The subject of this thesis is the synthesis and characterization of PBI-based fluorescent metallosupramolecular polymers and cyclic arrays. Terpyridine receptor functionalized PBIs of predesigned geometry have been used as building blocks to construct desired macromolecular structures through metal-ion-directed self-assembly. These metallosupramolecular architectures have been investigated by NMR, UV/Vis and fluorescence spectroscopy, mass spectrometry, and atomic force microscopy. / Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von fluoreszierenden metallsupramolekularen Koordinations-polymeren und Makrozyklen. Als Bausteine für die Bildung dieser makromolekularen Strukturen durch Metallionen-induzierte Selbstorganisationsprozesse wurden Terpyridin-funktionalisierte Perylenbisimide verwendet, welche bereits die benötigte Geometrie besitzen. Die Charakterisierung der Komplexbildung und der optischen Eigenschaften der gebildeten metallsupramolekularen Architekturen, sowie die Visualisierung der Makromoleküle und Charakterisierung ihrer Organisationseigenschaften auf verschiedenen Oberflächen wurden durchgeführt.

Empathy, the act of sharing another person’s affective state, is a ubiquitous driver for helping others and feeling close to them. These experiences are integral parts of human behavior and society. The studies presented in this dissertation aimed to investigate the sustainability and stability of social closeness and prosocial decision-making driven by empathy and other social motives. In this vein, four studies were conducted in which behavioral and neural indicators of empathy sustainability were identified using model-based functional magnetic resonance imaging (fMRI). Applying reinforcement learning, drift-diffusion modelling (DDM), and fMRI, the first two studies were designed to investigate the formation and sustainability of empathy-related social closeness (study 1) and examined how sustainably empathy led to prosocial behavior (study 2). Using DDM and fMRI, the last two studies investigated how empathy combined with reciprocity, the social norm to return a favor, on the one hand and empathy combined with the motive of outcome maximization on the other hand altered the behavioral and neural social decision process. The results showed that empathy-related social closeness and prosocial decision tendencies persisted even if empathy was rarely reinforced. The sustainability of these empathy effects was related to recalibration of the empathy-related social closeness learning signal (study 1) and the maintenance of a prosocial decision bias (study 2). The findings of study 3 showed that empathy boosted the processing of reciprocity-based social decisions, but not vice versa. Study 4 revealed that empathy-related decisions were modulated by the motive of outcome maximization, depending on individual differences in state empathy. Together, the studies strongly support the concept of empathy as a sustainable driver of social closeness and prosocial behavior. / Empathie, das Teilen des Affekts einer anderen Person, ist eine allgegenwärtige Motivation, anderen Menschen zu helfen und sich ihnen nahe zu fühlen. Diese Erfahrungen sind wesentliche Bestandteile menschlichen Verhaltens und zentral für unsere Gesellschaft. Die vorliegende Dissertation setzte sich zum Ziel, die Nachhaltigkeit und Stabilität sozialer Nähe sowie prosozialem Entscheidungsverhalten basierend auf Empathie und anderen sozialen Motiven zu beleuchten. In den vier Studien wurden das Verhalten und neuronale Indikatoren für die Nachhaltigkeit von Empathie mit modellbasierter funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht. Unter Verwendung von Verstärkungslernmodellen, Drift-Diffusionsmodellen (DDM) und fMRT untersuchten die ersten zwei Studien den zeitlichen Verlauf von empathiebasierter sozialer Nähe und prosozialem Verhalten. Mit Hilfe von DDM und fMRT wurde in den abschließenden Studien untersucht, wie Empathie in Kombination mit Reziprozität, der sozialen Norm, Gefallen zurückzuzahlen, und Empathie in Kombination mit dem Motiv der Gewinnmaximierung den verhaltensbezogenen und neuronalen sozialen Entscheidungsprozess verändert. Die Ergebnisse zeigten, dass empathiebasierte soziale Nähe und prosoziale Entscheidungstendenzen selbst dann fortbestanden wenn Empathie nur noch selten verstärkt wurde. Die Nachhaltigkeit dieser Effekte hing mit der Rekalibrierung des empathiebasierten Lernsignals für soziale Nähe (Studie 1) und dem Aufrechterhalten eines prosozialen Entscheidungsbias zusammen (Studie 2). Die Ergebnisse von Studie 3 zeigten, dass Empathie reziprozitätsbasierte soziale Entscheidungen stärkt, aber nicht umgekehrt. Studie 4 zeigte, dass empathiebasierte soziale Entscheidungen durch das Motiv der Gewinnmaximierung vereinfacht werden können. Zusammengefasst unterstützen die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation nachdrücklich das Konzept von Empathie als nachhaltige Triebkraft für soziale Nähe und prosoziales Verhalten.

