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Effekte von genetischen Varianten des humanen Fettsäuresynthase-Gens (FASN-Gens) auf Merkmale des Metabolischen SyndromsSchreiber, Marlene 25 January 2013 (has links) (PDF)
Mit dem Beginn der Industrialisierung stieg in den westlichen Kulturen rasant die Prävalenz von Krankheitsbildern wie Adipositas, arterieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie, die als Cluster eines multifaktoriellen Krankheitsbildes namens „Metabolisches Syndrom“ (MTS) verstanden werden. Tierstudien, in denen durch die Inhibition der Fettsäuresynthase (FASN) ein rapider Abfall des Körpergewichts in Mäusen erzeilt wurden, bestätigen zunehmend genetische Prädispositionen als ursächlich für die Ausbildung des MTS. Um herauszufinden ob und in welchem Ausmaß das FASN-Gen mit humanen Merkmalen des MTS assoziiert ist, wurde das Gen in 48 nicht verwandten ostdeutschen Probanden sequenziert. Acht repräsentative tagging-SNPs wurden dabei identifiziert, anschließend in 1311 deutschen Probanden (Erwachsene) genotypisiert und in Fall-Kontroll-Studien zwischen 389 schlanken Probanden (BMI ≤ 25kg/m²) vs. 446 adipösen Teilnehmern (BMI ≥ 30kg/m²) sowie zwischen 502 glukosetoleranten Probanden (NGT) vs. 640 Probanden mit Typ-2-Diabetes (T2D) miteinader verglichen. Für den Polymorphismus rs2229422 (P = 1.3x10-5 adjustiert auf Alter, Geschlecht und Diabetes-status) konnten die stärksten Assoziationen mit BMI und weiteren Merkmalen der Fettleibigkeit identifiziert werden (adjustiert P < 0.05). Des Weiteren wurde der zuvor in der Literatur beschriebene protektive Einfluss der Val1483Ile Substitution (rs2228305) gegenüber Adipositas, sowie der geschlechts-spezifische Effekt auf den BMI bestätigt (adjustiert, P = 0.03).
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Effekte von genetischen Varianten des humanen Fettsäuresynthase-Gens (FASN-Gens) auf Merkmale des Metabolischen SyndromsSchreiber, Marlene 22 November 2012 (has links)
Mit dem Beginn der Industrialisierung stieg in den westlichen Kulturen rasant die Prävalenz von Krankheitsbildern wie Adipositas, arterieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie, die als Cluster eines multifaktoriellen Krankheitsbildes namens „Metabolisches Syndrom“ (MTS) verstanden werden. Tierstudien, in denen durch die Inhibition der Fettsäuresynthase (FASN) ein rapider Abfall des Körpergewichts in Mäusen erzeilt wurden, bestätigen zunehmend genetische Prädispositionen als ursächlich für die Ausbildung des MTS. Um herauszufinden ob und in welchem Ausmaß das FASN-Gen mit humanen Merkmalen des MTS assoziiert ist, wurde das Gen in 48 nicht verwandten ostdeutschen Probanden sequenziert. Acht repräsentative tagging-SNPs wurden dabei identifiziert, anschließend in 1311 deutschen Probanden (Erwachsene) genotypisiert und in Fall-Kontroll-Studien zwischen 389 schlanken Probanden (BMI ≤ 25kg/m²) vs. 446 adipösen Teilnehmern (BMI ≥ 30kg/m²) sowie zwischen 502 glukosetoleranten Probanden (NGT) vs. 640 Probanden mit Typ-2-Diabetes (T2D) miteinader verglichen. Für den Polymorphismus rs2229422 (P = 1.3x10-5 adjustiert auf Alter, Geschlecht und Diabetes-status) konnten die stärksten Assoziationen mit BMI und weiteren Merkmalen der Fettleibigkeit identifiziert werden (adjustiert P < 0.05). Des Weiteren wurde der zuvor in der Literatur beschriebene protektive Einfluss der Val1483Ile Substitution (rs2228305) gegenüber Adipositas, sowie der geschlechts-spezifische Effekt auf den BMI bestätigt (adjustiert, P = 0.03).:1. Einleitung 6-18
