Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-05-19T15:10:35Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE ANGELINNE UFPE final.pdf: 3581361 bytes, checksum: 1339333592e5d5e1f75e70ed7c727620 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-19T15:10:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE ANGELINNE UFPE final.pdf: 3581361 bytes, checksum: 1339333592e5d5e1f75e70ed7c727620 (MD5) Previous issue date: 2015-08-14 / Introdução. Esforços têm sido direcionados para a redução do risco à cárie dentária através da adoção de medidas preventivas e motivacionais. Evidências recentes apontam que a irradiação com laser é eficaz no aumento da resistência dentária à desmineralização promovida durante o processo cariogênico. No entanto, ainda não há um consenso quanto a melhor forma de uso clínico do laser. Objetivos. Este estudo visou avaliar, num modelo in vitro, o efeito da interação entre e a irradiação do laser Nd:YAG com um verniz de flúor na prevenção da desmineralização do esmalte dentário. Materiais e Métodos. Cento e dez espécimes de esmalte foram distribuídos em 5 grupos, a saber: Grupo 1 – Controle, Grupo 2 – Flúor, Grupo 3 – Laser, Grupo 4 – Flúor/Laser e Grupo 5 – Laser/Flúor. Os grupos 3,4 e 5 foram subdivididos em 3 subgrupos cada de acordo com as potências utilizadas (0,5, 075 e 1W), totalizando 11 grupos com 10 espécimes cada. Os tratamentos superficiais consistiram no uso do laser Nd:YAG e verniz fluoretado isolados e em associação, seguido de um processo de desmineralização in vitro por 48 horas. Em sequência, as amostras foram escaneadas em um microtomógrafo de raios–X (XTEK XT-H 225 ST microfocos) e as imagens obtidas foram reconstruídas e processadas para quantificar a perda mineral e a diferença de densidade mineral entre as áreas exposta e não-exposta do esmalte dentário. Resultados. O grupo 1 apresentou maior perda mineral (89,8 ± 24,6μm) (p<0,001). Amostras tratadas com flúor apresentaram perda mineral semelhante aos grupos tratados com laser e associações de laser flúor (p>0,05). A diferença de densidade mineral do esmalte apresentou-se maior no grupo 1 (1.756 ± 746HU) (p<0,001). O uso isolado do flúor e os tratamentos laser/flúor demonstraram as menores médias na variação da densidade. Conclusões. O uso exclusivo do laser e suas associações com o verniz fluoretado mostraram-se semelhantes ao uso exclusivo do flúor. A associação do verniz fluoretado com o laser apresenta melhor performance quando o laser Nd:YAG é utilizado previamente ao verniz. / Introduction. Efforts have been directed to reducing the risk of caries adopting preventive and motivational measures. New found evidence suggests that the laser irradiation is effective in increasing the resistance to tooth demineralization promoted during the cariogenic process. However, there is still no consensus on the best way of laser clinical use. Objectives. This study aimed to evaluate an in vitro model, the effect of interaction between the radiation and the Nd:YAG laser with a fluoride varnish on the prevention of demineralization of dental enamel. Materials and methods. One hundred and ten enamel specimens were distributed into 5 groups as follows: Group 1 - Control, Group 2 - Fluoride, Group 3 - Laser, Group- 4 - Fluoride/Laser, Group 5 - Laser /Fluoride. Groups 3,4 and 5 were each subdivided into 3 subgroups according to the power (0.5, 075, and 1W), a total of 11 groups of 10 specimens each. The surface treatment consisted in the use of Nd: YAG laser and fluoride varnish isolated and in combination, followed by a process of demineralization in vitro for 48 hours. In the following, the specimens were scanned at a X-ray microtomography (XT-H Xtek microfocus ST 225) and images were reconstructed and processed to quantify the mineral loss and the mineral density difference between the exposed and non-exposed areas enamel. Results. Group 1 showed higher mineral loss (89.8 ± 24,6μm) (p <0.001). Samples treated with fluoride mineral loss showed similar to the groups treated with laser and Fluorine laser associations. The difference mineral density was higher in Group 1 (1.756 ± 746HU) (p <0.001). The isolated use of fluoride and treatments laser/fluoride promoted smaller mean of density. Conclusions. The exclusive use of laser and their association with fluoride varnish were similar to the exclusive use of fluoride. The association of fluoride varnish with laser shows better performance when the Nd: YAG laser is first used to varnish.