Objective: This study sought to determine the factor structure of the newly developed self-report screening questionnaire Eating Disturbances in Youth-Questionnaire (EDY-Q) as well as to report the distribution of variants of early-onset restrictive eating disturbances characteristic of avoidant/restrictive food intake disorder (ARFID) in a middle childhood population sample. Method: Using the EDY-Q, a total of 1444 children aged 8-13 years were screened in elementary schools in Switzerland via self-report. The factor analysis of the 12 items covering ARFID related symptoms was performed using a principal component analysis (PCA). Results: The PCA showed a four factor solution, with clear allocation to the scales covering three variants of early-onset restrictive eating disturbances and weight problems. Inadequate overall food intake was reported by 19.3% of the children, a limited accepted amount of food by 26.1%, and food avoidance based on a specific underlying fear by 5.0%. Discussion: The postulated factor structure of the EDY-Q was confirmed, further supporting the existence of distinct variants of early-onset restrictive eating disturbances. Avoidant/restrictive eating behavior seems to be a common experience in middle childhood, but results have to be confirmed using validated interviews.

Shore zones of large rivers are hot spots of biodiversity and contribute significantly to riverine ecosystem functioning. Today, shore degradation and other structural impair-ments like river straightening and channelization are strong impact factors on river ecosystem health. However, we still lack a thorough understanding of how structural shore zone degradation affects benthic community composition and their inherent ecosystem functions. In this thesis I tested the influence of training structure induced environmental factors on benthic macroinvertebrate community composition and the share of non-native species. Moreover, I assessed the community-associated ecosystem functions in terms of secondary production and resource utilization. In the main channel, communities were composed of only a few specialized taxa with low abundances, which contributed little to riverine secondary production. This is probably due to the harsh conditions produced by constantly high flow velocities and relocation of the fine sandy sediment. Main channel habitats were hardly affected by the adjacent training structure. Hence, species compositions and productivities were similar at all investigated main channel sites. By contrast, each of the shore communities was diverse, highly abundant and productive in comparison to the main channel. However, variations between shore structure communities and their ecosystem functions were prominent. One particular training structure, i.e. the off-bankline revetment, bore the most diverse and by far most productive benthic community, which utilized vast total amounts of basal resources (1,323 g DM m-² y-1). Varying sediment compositions, availability of macrophytes and diverse flow velocities, including lentic conditions, were revealed as key factors for increasing biodiversity, secondary production and resource utilization. Allochthonous boulder habitats