1.1 Das Metabolische Syndrom (MTS) 6
1.1.1 Übergewicht im Zeitalter der Industrialisierung 6
1.1.2 Definitionen des Metabolischen Syndroms 6
1.1.3 Epidemiologie des Metabolischen Syndroms 7
1.1.4 Komponenten des Metabolischen Syndroms, deren pathophysiologische Zusammenhänge und assoziative Erkrankungen 8
1.1.5 Genese des Metabolischen Syndroms 9
1.1.5.1 Polygene Erkrankungen 10
1.1.5.2 Familien- und Zwillingsstudien 10
1.1.6 Methoden zur Identifizierung und Charakterisierung prädisponierender Gene für das MTS 11
1.1.6.1 Tiermodelle 11
1.1.6.2 Genomweite Suche 11
1.1.6.3 Kandidatengenanalyse 13
1.2 Fettsäure-Synthase/Fatty Acid Synthase (FASN) 14
1.2.1 Struktur und metabolische Funktion der Fettsäure-Synthase 14
1.2.2 Aufbau des Fettsäure-Synthase-Gen/ (FASN) und FASN-Expression 16
1.2.3 Polymorphismen des FASN-Gens und Adipositas 18
2. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit 19
3. Probanden, Methoden und Material 20-38
3.1 Probandenkollektiv für die Genotypisierung 20
3.2 Methoden 21
3.2.1 Bestimmung der klinischen Parameter 21
3.2.2 DNA-Isolierung 23
3.2.3 Polymerase-Kettenreaktion/Polymerase Chain Reaction 23
3.2.4 Agarose-Gelelektrophorese 26
3.2.5 Polyethylenglykol-(PEG)-Fällung 27
3.2.6 DNA-Sequenzierung 28
3.2.7 Natrium-Acetat-(NaAc)-Fällung 29
3.2.8 Genotypisierung 29
3.2.9 PCR-Optimierung 31
3.2.10 Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP) 31
3.2.11 Linkage Disequilibrium (L.D.)- Analyse 33
3.2.12 Statistische Analyse 34
3.3 Material 36
4. Ergebnissteil 39-60
4.1 Ergebnisse der DNA-Sequenzierung und Identifikation der SNPs 39
4.1.1 Schematische Darstellung der Lokalisation der 16 SNPs im
FASN-Gen 39
4.2 Ergebnisse der L.D.-Analyse 42
4.3 Ergebnisse der Haplotypenidentifikation 43
4.4 Ergebnisse der Assoziationsstudien 44
4.4.1 Assoziationsstudien mit Adipositas 44
Assoziationsanalyse der genetischen Varianten im FASN-Gen mit Adipositas 44
Assoziationsanalyse der Haplotypen des FASN-Gens mit Adipositas 46
Assoziationsanalyse des Polymorphismus Val1483Ile (rs2228305) mit Adipositas 47
4.4.2 Assoziationsstudien mit Typ 2 Diabetes 48
Assoziationsanalysen der genetischen Varianten im FASN-Gen mit T2D 48
Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit T2D 49
4.4.3 Assoziationsstudien mit quantitativen Merkmale des MTS 50
Assoziationsanalysen der genetischen Varianten des FASN-Gens mit quantitativen Markmalen des MTS 50
Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit quantitativen Merkmalen des MTS 52
Assoziationsanalysen des Val1483Ile Polymorphismus (rs2228305) im FASN-Gen mit quantitativen Merkmalen des MTS in den Geschlechtergruppen 52
5. Diskussion 61-66
5.1 Die Variante rs2229422 im FASN-Gen zeigt die stärksten Effekte auf Adipositas 61
5.2 Das Minor Allel A des SNPs rs17848939 schützt vor Adipositas 62
5.3 Der protektive Einfluss der Val1483Ile-Substitution bestätigt sich 63
6. Abkürzungsverzeichnis 67-69
7. Tabellenverzeichnis 70-71
8. Abbildungsverzeichnis 72
9. Zusammenfassung der Arbeit 73-76
10. Literaturverzeichnis 77-92
11. Danksagung 93
12. Eigenständigkeitserklärung 94
13. Lebenslauf 95-96
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Evolution modularer Multienzymsysteme des bakteriellen SekundärstoffwechselsJenke-Kodama, Holger Michael 29 October 2007 (has links)