Les interactions biologiques sont régies par des mécanismes complexes, qui mêlent différentes échelles, de temps comme de taille. C’est le cas du ribosome, un complexe nucléoprotéique responsable de la traduction de l’ARNm en protéines, et ce faisant, une cible thérapeutique primordiale. Or la taille du ribosome procaryote 70S (2.4 MDa) rend difficile l’applications des techniques classiques de criblage de ligands. Au cours de ma thèse, j’ai exploré la possibilité d’utiliser la RMN du fluor pour caractériser les interactions entre des ligands et le ribosome procaryote. Cette approche a été motivée par l’apport de nouvelles méthodes de détection pouvant coupler la versatilité de la RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) avec les propriétés de l’atome de fluor. L’atome 19F se prête parfaitement à la RMN, avec son rapport gyromagnétique proche du proton et son abondance isotopique naturelle de 100%. De plus, le fluor est bio-orthogonal au Vivant. Enfin, les caractéristiques physico-chimiques du fluor sont bien exploitées dans la pharmacopée (un quart des antibiotiques en possèdent un groupement). / Biological interactions are under the control of complex mechanisms, across different scales, in time of in size. It is particularly true for the ribosome, a nucleoprotein responsible for the mRNA translation into proteins, and thus, a primary therapeutic target. The size of the prokaryotic 70S ribosome (2.4 MDa) is a problem for the application of classical ligand screening method. During my thesis, I explored using fluorine NMR to characterize the interaction between ligands and the prokaryotic ribosome. This strategy was motivated by new detection approaches that can combine NMR (Nuclear Magnetic Resonance) versatility with the fluorine atom properties. The 19F atom is perfectly suited for NMR, with its gyromagnetic ratio close to the proton one and its isotopic abundance of 100%. Moreover, the fluorine is absent from natural compounds. Finally, the physicochemical characteristics of fluorine are well exploited in the pharmacopeia (a fourth of all antibiotics has a fluorine moiety).

Des liquides riches en K2O ( K2O > 2 pds. % ; K2O/Na2O > 1) sont observés dans la majeure partie des contextes géodynamiques sur Terre. Ces liquides sont principalement caractérisés par leurs teneurs en K2O variant entre 3 et 13 pds. % et des rapports K2O/Na2O de 1 – 40. Les compositions chimiques des différents groupes de liquides riches en K2O observés sont extrêmement variables, depuis des termes très sous-saturés en silice (kamafugites, kimberlites, lamproïtes madupitiques à olivine) à des termes sur-saturés en silice (shoshonites, lamproïtes à phlogopite). Ces fortes teneurs en K2O et les rapports K2O/ Na2O élevés ne peuvent pas être obtenus par la fusion de péridotites fertiles ou réfractaires. Des expériences de fusion partielle en piston-cylindre ont été réalisées sur des péridotites à phlogopite ± amphibole dans les domaines de stabilité du spinelle et du grenat (1 et 3 GPa) afin de déterminer la capacité du manteau lithosphérique à produire des liquides riches en K2O. La présence de faibles teneurs en fluor dans le matériel de départ stabilise le phlogopite à des températures supérieures aux études antérieures. Les faibles degrés de fusion obtenus à 1 GPa sont sur-saturés en silice et leur teneur en K2O est tamponnée à 4 – 6 pds. % par la présence de phlogopite résiduel pour des péridotites fertile et réfractaire, respectivement. Les