were generally highly prone to non-native species invasion. Neozoa proved less productive than many native community members and consumed minor relative and total amounts of the prevailing resource pelagic algae. The present quantitative comparison of shore type specific effects on biodiversity, biomass and productivity provides managers with a tool to improve the ecological attributes of large river ecosystems with an unchangeable, impaired macrostructure. In its entirety, this thesis constitutes a sound basis to increase the mechanistic understanding of the way in which shore zone manipulation can affect riverine benthic communities and their associated ecosystem functions. / Die Uferbereiche großer Flüsse sind für die Biodiversität und Funktion dieser Ökosys-teme von enormer Bedeutung. Uferdegradierung und Kanalisierung gehören zu wichti-gen Faktoren, die Flussökosysteme nachhaltig beeinträchtigen. Wie sich anthropogene Umstrukturierungen der Uferbereiche auf die Zusammensetzung benthischer Ge-meinschaften und deren Ökosystemfunktion auswirken ist jedoch weitestgehend unbe-kannt. In dieser Arbeit werden die Effekte von uferspezifischen Habitatfaktoren auf die Komposition des Makrozoobenthos und den Anteil an Neozoen getestet. Zudem wurden die gemeinschaftsassoziierten Ökosystemfunktionen in Bezug auf Sekundärproduktion und Ressourcennutzung erfasst und bewertet. Die benthische Gemeinschaft des Hauptstroms bestand lediglich aus wenigen spezialisierten Arten, welche nur geringfügig zur Gesamtsekundärproduktion des Flusses beitrugen. Dies war vermutlich auf die rauen Bedingungen im Hauptstrom (insbesondere hohe Strömungsgeschwindigkeiten und damit verbundener Sedimenttransport) zurückzuführen. Die Makrozoobenthosgemeinschaften des Hauptroms wurden von den jeweils angrenzenden Ufertypen nicht beeinflusst. Im Gegensatz zum Hauptstrom zeigte jeder der untersuchten Ufertypen hohe Dichten an benthischen Invertebraten wobei sich Zusammensetzung und Funktion der Artengemeinschaften zwischen den Ufertypen stark unterschieden. Dabei brachte das Parallelwerk die diverseste und produktivste Makroinvertebratenfauna hervor, welche enorme Mengen basaler Ressourcen ingestierte (1,323 g DM m-2y-1). Hauptfaktoren für eine Erhöhung von Biodiversität, Sekundärproduktion und Ressourcennutzung waren neben variablen Sedimentzusammensetzungen und Makrophytenbeständen sich oft ändernde Fließgeschwindigkeiten mit lentischen Phasen. Allochthone Steinhabitate waren generell anfällig für die Invasion nicht heimischer Arten. Diese Neozoen waren weniger produktiv als viele heimische Taxa und nutzten nur geringe Mengen pelagischer Algen, welche die meist verfügbare Ressource darstellten. Aus dem ökologischen Vergleich der verschiedenen Ufertypen lassen sich Managementempfehlungen zur Verbesserung des ökologischen Zustandes in Bezug auf Biodiversität und Ökosystemfunktionen ableiten, welche für große Flüsse mit degradierter und unveränderbarer Makrostruktur in Betracht gezogen werden können. In ihrer Gesamtheit liefert diese Arbeit ein fundiertes mechanistisches Verständnis über die Effekte von Ufermanipulationen auf benthische Gemeinschaften und deren assoziierte Ökosystemfunktionen in großen Flüssen.