Modulare Polyketidsynthasen (PKS) sind Multienzymsysteme des bakteriellen Sekundärstoffwechsels. An ihnen läuft eine schrittweise Biosynthese vielfältiger Kohlenstoff-Gerüste ab, die von einfachen Carbonsäure-Einheiten ausgeht. Polyketid-Verbindungen zeigen eine große Bandbreite pharmazeutisch interessanter Aktivitäten. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Evolutionsstudien durchgeführt. Zunächst wurden die phylogenetischen Beziehungen zwischen modularen PKS und anderen PKS-Systemen sowie Fettsäuresynthasen untersucht, wodurch ihre zentrale Stellung innerhalb eines langen Evolutionsprozesses gezeigt werden konnte. Eine detaillierte Analyse der Phylogenien von Domänen bakterieller modularer PKS ergab, dass das Ausmaß an Genduplikationen, Genverlusten und Ereignissen horizontalen Gentransfers zwischen den verschiedenen Bakteriengruppen beträchtlich variiert. Aus der Genomsequenz des Actinobakteriums Streptomyces avermitilis wurden die Phylogenien aller Domänentypen rekonstruiert. Der Vergleich dieser Einzelphylogenien ermöglichte es, eine Reihe von homologen Rekombinationsereignissen aufzufinden. Homologe Rekombination scheint der Hauptmechanismus zu sein, auf dem die Strukturvielfalt der Polyketide in Bakterien beruht. Mit Hilfe eines „genome mining“-Ansatzes konnte im Genom des Cyanobakteriums Nostoc punctiforme eine Reihe von Biosynthese-Clustern, die zu den PKS und nichtribosomalen Peptidsynthetasen gehören, identifiziert werden. Durch chromatographische und massenspektrometrische Analysen von Zellextrakten und Kulturüberständen konnten einige der Biosynthese-Cluster bestimmten Metaboliten zugeordnet werden. Eines der Cluster wurde hinsichtlich des produzierten Metaboliten und der Regulationsstruktur eingehender charakterisiert. Die Folgerungen aus den gewonnen Ergebnissen werden im allgemeinen Zusammenhang der Evolution metabolischer Diversität ausführlich diskutiert. / Modular polyketide synthases (PKS) are multienzym systems of bacterial secondary metabolism. They perform a stepwise biosynthesis of diverse carbon skeletons from simple carboxylic acid units. Polyketide compounds possess a wide range of pharmaceutically interesting activities. In this study, a series of evolutionary analyses was performed. Initially, the phylogenetic relationships between modular PKS and other PKS systems as well as fatty acid synthases were investigated revealing their central position within a long evolutionary process. In detail reconstruction of the phylogenies of bacterial modular PKS domains demonstrated that the extent of gene duplications, gene losses and horizontal gene transfer events varies considerably between different bacterial groups. Using the genome sequence of the actinobacterium Streptomyces avermitilis the phylogenies of all domain types were reconstructed. Comparison of these phylogenies allowed for detecting numerous events of homologous recombination, which appears to be the main mechanism underlying polyketide structural diversity in bacteria. A genome mining approach revealed a number of biosynthesis clusters of the PKS and nonribosomal peptide synthetase type in the genome of the cyanobacterium Nostoc punctiforme. Cell extracts and culture supernatants were analysed by means of liquid chromatography and mass spectrometry and some of the biosynthesis clusters could be assigned to specific metabolites. One of the clusters was characterised in greater detail regarding the produced metabolite and the cluster’s regulatory structure. The implications of the results are extensively discussed within the general context of the evolution of metabolic diversity.
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