expériences réalisées à 3 GPa montrent que les premiers degrés de fusion sont sous-saturés en silice mais plus riches en K2O (6 – 8 pds. % pour la lherzolite et la harzburgite, respectivement) que dans le domaine du spinelle, démontrant l’importance de la pression sur la genèse de liquides riches en K2O. Les modélisations réalisées montrent également que l’augmentation de la proportion de phlogopite dans la source ne modifie pas la teneur en K2O des liquides formés mais diminue leurs rapports K2O/Na2O. Par conséquent, la fusion de péridotite à phlogopite dans la gamme de pression étudiée ne permet pas d’obtenir des liquides aussi riches en K2O que certains lamproïtes et kamafugites. Une série d’expériences réalisée sur du phlogopite pur à 1 et 3 GPa montrent que les liquides dérivés de telles sources sont très riches en K2O (12 – 14 pds. %) et comparables aux lamproïtes. Les différentes lithologies dans le manteau ne permettent cependant pas d’expliquer la grande gamme de composition des liquides riches en K2O et nécessitent des conditions riches en éléments volatils (H2O, CO2, F) et des fugacités d’oxygène réductrices. / K2O-rich melts (K2O > 2 wt. %; K2O/Na2O > 1) have been described in all of the major geodynamic settings on Earth. These melts are mainly characterized by their huge K2O content, ranging between 2 – 13 wt. % and K2O/Na 2 O ratios of 1 – 40. The chemical compositions of the different K2O-rich melt groups span a very high variability, from strongly silica undersaturated melts (kamfugites, kimberlites, madupitic lamproites) to silica-rich terms (shoshonites, phlogopite lamproites). These very high K2O contents together with strong K2O/Na2O ratios cannot be derived from partial melting of fertile or depleted peridotites. Partial melting experiments have been conducted in piston cylinder apparatus on phlogopite ± amphibole-peridotite in the spinel and garnet stability fields (1 – 3 GPa) in order to determine the ability of the lithospheric mantle to produce K2O-rich melts. The presence of small amounts of fluorine in the starting material leads to stabilize phlogopite at higher temperatures than previously determined. The first degrees of melting at 1 GPa are silica-rich and their K2O contents are buffered to 4 – 6 wt. % in the presence of residual phlogopite, depending on the source fertility (lherzolite and harzburgite, respectively). In the garnet stability field at 3 GPa, low-degree melts are silica-undersaturated but are enriched in K2O, compared to the garnet stability field: from 6 to 8 wt. % in lherzolite and harzburgite sources, respectively. These results suggest that pressure is a key parameter in the mantle to produce K2O-rich melts. Partition coefficient modelings show that increasing the phlogopite proportion in the mantle source does not modify the K2O content of derived melts, but decreases their K2O/Na2O ratios. Consequently, partial melting of phlogopite-peridotite in this range of pressure cannot accounts for the highest K2O contents observed in natural lamproites and kamafugites. A series of experiments has been realized on pure phlogopite at 1 and 3 GPa, showing that derived melts are strongly enriched in K2O (12 – 14 wt. %) and share chemical affinities with lamproites. Peridotite or pyroxenite melting in the presence of phlogopite, however, do not permit to reproduce the high chemical variability of natural K2O-rich melts requires volatile-rich conditions (H2O, CO2, F) and reduced oxygen fugacities.