Es wird eine Reihe systemphysiologischer Untersuchungen zusammengefasst, die sich mit höheren visuellen Funktionen beim Menschen befassen. Mit Hilfe von Augenbewegungsmessungen, Kortexstimulation und funktioneller Kernspintomographie werden die kortikalen Strukturen und physiologischen Mechanismen untersucht, die sich mit der kortikalen Integration von visuellen, mnestischen, attentionalen und motorischen Verarbeitungsprozessen befassen. Im den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst: 1. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass Augenbewegungen während der visuellen Vorstellung explorierenden Augenbewegungen bei der Wahrnehmung entsprechen. Dies entspricht der Voraussage, dass Augenbewegungen bei visueller Vorstellung Ausdruck eines konstruktiven Prozesses der aufmerksamkeitsgesteuerten sensomotorischen Integration von Teilbildern und deren Position im Raum sind. Es wurde vorgeschlagen, dass die visuelle Vorstellung als ein konstruktiver Prozess zu verstehen sei, der unter Beteiligung des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) (Arbeitsgedächtnis) und parietaler (Raumwahrnehmung) und temporaler visueller Areale (Objektwahrnehmung) einzelne Teilbilder zu einem Vorstellungsbild zusammensetzt. 2. In weiteren Studien wurden zeitliche, strukturelle und behaviorale Aspekte des visuellen Arbeitsgedächtnisses untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass das visuelle Arbeitsgedächtnis beim Menschen durch ein Netzwerk kortikaler Areale kontrolliert wird, das unter anderem den Posterior Parietalen Cortex (PPC) und den DLPFC umfasst. Erstmals wurde die selektive Störbarkeit dieser Areale durch transkranielle Kortexstimulation demonstriert und gezeigt, dass die Areale verschiedene kognitive Partialfunktionen wahrnehmen, die zu bestimmten Zeitpunkten des Gesamtprozesses wichtig sind. In weiteren Verhaltensexperimente wurde festgestellt, dass das visuelle Arbeitsgedächtnis selektiv die Wahrnehmungsinhalte repräsentiert, die für aktuelle Entscheidungen relevant sind. 3. Funktionell-kernspintomographische Untersuchungen hatten zum Ziel, die anatomischen Strukturen zu identifizieren, die bei bestimmten Formen der selektiven visuellen Aufmerksamkeit relevant sind. Es wurde die Rolle des Frontalen Augenfeldes (FEF) und des PPC in Paradigmen untersucht, in denen Augenbewegungen durch Fixation unterdrückt waren. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass das FEF bei der visuellen Selektion im Rahmen einer Suchaufgabe mit Merkmalsverknüpfung aktiviert wird und nicht nur für die Kontrolle von Augenbewegungen, sondern auch für Prozesse der Aufmerksamkeitssteuerung verantwortlich ist. Im PPC konnten auf Grund differentieller Aktivierungsniveaus funktionelle Subregionen identifiziert werden und gezeigt werden das der PPC entgegen gängiger kognitionspsychologischen Modellvorstellungen eine aktive Rolle bei der visuellen Suche mit Merkmalsverknüpfung spielt. 4. Im letzten Teil der Arbeit wird der Versuch geschildert, visuelle Kortexareale als Teil eines okzipito-parieto-frontalen Netzwerkverbundes bildgebend darzustellen. Mit artifizieller Reizung des visuellen Kortex durch transkranielle Kortexstimulation und gleichzeitiger fMRT, gelang es neben einer lokalen BOLD-Antwort auch Ferneffekte in visuellen und visuo-motorischen Arealen zu induzieren. Die beteiligten anatomischen Strukturen entsprechen jenen, für die auf Grund von tierexperimentellen Untersuchungen funktionell relevante Verbindungen unterstellt werden. Dies ist ein weitere Schritt, um beim Menschen mit nicht-invasiven Methoden zerebrale Konnektivität untersuchen zu können. Die Erforschung von Struktur- und Funktionsbeziehungen höherer Leistungen des Sehsystems haben eine klinische Relevanz für die topische Diagnostik und Rehabilitation umschriebener Hirnläsionen. Dabei reicht es nicht einzelne Hirnfunktionen bestimmten Arealen zuzuordnen, sondern Hirnfunktionen als konzertierte Aktion verbundener Areale zu begreifen. / The general aim of this collection of published papers was to identify the neuroanatomical basis and functional mechanisms realizing the integration of sensory, attentional, mnestic and motor components during different