Ginkgolides are naturally occurring compounds that can be extracted from the Ginkgo Biloba tree. Their synthesis remains a significant challenge for organic chemists given their complex structure and their numerous stereocenters (2 adjacent quaternary carbons and up to 12 stereocenters). Both Corey and Crimmins reported the total synthesis of (±)-ginkgolide B in 1988 and 1999 respectively. Corey also published the enantioselective formal synthesis of (±)-ginkgolide B as well as the total synthesis of (±)-ginkgolide A in 1988. However, the total synthesis of Ginkgolide C, the most oxygenated and most complex member of the family, has not yet been published. We report herein the first total synthesis of (±)-ginkgolide C as well as the formal synthesis of (±)-ginkgolide A and (±)-ginkgolide B by intercepting Corey’s intermediate (from his total synthesis of (±)-ginkgolide B). The first key step of our syntheses was the Claisen rearrangement which set the first quaternary carbon. The second key step of the syntheses was a kinetic alkylation which sets the second quaternary carbon. The third key step for our syntheses was an enyne epoxidation which enabled the formation of the E-ring. Starting from the Claisen rearrangement adduct, our target intermediate (towards ginkgolide C) was obtained in 18 steps, after which, (±)-ginkgolide C was synthesized in an additional 6 step (total of 26 linear steps). Starting again from the Claisen rearrangement adduct, Corey’s intermediate (from the total synthesis of (±)-ginkgolide B) was obtained in 15 steps which completed the formal syntheses of (±)-ginkgolide A (in an additional 10 steps) and (±)-ginkgolide B (with 6 additional steps).

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Our project was aimed at the development of novel CB1 cannabinoid receptor antagonists that may have clinical applications for the treatment of cannabinoid and psychostimulant addiction. In this study, we designed, synthesized, and established the CB1 affinity for the 1,5-diaryl-1,2,3- triazole esters, a series of 4,5-diaryl-1-substituted-1,2,3-triazole analogues and a series of 4,5- diaryl-2-substituted-1,2,3-triazoles. Our research group has been interested in the synthesis of amphibian alkaloids due to their interesting biological activities. We have recently developed a general synthetic strategy which can rapidly prepare a few amphibian alkaloids simply from the abundant natural product (-)- cocaine This strategy was first successfully applied to the synthesis of (-)-monomorine. More recently, this strategy has also been utilized in the syntheses of both of the enantiomers of cispyrrolidine 225H and (+)-gephyrotoxin 287C.

La présence importante des hétérocycles azotés en chimie organique et médicinale explique le grand intérêt et les très nombreuses recherches dont ils font l’objet. Parmi tous ces motifs, les pyrrolidines ainsi que les γ- et δ-lactames bicycliques ont tout particulièrement focalisé notre attention. En se basant sur des résultats antérieurs obtenus au laboratoire nous avons mis au point deux nouvelles voies d’accès rapides et innovantes pour accéder diastéréosélectivement à ces motifs. D’une part une réaction tandem aza-MIRC (Michael Induced Ring Closure) a permis de former des pyrrolidines polysubstituées et d’autre part une séquence domino oxa-Michael/aza-MIRC a donné accès à de très nombreux γ- et δ-lactames bicycliques. Ces deux méthodes ont, en outre, été appliquées à la synthèse de composés d’intérêts connus pour leurs activités biologiques. La séquence aza-MIRC a été utilisée pour les synthèses totale et formelle respectivement des alcaloïdes Coerulescine et Martinelline, tandis que le processus oxa-Michael/aza-MIRC a été employé pour accéder de manière stéréosélective à des composés spirooxindoliques énantioenrichis. En parallèle du développement de ces deux méthodes, une étude mécanistique poussée de la séquence oxa-Michael/aza-MIRC a été réalisée au moyen de calculs théoriques. Cette étude a permis d’expliquer la majeure partie des résultats obtenus en fournissant un outil puissant capable d’anticiper, dans une certaine mesure, la réactivité de la séquence domino oxa-Michael/aza-MIRC. / N-heterocycle scaffolds are found in many synthetic and medicinal chemical compounds explaining the high interest for developing efficient synthetic methodologies to reach such structures. In that field, our group has developed over the years innovative routes to y-lactams and bicyclic γ- and δ-lactams using tandem and domino reactions. Based on those previous works, we have developed two new methods to synthesize N-heterocycles. A tandem aza-MIRC (Michael Induced Ring Closure) sequence have been investigated to access pyrrolidines whereas the bicyclique scaffold of bislactames have been obtained using a domino oxa-Michael/aza-MIRC pathway. These two new methods have been then applied to the syntheses of more complexes and thus challenging backbones. The aza-MIRC tandem process have been used for the total and formal synthesis of alkaloids Coerulescine and Martinelline, respectively, whereas the domino oxa-Michael/aza-MIRC sequence has proved to be a powerful tool for stereoselective access to enantioenriched spirooxindolic compounds. DFT calculations studies have allowed elucidation of the diastereoselectivity and double chirality transfer of the domino reaction therefore could be used in the future to develop efficient total syntheses.

