frühgeburtlichkeit existiert keine Therapie für BPD. Exogene Mesenchymale Stromazellen (MSC) erwiesen sich jedoch in Tiermodellen der BPD als therapeutisch ausgesprochen wirksam und stellen somit einen vielversprechenden Therapieansatz dar. Dennoch ist wenig über die Mechanismen der exogenen MSC-Wirkung in der frühgeborenen Lunge bekannt; ein Verständnis dieser ist jedoch unabdingbar für eine sichere und effektive Translation von MSC-basierten Therapien in die klinische Anwendung. Hypothese: Lungenresidente MSC sind an der normalen Lungenentwicklung beteiligt, werden durch Bedingungen, welche die zu frühe Geburt simulieren, beeinträchtigt, und tragen so zur Pathogenese der BPD bei. Exogene MSC unterstützen die lungenresidenten MSC in ihrer normalen Funktion und/oder schützen sie vor Schaden. Methoden und Resultate: Um mesenchymale Zellen aus human-fetalem Lungengewebe (FLMSC) zu isolieren, wurde eine Methode zur enzymatischen Gewebedissoziation mit anschließender selektiver Dichtegradientenzentrifugation entwickelt. Der überwiegende Mehrheit der isolierten Lungenmesenchymzellen wurde als MSC identifiziert. Damit ist mit der hier vorliegenden Arbeit erstmals die vollständige Beschreibung von humanen, fetalen Lungen-MSC gelungen. Nabelschnur (UC)MSC wurden durch enzymatischen Verdau der Wharton-Sulze gewonnen. Kultur der FLMSC in einer hypoxischen, den intrauterinen Bedingungen ähnlichen Atmosphäre resultierte in einem das Lungenwachstum stimulierenden Cytokin- und Genexpressionsmuster. Zudem produzierten die FLMSC für Lungenwachstum und -reifung unabdingbare Extrazellulärmatrixproteine. Unter Exposition gegenüber hyperoxischen Kulturbedingungen – welche die zu frühe Geburt mit anschließender Behandlung auf einer Neugeborenenintensivstation simulierten – begannen FLMSC einen Transdifferenzierungsprozess und sezernierten proinflammatorische und antiangiogene Signalmoleküle. Zudem wurde eine Reduktion der Produktion von für die Lungenentwicklung unabdingbaren Matrixproteinen beobachtet. FLMSC sendeten zudem “Danger-Signale” an andere Zellen, sobald sie Hyperoxie ausgesetzt wurden. Exogene UCMSC sezernierten in vitro große Mengen an Proteinen, welche Lungenzellen vor Schaden schützen und Lungenwachstum und -differenzierung unterstützen. Diskussion und Schlussfolgerung: Das Mesenchym der humanen fetalen Lunge am Ende der kanalikulären Entwicklungsphase besteht zum Großteil aus MSC, und nicht Fibroblasten. Das impliziert eine mesenchymale Stamm- und Progenitorzellhierarchie in der fetalen Lunge sowie bislang unbeschriebene zelluläre mesenchymale Transdifferenzierungsprozesse im weiteren intrauterinen Entwicklungsverlauf. In vitro wurde Evidenz für eine Beteiligung der endogenen Lungen-MSC an der normalen Lungenentwicklung generiert; eine Beteiligung an der Koordination von epithelialem und endothelialem Lungenwachstum und -reifung durch die endogenen MSC kann auf Grund der vorliegenden Daten angenommen werden. Nach Exposition gegenüber Hyperoxie entwickelten FLMSC einen die BPD unterstützenden Phänotyp. Exogene UCMSC besitzen das Potential, die in diesem Zustand fehlenden Faktoren bereitzustellen. Endogene pulmonale MSC sind daher potentielles Ziel und potentielle Effektorzellpopulation einer MSC-basierten Therapie für BPD. Dennoch sind weitere in vivo Experimente mit Tiermodellen der extremen Frühgeburtlichkeit unabdingbar, um die Rolle der endogenen MSC in der normalen, und insbesondere gestörten Lungenentwicklung zu verstehen und folgend potente, und vor allem sichere zellbasierte Therapeutika für unsere wohl verletzlichste Patientenpopulation – Frühgeborene – bereitzustellen. / Background: Despite great achievements in neonatal and perinatal medicine over the past decades, the immature lung remains the most critical organ to care for after premature birth. As a consequence, impairment of of postnatal lung development – bronchopulmonary dysplasia or BPD – remains the most common complication of extreme prematurity and a major healthcare burden. There is no therapy for BPD, except prevention of premature birth. Recently, exogenous mesenchymal stromal cells (MSC) have been shown to prevent and rescue impaired lung development in animal models. Understanding the mechanisms behind the beneficial action of these cells is crucial for a successful, safe, and effective clinical translation of these promising MSC-based cell therapies in neonates. Hypothesis: Endogenous lung-resident MSC contribute to normal lung development and become impaired in conditions resembling premature birth, thus playing a part in the pathogenesis of BPD. Exogenous MSC act by supporting and/or preserving the endogenous mesenchymal cell’s function. Methods and Results: Using lung tissue from aborted fetuses, a novel enzyme/density gradient technique was employed to obtain endogenous human fetal lung mesenchymal cells (FLMSC). The vast majority of the so-isolated cells fulfilled all criteria of MSC, making the herein presented work the first complete description of MSC from human fetal lung tissue. Human umbilical cord-derived (UC)MSC were isolated by enzymatic digestion of the Wharton’s jelly. When cultured in hypoxic atmospheres resembling intrauterine conditions, resident FLMSC exerted a gene expression- and cytokine profile supporting epithelial and endothelial lung development, and secreted extracellular matrix components crucial for normal lung growth. After exposure to hyperoxia – thus mimicking premature birth and subsequent treatment on a neonatal intensive care unit – FLMSC showed signs of transdifferentiation, acquired a pro-inflammatory / anti-angiogeneitic secretory profile, diminished production of crucial extracellular matrix components and send out danger signals to other cells. Conversely, UCMSC secreted various paracrine factors protecting lung cells, and proteins contributing to lung growth and alveolarization. Discussion and Conclusions: The human fetal lung’s mesenchyme at the late canalicular stage of development mainly consists of MSC rather than fibroblasts, thus implying a complex mesenchymal stem-/progenitor cell hierarchy and previously undescribed cellular transdifferentiation processes of human endogenous lung mesenchymal progenitors during late pregnancy. Evidence for a contribution of FLMSC to normal lung development was generated in vitro, suggesting a co-ordination of endothelial and epithelial cell fate by human endogenous lung MSC. When challenged with hyperoxia, FLMSC cells acquire a phenotype contributing to the pathogenesis of the BPD. Conversely, UCMSC harbor the potential to provide the factors that these damaged resident MSC lack to produce. The endogenous MSC may therefore represent a potential target of cell-based therapies of BPD. However, in vivo data obtained from premature animals is inevitable to gain further insights into the contribution of endogenous lung MSC to normal and disrupted lung development and to clinically translate potent and safe MSC-based therapeutics for our most vulnerable patient population - premature infants.