visuo-motor response tasks (visual imagery, visual-working memory, attentive tracking, visual search) and to interpret the results in the context of cerebral connectivity. The main findings are: 1. Scanpaths, defined as repetitive sequences of fixations and saccades were found during visual imagery and viewing. Positions of fixations were distributed according to the spatial arrangement of subfeatures in the diagrams. For a particular imagined diagrammatic picture, eye movements were closely correlated with the eye movements recorded while viewing the same picture. Thus eye movements during imagery are not random but reflect the content of the visualized scene. 2. Investigating the role of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and the posterior parietal cortex (PPC) in memory-guided saccades in humans, it was found that repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) (20 Hz, 0.5 s) interferes temporarily with cortical activity in DLPFC and PPC during different intervals of the delay period. It was concluded that within this network the DLPFC is mainly concerned with the mnemonic representation and the PPC with the sensory representation of spatially defined perceptual information. 3. Comparison of functional magnetic resonance imaging data (fMRI) between attentive tracking and attention shifting revealed essentially identical activation patterns involving parietal, temporal and frontal cortical regions. This suggests that parietal cortex is involved not only in discrete shifts of attention between objects at different spatial locations, but also in continuous "attentional pursuit" of moving objects. Taken together, these data suggest that attentive tracking is mediated by a network of areas which includes (a) parietal and frontal regions responsible for attention shifts and eye movements and (b) the MT complex, thought to be responsible for motion perception. 4. Using fMRI in human subjects to investigate the functional neuroanatomy of attentional mechanisms employed during conjunction search it was found that the frontal eye field, the ventral precentral sulcus and several posterior parietal regions were consistently activated. Results suggested an involvement of the human frontal eye field in covert visual selection of potential targets during search and also provided evidence for a subdivision of posterior parietal cortex in multiple areas participating in covert visual selection, with a major contribution of the posterior intraparietal sulcus. 5. Using fMRI to investigate local and distant cerebral activation induced by transcranial electrical stimulation in order to non-invasively map functional connectivity in the human visual system distant coactivation in subcortical (lateral geniculate nucleus), cortical visual (striate and extrastriate) and visuomotor areas (frontal and supplementary eye fields) were found. This pattern of activation resembled a network of presumably interconnected visual and visuomotor areas. We conclude that combining transcranial electrical stimulation of neural tissue with simultaneous fMRI offers the possibility to study non-invasively cerebral connectivity in the human brain. In general the results support the concept of a highly integrated cortico-cortical network of multiple frontal and parietal areas controlling partially overlapping subtask involved in directed attention, visuo-spatial working memory, eye movements and visual feature detection.

Infektionen mit dem intestinalen Parasiten Giardia duodenalis, verursachen weltweit eine der häufigsten humanen Parasitosen. Bislang konnten keine eindeutigen Virulenz- oder Pathogenitätsmarker des Erregers beschrieben werden. Es wird allerdings vermutet, dass potentielle G. duodenalis Virulenzfaktoren Enzyme sind, die während des Kontaktes des Erregers mit den Dünndarmepithelzellen sezerniert werden. Eines dieser Enzyme ist die Arginin Deiminase (ADI), die Arginin zu Citrullin umwandelt. Ziel dieser Arbeit war es Merkmale zu identifizieren, die für die ADI als Virulenzfaktor sprechen. Dazu wurde das Enzym zunächst hinsichtlich seiner Bedeutung für die Wirt-Pathogen-Interaktion untersucht. Die mit rekombinanter, katalytisch aktiver