L’acide (L)-tartrique, co-produit de l’industrie vinicole, est une petite molécule chirale, polyfonctionnelle et peu coûteuse. L’association de la chiralité de ce synthon aux propriétés physico-chimiques de l’atome de fluor a permis d’accéder à des hétérocycles azotés polyfonctionnels énantiopurs contenant un groupement trifluorométhyle porté par un carbone quaternaire.Les synthons de départ, les hémiaminals cycliques trifluorométhylés dérivés de l’acide (L)-tartrique diversement substitués, ont été obtenus par deux voies de synthèse : l’une basée sur une réaction de cyclisation d’un céto-amide trifluorométhylé en présence d’une amine ; l’autre sur une réaction de trifluorométhylation nucléophile d’un imide cyclique.Les dérivés de ces hémiaminals sont des précurseurs d’ions N-acyliminiums dans diverses réactions d’α-amidolakylations diastéréosélectives. Toutefois, l’addition de nucléophiles carbonés a été réalisée avec une efficacité variable. L’addition hautement diastéréosélective de nitriles selon une variante de la réaction de Ritter sur ces hémiaminals a permis de synthétiser divers oxazolines et (amido)pyrrolidin-2-ones originaux, énantiopurs, porteur d’un carbone chiral trifluorométhylé.Mots-clés : Acide tartrique, Trifluorométhylation nucléophile, Synthèse asymétrique, Hémiaminal, N-acyliminium, Carbinamide, Réaction de Ritter. / (L)-tartaric acid, a by-product of the wine industry, is a small chiral and polyfunctional molecule, affordable at low cost. Its chirality combined with the physical and chemical properties of fluorine enabled to afford original polyfunctional and optically pure nitrogen-containing heterocycles, incorporating a quaternary trifluoromethylated carbon.Our starting materials, the variously substituted trifluoromethylated cyclic hemiaminals derived from the (L)-tartaric acid, have been synthesized using two different methods : one is based on the cyclization of a trifluoromethylated keto amide in the presence of an amine, and the other one consists in a nucleophilic trifluoromethylation of a cyclic imide.These hemiaminal derivatives constitute N-acyliminium precursors in various diastereoselective α-amidoalkylations. However, the addition of C-nucleophiles has shown varying efficacy. The highly diastereoselective addition of nitriles on these hemiaminals, according to a Ritter-type reaction, led to the synthesis of original and optically pure oxazolines and (amido)pyrrolidin-2-ones including a chiral trifluoromethylated carbon.Key-words : Tartaric acid, Nucleophilic trifluoromethylation, Asymmetric synthesis, Hemiaminal, N-acyliminium, Carbinamide, Ritter reaction.

Orientador : Andres Jose Tumang / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-18T00:39:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Piedade_EdyFranceschi_D.pdf: 992598 bytes, checksum: 9b68178361cc5c65e25b0755518f749b (MD5) Previous issue date: 1968 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed. / Doutorado / Doutor em Ciências

Ce travail traite de la synthèse énantiosélective de composés trifluorométhylés via l’étude de la réaction d’isomérisation rédox d’alcools allyliques trifluorométhylés catalysée par des complexes de ruthénium. Nous avons mis au point la réaction d’isomérisation rédox d’alcools allyliques secondaires β-trifluorométhylés. Une étude du mécanistique réactionnel a mis en évidence que l’étape cinétiquement déterminante de cette réaction pour les substrats β-trifluorométhylés est différente de celle décrite pour les substrats non fluorés, il s’agit de l’étape d’insertion. Cette observation nous a permis de mettre au point une réaction d’isomérisation rédox énantiospécifique permettant un transfert intramoléculaire de chiralité via un processus suprafacial. Cette méthode a été appliquée à la synthèse du (S)-CF3-citronellol. En parallèle, nous avons étudié la réaction tandem : isomérisation rédox – transfert d’hydrogène en partant d’alcools allyliques ou d’énones β-trifluorométhylées permettant l’accès aux alcools saturés correspondants. / This work deals with the enantioselective synthesis of trifluoromethylated compounds via the study of the ruthenium catalyzed redox isomerization reaction of trifluoromethylated allylic alcohols. We have developed optmized conditions for the redox isomerization of β-trifluoromethylated secondary allylic alcohols. A mechanistic study of the reaction revealed that the rate determining step for β-trifluoromethylated substrates is different from that described for the non-fluorinated substrates. This observation allowed us todevelop an enantiospecific redox isomerization reaction with a total transfer of chirality via a suprafacialintramolecular process. This methodology has been applied to thesynthesis of (S)-CF3-citronellol. In parallel, we have studied the tandem reaction : redox isomerization - transfer hydrogenation starting from β-trifluoromethylated allylic alcohols orenones, allowing access to the corresponding saturated alcohols.

