En el 2005, la Organización Mundial de la Salud concluyó, entre otras cosas, que: (1) El impacto mundial de los trastornos mentales en la calidad de vida es superior al de las enfermedades crónicas como la artritis, la diabetes o las enfermedades cardiacas y respiratorias; y (2) Se espera que en 2020 la depresión sea la enfermedad número uno en el mundo desarrollado. El tratamiento farmacológico de estas condiciones con antidepresivos es eficaz en aproximadamente el 60% de los pacientes. Los antipsicóticos típicos, también llamados neurolépticos, constituyen un grupo de medicamentos de naturaleza química muy heterogénea pero con mecanismo de acción común. Estos actúan fundamentalmente por bloqueo de 2 los receptores dopaminérgicos D . En los neurolépticos derivados de la fenotiazina, por ejemplo, la cadena lateral posee siempre 3 átomos de carbono seguidos de un grupo 2 -NR , lo que es indispensable para las propiedades antipsicóticas. La substitución por un cloro origina asimetría en el núcleo fenotiazínico, con lo que se incrementa la acción 3 farmacológica. El grupo -CF en la misma posición, incrementa aún más las acciones antipsicóticas y antieméticas de las fenotiazinas. Comparado con la CPZ, flufenazina es aproximadamente 20 veces más potente y tioproperazina 10 veces más. La tioridazina, sin embargo, posee solo la mitad de la actividad farmacológica de la CPZ. Los tioxantenos, como el clorprotixeno, poseen isomería cis/trans. El isómero cis tiene una mayor potencia que el isómero trans e induce más fototoxicidad. Por otro lado, las drogas menos potentes contienen un grupo piperidina en la cadena lateral. Todos los antidepresivos tienen la misma eficacia para el tratamiento a corto plazo de los síntomas depresivos agudos, pero difieren en cuanto a los efectos adversos. Por ejemplo, todos los que tienen substituyentes electroatrayentes en el sistema de anillos son buenos antipsicóticos, pero inducen más fototoxicidad. La fotosensibilidad es una reacción cutánea anormal que se produce por la combinación de una sustancia química y la exposición a luz ultravioleta (UVA). El mecanismo general para este fenómeno no se conoce, pero se postula que el agente fotosensibilizante absorbe energía y su estado triplete interacciona de forma directa con los componentes celulares. Informes recientes indican que los nuevos antidepresivos son sólo marginalmente más eficaces que un placebo. Los resultados de la investigación con la "vieja generación" de antidepresivos tricíclicos, por otra parte, indican que la interacción de ciertas biomoléculas con el estado excitado de estas drogas puede seruno de los pasos en el mecanismo mencionado. Por lo tanto, entender las propiedades de estos estados excitados y sus posteriores reacciones permitirá el desarrollo de drogas más selectivas, más eficaces y con menos efectos secundarios. A tales efectos, el objetivo principal de este trabajo es utilizar el modelo de clorprotixeno y levomepromazina (LPZ ó MTP) para conocer la fotofísica y la fotoquímica de fármacos con isomería (estructural y enantiomérica) con el fin de determinar sus mecanismo de desactivación y fotodegradación que permitan explicar sus efectos fototóxicos. En este trabajo se demuestra que la fotólisis de destello Láser (FDL) a alta potencia de clorprotixeno (zCPTX) produce fluorescencia tardía tipo P y un intermediario de corta vida a 360 nm con un tiempo de vida de aproximadamente 56 ns bajo condiciones anaeróbicas. La fotoquímica de zCPTX y zCPTX-HCl depende del microambiente (disolvente, concentración de oxígeno, pH, longitud de onda de irradiación, etc.). Se determinó, además, que los solventes determinan la fotodegradación de zCPTX, al igual que la distribución de los fotoproductos. La formación de su producto principal, clorotioxantona (CTX), no depende de la concentración de oxígeno disuelto, sino que es favorecida en medios anaeróbicos y en presencia de agua. Además de depender del disolvente, la formación de CTX depende de que el grupo alquil-amino en la posición 9 del tioxanteno tenga el nitrógeno con el par electrones libres. Los resultados obtenidos para del estudio fotofísico de CTX demuestran, por su parte, que el rendimiento cuántico de cruce intersistémico disminuye drásticamente con el aumento de la hidroxilidad del medio. Aunque dicho rendimiento disminuye bastante, su tiempo de vida aumenta drásticamente. Esta propiedad tiene una gran relevancia debido al carácter fotorreactivo que posee el grupo carbonilo de CTX en el estado triplete. El mismo puede actuar como un radical electrofílico capaz de abstraer hidrógenos de bio-componentes, dando como resultado una respuesta fototóxica o fotoalérgica. En el estudio de levopromazina (LPZ o MTP) se demostró que el rendimiento cuántico del cruce intersistémico es de un 70%. Además la formación del fotoproducto principal es sulfóxido de levopromazina (MTPSO) y no se obtiene de la producción de oxígeno singlete, según propusieron previamente otros autores. En realidad, MTPSO se obtiene mediante la formación del catión radical de MTP, el cual se produce de una transferencia electrónicaentre el estado triplete excitado ( MTP*) y oxígeno molecular ( O2 ). Este trabajo también 3 3 demuestra que los procesos de 2 transferencia de electrones entre MTP* y O están 3 3 determinados por el disolvente, lo que implica que su fotoquímica también depende de estos parámetros. Con estos datos se pudo formular un mecanismo general para la formación de MTPSO en PBS. / Piñero Santiago, LE. (2014). Síntesis y estudio fotofísico y fotoquímico de fármacos neurolépticos [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/43773 / TESIS