ADI (Assemblage A) behandelten LPS-stimulierten humanen moDC zeigten eine Veränderung in ihrem Phänotyp als auch in ihrer Cytokinsekretion. Diese ließ sich auf die durch das Enzym hervorgerufene Arginindepletion und/oder auf die Bildung der Metabolite, Citrullin und NH4+, zurückführen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Parasitenisolate verschiedener G. duodenalis Assemblage A-Subtypen, vermutlich durch die katalytische Aktivität der ADI, die Stickstoffmonoxid-Bildung einer intestinalen Epithelzelllinie inhibiert. Neben dem Einfluss auf die Wirtsimmunantwort wurde auch die Variabilität in der kodierenden Sequenz des Enzyms in verschiedenen Parasitenisolaten analysiert. Anschließend erfolgte die funktionelle Charakterisierung des nativen (verschiedene Assemblage A-Subtypen) als auch des rekombinant aufgereinigten Enzyms (Assemblage A, B und E). Dabei zeigten sich Unterschiede in der Substrataffinität der ADI für Arginin, sowohl zwischen unterschiedlichen Assemblage A-Subtypen als auch unterschiedlichen Assemblage-Klassen. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass die G. duodenalis ADI immunmodulatorische Effekte hat und das vermutlich eine Korrelation zwischen der Variation in der Primärstruktur und der Funktion des Enzyms besteht. / Giardia duodenalis (G. duodenalis) is an intestinal protozoan parasite that causes giardiasis, one of the most prevalent parasitic diseases worldwide. So far, little is known concerning host-parasite interaction, in particular what determines the parasite’s pathogenicity. Several potential virulence factors, among them the arginine deiminase (ADI) that hydrolyzes arginine into citrulline and NH4+, are discussed. The ADI was identified to be released upon contact with intestinal epithelium by Giardia trophozoites and was recognized as an immunoreactive protein during acute human giardiasis. Aim of the study was to identify hints for G. duodenalis ADI to be a virulence factor. First, to analyze the enzyme’s impact on host-parasite interplay, its influence on human monocyte-derived dendritic cells (moDC) was investigated. Treatment of LPS-stimulated cells with recombinant ADI of assemblage A changed DC phenotype (CD83, CD86) and cytokine secretion (TNF-α, IL-10, IL-12p40). These immunomodulatory changes in DC response were due to arginine depletion and the formation of reaction products, in particular, ammonium ions. Furthermore, trophozoites of different assemblage subtypes were shown, probably due to consumption of arginine by ADI, to reduce nitric oxide formation by intestinal epithelial cells in vitro. Second, variation in the ADI coding sequence of different G. duodenalis isolates being collected in a Giardia biobank was analyzed by sequencing. Subsequently, functional genetics were performed with native ADI of different assemblage A subtypes expressed by these strains as well as with purified, recombinant ADI of assemblage A, B and E. It was recognized that enzymes of the same subtype as well as of different assemblages types had different substrate affinities for arginine. To sum up, this report identified G. duodenalis ADI to be immunomodulatory and gives first indications of a correlation between enzyme function and variation of the protein primary structure.

Die Stimme ist reich an grundlegenden Kommunikationselementen: Sie transportiert Sprache, sowie auch paralinguistische Informationen, wie den emotionale Zustand und die Identität des Sprechers. Im Vergleich zur Sprach- und Emotionsverarbeitung ist die Stimmerkennung bei weitem weniger gut erforscht. Dies ist erstaunlich, angesichts der allgegenwärtigen Relevanz der stimmbasierten Personenerkennung. Ein Ansatz neue Erkenntnisse zur Stimmerkennung zu erlangen, ist die Untersuchung von Personen, die ein selektives Defizit in der Stimmerkennung aufweisen. Dieses Defizit wird Phonagnosie bezeichnet. In der vorliegenden Dissertation untersuche ich Personen, bei denen Phonagnosie nach einer Hirnschädigung aufgetreten ist (i.e. erworbene Phonagnosie) und Personen, bei denen Phonagnosie entwicklungsbedingt und nicht durch eine offensichtliche Hirnschädigung bedingt ist (i.e. entwicklungsbedingte Phonagnosie). Die zugrunde