Ce mémoire présente trois approches différentes vers la synthèse du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine, un intermédiaire synthétique de la hormaomycine. Cette molécule naturelle démontre d’intéressantes activités biologiques et pharmacologiques. Il est intéressant de souligner que ce dérivé donne facilement accès au 3–(trans–2–aminocyclopropyl)alanine, unité centrale de la bélactosine A. Ce composé naturel possédant lui aussi d’intéressantes propriétés biologiques, plusieurs études relationnelles structures-activités menant à des dérivés plus actifs de cette molécule ont été entreprises, démontrant l’intérêt toujours présent de synthétiser de façon efficace et optimale ces dérivés cyclopropaniques. Une méthodologie développée au sein de notre groupe de recherche et basée sur une réaction de cyclopropanation intramoléculaire diastéréosélective sera mise à profit afin d’élaborer une nouvelle voie de synthèse aussi élégante qu’efficace à la construction du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl) alanine. En utilisant un carbène de rhodium généré soit par la dégradation d’un dérivé diazoïque, soit par la formation d’un réactif de type ylure d’iodonium, une réaction de cyclopropanation diastéréosélective permettra la formation de deux autres centres contigus et ce, sans même utiliser d’auxiliaire ou de catalyseur énantioenrichis. Ensuite, un réarrangement intramoléculaire précédant deux réactions synchronisées d’ouverture de cycle et de décarboxylation permettront l’obtention du composé d’intérêt avec un rendement global convenable et en relativement peu d’étapes. De cette manière, la synthèse formelle de la bélactosine A et de l’hormaomycine a été effectuée. Cette synthèse se démarque des autres par l’utilisation d’une seule transformation catalytique énantiosélective. / This master’s thesis presents three different approaches toward the synthesis of 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine, a key constituent of the natural product hormaomycin. This unusual compound demonstrates interesting biological and pharmaceutical activity. It is noteworthy that this unique amino acid can be readily converted to the corresponding 3–(trans–2–aminocyclopropyl)alanine, the central core of belactosin A, a natural compound exhibiting interesting biological properties. Efficient syntheses of these aminocyclopropane derivatives are of current interest since several structure-activity relationships in syntheses of belactosin A and hormaomycin analogues are currently under study in an effort to discover enhanced biological activity. A methodology developed in our research group based on a diastereoselective intramolecular cyclopropanation reaction will be used to elaborate a unique and elegant pathway to the synthesis of the 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine. By using a rhodium carbene generated either by the degradation of a diazoic derivative or by the formation of the corresponding iodonium ylide, a diastereoselective cyclopropanation reaction can be applied in the concerted elaboration of two chiral centers needed in the desired aminocyclopropanes, avoiding in this way the utilisation of chiral reagents. Following this key sequence, an intramolecular rearrangement followed by synchronous ring–opening/decarboxylation reactions will permit a convenient formation of the desired product in an acceptable overall yield and in few ensuing steps. In this manner, the formal synthesis of the hormaomycin and the belactosin A can be achieved. This synthesis is unique since it involves only one asymmetric step in the whole synthetic process.

Ce mémoire présente trois approches différentes vers la synthèse du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine, un intermédiaire synthétique de la hormaomycine. Cette molécule naturelle démontre d’intéressantes activités biologiques et pharmacologiques. Il est intéressant de souligner que ce dérivé donne facilement accès au 3–(trans–2–aminocyclopropyl)alanine, unité centrale de la bélactosine A. Ce composé naturel possédant lui aussi d’intéressantes propriétés biologiques, plusieurs études relationnelles structures-activités menant à des dérivés plus actifs de cette molécule ont été entreprises, démontrant l’intérêt toujours présent de synthétiser de façon efficace et optimale ces dérivés cyclopropaniques. Une méthodologie développée au sein de notre groupe de recherche et basée sur une réaction de cyclopropanation intramoléculaire diastéréosélective sera mise à profit afin d’élaborer une nouvelle voie de synthèse aussi élégante qu’efficace à la construction du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl) alanine. En utilisant un carbène de rhodium généré soit par la dégradation d’un dérivé diazoïque, soit par la formation d’un réactif de type ylure d’iodonium, une réaction de cyclopropanation diastéréosélective permettra la formation de deux autres centres contigus et ce, sans même utiliser d’auxiliaire ou de catalyseur énantioenrichis. Ensuite, un réarrangement intramoléculaire précédant deux réactions synchronisées d’ouverture de cycle et de décarboxylation permettront l’obtention du composé d’intérêt avec un rendement global convenable et en relativement peu d’étapes. De cette manière, la synthèse formelle de la bélactosine A et de l’hormaomycine a été effectuée. Cette synthèse se démarque des autres par l’utilisation d’une seule transformation catalytique énantiosélective. / This master’s thesis presents three different approaches toward the synthesis of 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine, a key constituent of the natural product hormaomycin. This unusual compound demonstrates interesting biological and pharmaceutical activity. It is noteworthy that this unique amino acid can be readily converted to the corresponding 3–(trans–2–aminocyclopropyl)alanine, the central core of belactosin A, a natural compound exhibiting interesting biological properties. Efficient syntheses of these aminocyclopropane derivatives are of current interest since several structure-activity relationships in syntheses of belactosin A and hormaomycin analogues are currently under study in an effort to discover enhanced biological activity. A methodology developed in our research group based on a diastereoselective intramolecular cyclopropanation reaction will be used to elaborate a unique and elegant pathway to the synthesis of the 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine. By using a rhodium carbene generated either by the degradation of a diazoic derivative or by the formation of the corresponding iodonium ylide, a diastereoselective cyclopropanation reaction can be applied in the concerted elaboration of two chiral centers needed in the desired aminocyclopropanes, avoiding in this way the utilisation of chiral reagents. Following this key sequence, an intramolecular rearrangement followed by synchronous ring–opening/decarboxylation reactions will permit a convenient formation of the desired product in an acceptable overall yield and in few ensuing steps. In this manner, the formal synthesis of the hormaomycin and the belactosin A can be achieved. This synthesis is unique since it involves only one asymmetric step in the whole synthetic process.