La fluorooléfine (CF=CH), motif isostère et isoélectronique de la liaison amide, peut être utilisé comme mime efficace de la liaison peptidique. De plus, ce motif confère une meilleure résistance à la dégradation enzymatique comparé à la liaison peptidique. Cette thèse s’inscrit dans notre programme de développement de nouvelles méthodologies d’accès aux fluoropseudopeptides. Dans une première partie, nous appliquons diverses stratégies originales du laboratoire vers la synthèse d’un analogue du neuropeptide 26RFa. Dans une seconde partie est présentée une stratégie générale vers l’accès à des pseudopeptides possédant un motif proline, un acide aminé extrêmement important. Ainsi, la synthèse asymétrique d’analogues fluorés de dipeptide incluant l’unité proline (AA-[(Z) ou (E)CF=C]-Pro), de conformation cisoïde ou transoïde, a été développée. Enfin, nous avons étendu cette méthodologie à la synthèse d’un analogue de l’Enalapril®, molécule biologiquement active. / The Fluoroolefin moiety (CF=CH) can be used as an effective peptide bond mimic due to isoelectronic and isosteric properties. Moreover, this moiety provides better resistance to enzymatic degradation compared to native peptide bond. This thesis is part of our program aiming at developing new methodologies towards fluoropseudopeptides. In a first part, we apply various innovative strategies from the laboratory to the synthesis of an analog of neuropeptide 26RFa. In the second part is presented an overall strategy towards fluorinated pseudopeptide including a proline residue, an amino acid extremely important. Thus, the asymmetric synthesis of fluorinated dipeptide analogues AA-[(Z) or (E) CF=C]-Pro, under cisoid or transoid conformation, has been developed. Finally, we extend this methodology to the synthesis of an analogue of biologically active Enalapril®.

L’hypoxie est connue pour être responsable d’une propagation tumorale accrue. En conséquence, les tumeurs hypoxiques nécessitent un diagnostic rapide et précis. L’accès à toutes les localisations tumorales par l’imagerie nucléaire est devenu un intérêt majeur pour l’orientation thérapeutique. Dans la première partie de ce manuscrit, un nouveau traceur de l’hypoxie tumorale marqué au technétium 99m a été développé avec succès. De nouveaux traceurs organosilylés marqués au fluor 18 ont également été étudiés. Un second travail a porté sur le développement d’une nouvelle stratégie de fluoration nucléophile pour la préparation de traceurs TEP. Des essais synthèse du Fluorodésoxyglucose ont été réalisés. L’élaboration de cette stratégie a également conduit au développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse de dérivés d’acides sulfoniques par déprotection de thiols au moyen d’hypochlorite de tert-butyle. / It has been recognized that hypoxia plays a major negative role in overall tumor progression. The identification and quantitative estimation of tumor hypoxia by means of nuclear imaging is an important factor in planning the therapeutic strategy for a better clinical outcome. In the present work, a new 99mTc tracer for imaging tumor hypoxia has been successfully developed. New organosilicon fluorinated derivatives were also studied. Every synthesized compounds incorporated a nitroimidazole moiety, which is selectively trapped in hypoxic cells. The second part of this work, led to the development of a new nucleophilic fluorination strategy for the preparation of PET tracers. The new strategy was attempted for the preparation of Fluorodeoxyglucose. In the course of this study, a novel oxidative deprotection method of thiols was developed. Herein was described, the synthesis of sulfonic acid derivatives by oxidative deprotection of thiols using tert-butyl hypochlorite.