[ES] Los estudios sobre los daños en el ADN se han incrementado en las últimas décadas con el fin de profundizar en su implicación en la aparición del cáncer. Entre el gran número de lesiones del ADN, los aductos de tipo eteno han sido objeto de interés debido a su presencia en los tejidos humanos crónicamente inflamados. Asimismo, su cuantificación es útil para su uso como potencial biomarcador del cáncer de colon, próstata, pulmón, etc. Además, estas lesiones presentan propiedades altamente mutagénicas e inducen transiciones de bases o transversiones en las células de mamíferos. Los aductos de tipo eteno se generan principalmente de forma endógena como resultado de la peroxidación lipídica. Este proceso bioquímico produce aldehídos reactivos como el malondialdehído, que pueden combinarse con las bases del ADN creando un anillo exocíclico.Este anillo exocíclico proporciona a la nucleobase un sistema extendido p-conjugado que puede conferirles propiedades ópticas diferentes a las de las bases canónicas, lo que puede suponer una amenaza para la fotoestabilidad del ADN. Las bases canónicas tienen la capacidad de disipar la mayor parte de la energía recibida a través de canales no radiativos eficientes que conducen de nuevo al estado fundamental. Por lo tanto, los estudios sobre las propiedades ópticas de estos aductos etenos son clave para establecer si estas lesiones pueden poner en peligro la relajación eficiente de los estados excitados de las bases y desencadenar una fotorreactividad indeseada del ADN. La primera parte de la tesis trata de evaluar la fotoactividad potencial de estas lesiones del ADN mediante un estudio espectroscópico. En el Capítulo 3 se combinan experimentos de upconversión de fluorescencia en la escala de femtosegundos y cálculos teóricos (en los niveles PCM-TD-DFT y CASPT2/CASSCF) para proporcionar una imagen completa de la relajación de los estados excitados del aducto mutagénico 3,N4-eteno-2'-desoxicitidina (edC). El Capítulo 4 aborda las propiedades fotofísicas de los aductos junto con su fotorreactividad en presencia de fotosensibilizadores comunes como la Rosa de Bengala (RB) y la 4-carboxibenzofenona (CBP), prestando especial atención a la interacción con el 1O2. En condiciones aeróbicas, se observa una interacción con 1O2 para los tres aductos estudiados. Curiosamente, se observan los mismos fotoproductos, las nucleobases originales, para la irradiación en condiciones anaeróbicas, abriendo la posibilidad de un mecanismo mixto de Tipo I y Tipo II cuando se utiliza Rosa de Bengala como fotosensibilizador, y de Tipo I para la 4-carboxibenzofenona. Finalmente, el último capítulo trata de unir todos los conocimientos adquiridos sobre la fotorreactividad de los e-aductos para elegir el mejor cromóforo tratando de optimizar el proceso de reparación observado en el Capítulo 4. Para ello se utilizan sistemas híbridos de nanopartículas metálicas de Ag como matriz de soporte para la Rosa de Bengala. Las NPs metálicas, como las Ag NPs, poseen una resonancia plasmónica superficial localizada (LSPR), este efecto amplifica una gran variedad de fenómenos ópticos que pueden mejorar las propiedades ópticas de la Rosa de Bengala. / [CA] Els estudis sobre els danys en l'ADN s'han incrementat en les últimes dècades amb la finalitat d'aprofundir en la seua implicació en l'aparició del càncer. Entre el gran nombre de lesions de l'ADN, els adductes de tipus eteno han sigut objecte d'interés degut a la seua presència en els teixits humans crònicament inflamats, la qual cosa fa que la seua quantificació siga útil com a potencials biomarcadors del càncer de còlon, pròstata, pulmó, etc. A més, aquestes lesions presenten propietats altament mutagèniques i indueixen transicions de bases o transversions en les cèl·lules dels mamífers. Els adductes de tipus eteno es formen principalment de manera endògena com a resultat de la peroxidació dels lípids. Aquest procés bioquímic produeix aldehids reactius com el malondialdehid, que poden combinar-se amb les bases de l'ADN creant un anell exocíclic. Aquest anell exocíclic proporciona a les nucleobases un sistema estés p-conjugat que pot conferir-les propietats òptiques diferents a les de les bases canòniques, i que poden suposar una amenaça per a la fotoestabilitat de