L’uranium (U) et le fluor (F) sont des substances néphrotoxiques naturelles et anthropogéniques auxquelles la population peut être exposée quotidiennement. Cependant, leurs effets à faibles doses restent méconnus et des études précédentes suggèrent qu’une exposition chronique à de faibles doses pourrait induire une réponse adaptative (RA). Afin de mettre en évidence cette RA rénale in vivo, un protocole d’exposition prime à faibles doses suivie d’un traitement challenge néphrotoxique a été mis en place. Une première étude dose-réponse aiguë a permis de définir nos conditions challenge, avec des doses néphrotoxiques de 5 et 7.5 mg/kg d’U et de F, et un temps d’analyse de 72h post-injection. Pour l’étude de la RA, les souris ont été contaminées 6 mois via l’eau de boisson à des doses prime d’U (0, 10, 20 et 40 mg/L) ou de F (0, 15, 30 et 50 mg/L), puis traitées aux concentrations « challenge ». Une RA est observée aux doses respectives de 20 et 50 mg/L d’U et de F, avec un retour à la normale de l’expression et de la sécrétion de biomarqueurs de néphrotoxicité KIM-1 et CLU en comparaison aux animaux non pré-exposés. Une diminution de l’apoptose ou de l’expression in situ de VCAM est observée chez les animaux pré-exposés respectivement à 20 mg/L d’U ou à 50 mg/L de fluor, concentrations auxquelles la RA a été identifiée. L’autophagie, la réponse UPR et le recrutement de cellules inflammatoires sont des mécanismes induits par l’U alors que seule la réponse UPR est induite par le F. Cependant, nos résultats ne permettent pas de les identifier comme des mécanismes impliqués dans la RA, car ces derniers sont induits avec ou sans préexposition. En conclusion, cette étude montre l’existence d’une RA dans le cadre d’une exposition chronique à de faibles doses d’U ou de F chez la souris, avec l’induction de mécanismes adaptatifs tels que la régulation de l’apoptose et de l’inflammation. Ces résultats permettent de mieux appréhender les effets de faibles expositions chroniques chez l’Homme, et d’apporter de nouvelles connaissances pour la radioprotection de l’Homme. / Human population can be daily exposed to uranium (U) and fluoride (F) because of their natural and anthropogenic presence in the environment. Although U and F are known to be nephrotoxicant at high doses, their effects after low dose exposures are still unknown and previous studies suggested that chronic exposures to low doses of U or F could induce adaptive responses (AR). Therefore, a mouse in vivo study was designed and carried out to examine whether exposure to chronic low priming doses of U and F can induce AR in the kidney upon exposure to nephrotoxic challenge treatment. A pilot dose-response study allowed selecting the nephrotoxic challenge treatments (5 mg/kg U and 7.5 mg/kg F), with a time of analysis of 72h post treatment. To study the AR, mice were exposed through drinking water for 6 months to priming doses of U (10, 20 and 40 mg/L) or F (15, 30 and 50 mg/L), and subsequently challenged. An AR was observed at the doses of 20 mg/L U and 50 mg/L F, with a return to normal gene expression and urinary levels of nephrotoxicity biomarkers KIM 1 and CLU in comparison with the non-pre-exposed mice. Apoptosis was reduced in animals pre-exposed to 20 mg/L U and a decrease of VCAM in situ expression was observed in animals pre-exposed to 50 mg/L F. These concentrations correspond to the appearance of AR. The unfolded protein response (UPR), autophagy and inflammatory cell recruitment were the mechanisms induced by U whereas only UPR was induced by F. However, these mechanisms were induced in challenged animals irrespective of pre-exposure. Thus, our results do not allow us to identify these mechanisms as those involved in the AR. In summary, our data showed the existence of an AR to low doses of U and F delivered chronically to mice, with the induction of adaptive mechanisms such as apoptosis and inflammatory regulation. Results of this study allow for better understanding of the potential effects chronic low-dose exposures of U and F on human population, and provide new knowledge for informing the radioprotection system.

Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung intermolekularer C-H...F-, F...F- und Aryl-Perfluorarylwechselwirkungen in Konkurrenz zu potenziell stärkeren Wasserstoffakzeptoren wie Sauerstoff und Stickstoff im organischen Kristall. Darüber hinaus ist die Abhängigkeit der von der Position und der Anzahl der des aromatisch gebundenen Fluors von Interesse. Hierzu wurden Modellverbindungen ausgewählt, die über carbonylischen Sauerstoff, resp. tertiär gebundenen Stickstoff verfügen. Insgesamt lässt sich feststellen, dass selbst unter den vorliegenden Bedingungen strukturell ausgewählter fluororganischer Modellverbindungen zwar supramolekulare Fluorkontakte im Kristall tendenziell lokalisierbar scheinen, jedoch nicht vorhersagbar zu definieren sind. Insbesondere, wenn wie in den studierten Verbindungen Konkurrenzsituationen mit anderen Heteroatomen möglich werden. Dies ist aber gerade ein häufiger Fall in der Praxis, z.B. im Zusammenhang mit pharmazeutischen Wirkstoffen.