l'ADN. Les bases canòniques tenen la capacitat de dissipar la major part de l'energia d'excitació a través de canals no radiatius eficients que condueixen de nou a l'estat bàsic. No obstant això, els estudis sobre les propietats òptiques d'aquests adductes de tipus eteno són fonamentals per a deixar clar si aquestes lesions poden posar en perill aquesta relaxació eficient i desencadenar una fotoreactivitat indesitjada de l'ADN. La primera part de la tesi tracta d'estimar el potencial fotoactiu d'aquestes lesions de l'ADN mitjançant un estudi espectroscòpic. En el Capítol 3 es combinen experiments de "upconversió" de fluorescència en una escala de femtosegons i càlculs teòrics (en els nivells PCM-TD-DFT i CASPT2/CASSCF) per a proporcionar una imatge completa de la relaxació dels estats excitats del adducte mutagènic 3,N4-eteno-2'-desoxicitidina (edC). El Capítol 4 aborda les propietats fotofísiques dels adductes restants juntament amb el seua fotoreactivitat en presència d'alguns fotosensibilitzadors comuns com la Rosa de Bengala (RB) i la 4-carboxibenzofenona (CBP), prestant especial atenció a la interacció amb el 1O2. S'observa la interacció amb 1O2 per als tres adductes estudiats. Curiosament, s'observa la mateixa formació de nucleobases per a la irradiació en condicions anaeròbiques, obrint la possibilitat d'un mecanisme mixt de Tipus I i Tipus II quan s'utilitza Rosa de Bengala com fotosensibilitzador i de Tipus I per a la 4-carboxibenzofenona. Finalment, l'últim capítol tracta d'unir tots els coneixements adquirits sobre la fotoreactivitat dels adductes de tipus eteno per a triar el millor cromòfor tractant d'optimitzar el procés de reparació observat en el Capítol 4. Per a això s'utilitzen sistemes híbrids de nanopartícules metàl·liques de Ag com a matriu de suport per a la Rosa de Bengala. Les NPs metàl·liques, com les de Ag, posseeixen ressonància plasmónica superficial localitzada (LSPR), aquest efecte amplifica una gran varietat de fenòmens òptics que poden millorar les propietats òptiques de la Rosa de Bengala. / [EN] Studies dealing with DNA damages have increased during the last decades in order to get more insight into their involvement in the appearance of cancer. Among the large number of DNA lesions, etheno adducts have been the matter of interest because of their presence in chronically inflamed human tissues, making their quantification useful as potential biomarkers for cancer of colon, prostate, lung, etc. Moreover, these lesions exhibit highly mutagenic properties and induce base transitions or transversion in mammal cells. Etheno adducts are mainly formed endogenously as a result of lipid peroxidation. This biochemical process produces reactive aldehydes such as malondialdehyde, which can combine with DNA bases creating the exocyclic ring. This exocyclic ring provides to the nucleobases an extended p- conjugated system that might confer them optical properties different from those of the canonical bases, and can pose a threat to the DNA photostability. Canonical bases have the ability to dissipate most of the excitation energy through efficient nonradiative channels leading back to the ground state. However, the studies about the optical properties of this etheno adducts are basics to make it clear whether these lesions can jeopardize this efficient relaxation and trigger undesired DNA photoreactivity. The first part of the thesis establishes the potential photoactivity of these DNA lesions through a spectroscopic study. Chapter 3 joints femtosecond fluorescence upconversion experiments and theoretical calculations (at the PCM-TD-DFT and CASPT2/CASSCF levels) to provide a comprehensive picture of the mutagenic etheno adduct 3,N4-etheno-2'-deoxycytidine (edC) excited states relaxation. Chapter 4 addresses the photophysical properties of the adducts together with its photoreactivity in the presence of some common photosensitizers as Rose Bengal and 4-carboxybenzophenone, paying a special attention to interaction with 1O2. Interaction with 1O2 is observed for the three studied e-adducts. Interestingly, the same nucleobase formation is detected for irradiation under anaerobic conditions, opening the possibility of a mixed Type I and Type II mechanism when Rose Bengal is used as photosensitizer, and Type I for 4-carboxybenzophenone. Finally, the last chapter takes advantage of all the gained knowledge about the photoreactivity of e-adducts to choose the best chromophore and optimize the repair process observed in Chapter 4. To achieve this, hybrid systems of Ag metal nanoparticles are used as a support matrix for the Rose Bengal. Metal NPs, such as Ag NP, possess localized surface plasmon resonance (LSPR). This effect amplifies a wide variety of optical phenomena that can enhance the Rose Bengal optical properties. / Lizondo Aranda, P. (2022). Photoreactivity of DNA Etheno Adducts: Spectroscopic and Mechanistic Study [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/189688