liegenden kognitiven, neuro-funktionalen und neuro-anatomischen Mechanismen der Phonagnosie habe ich detailliert mit Hilfe von umfangreichen Verhaltensuntersuchungen sowie funktionaler und struktureller Magnetresonanztomographie charakterisiert. Die Ergebnisse der Dissertation bereichern das derzeitige Stimmerkennungsmodel durch: (i) Neue Erkenntnisse darüber welche Gehirnregionen notwendig sind, um eine Stimme zu erkennen. (ii) Und durch die empirische Bekräftigung der Annahme, dass Stimmerkennung ein mehrstufiger kognitiver Prozess ist, der verschiedene Subformen der Phonagnosie bedingt. Darüber hinaus tragen neue wissenschaftliche Erkenntnisse zur Stimmerkennung maßgeblich dazu bei, praktische Anwendungsbereiche wie klinische Therapieprogramme und künstliche Stimmerkennungprogramme weiterzuentwickeln. / The voice contains elementary social communication cues: it conveys speech, as well as paralinguistic information pertaining to the emotional state or the identity of the speaker. In contrast to neuroscientific research on vocal-speech and vocal-emotion processing, voice-identity processing has been less explored. This seems surprising, given the day-to-day significance of person recognition by voice. A valuable approach to unravel how voice-identity processing is accomplished is to investigate people who have a selective deficit in voice recognition. Such a deficit has been termed phonagnosia. In the present dissertation, I investigate phonagnosia following brain damage (i.e. acquired phonagnosia), as well as phonagnosia cases without apparent brain lesion (i.e. developmental phonagnosia). I in-depth characterise the underlying cognitive, neural-functional, and neuro-anatomical mechanisms of phonagnosia by means of comprehensive behavioural testing as well as functional and structural magnetic resonance imaging. The findings of this dissertation inform the current model of voice-identity processing by (i) delivering novel evidence of brain regions that crucially contribute to voice-identity processing, and by (ii) emphasising the multistage nature of voice-identity processing. We showed that dysfunction at different cognitive stages results in behaviourally distinct phonagnosia sub-types. Generally, advanced scientific knowledge about voice-identity processing as provided in the current dissertation also propels practical applications such as clinical treatment programs and artificial voice-recognition systems.

Ziel der Untersuchungen war es, neue Strategien zu entwickeln, die zu einer Verbesserung der MR-Diagnostik von Gliomen führen. Im Vordergrund des Interesses stand dabei die MR-Charakterisierung von experimentellen Gliomen mittels superparamagnetischer Eisenoxide, wobei MION ("Monocrystalline-Iron-Oxide-Nanopartikel") als Modellsubstanz für einen Großteil der Untersuchungen benutzt wurde. In Experimenten zur Blut-Hirn-Schranke (BHS) wurde gezeigt, dass normales Hirngewebe jenseits der BHS mit Eisenoxiden erreicht werden kann, wenn artifiziell die BHS zuvor hyperosmotisch durch Mannitol-Infusion temporär geöffnet wurde. Neben der intrazellulären Aufnahme in Astrozyten werden Eisenoxide nach erfolgter BHS-Öffnung in signifikant höherem Maße von aktivierter Mikroglia phagozytiert. Nach selektiver Öffnung der BHS durch Bradykinin-Injektion in die A. carotis interna lässt sich selektiv der Transport von Eisenoxiden in das Gliomzentrum vergrößern. Am experimentellen Gliommodell ließ sich zeigen, dass intravenöse MION-Gabe zu einem charakteristischen ringförmigen Erscheinungsbild in der MRT der großen Tumoren führt: Die histologischen Untersuchungen bei mehreren Gliomarten (C6 und 9L) zeigen eindeutig die Phagozytose von Eisenpartikeln durch Gliomzellen selbst. Verglichen mit der Eisenoxid-Aufnahme in die Gliomzelle ist die Phagozytose der Eisenpartikel durch ortsständige Mikrogliazellen und Blutmakrophagen jedoch signifikant größer. Die intrazelluläre Aufnahme von MION durch Tumorzellen lies sich in Zellkulturexperimenten an verschiedenen Gliom- (C6, 9L) und Karzinom-Zelllinien (LX-1) bestätigen. In vitro konnte gezeigt werden dass die Konjugation von Transferrin (Tf) an eine Eisenoxidverbindung zu einer verstärkten intrazelluläre Aufnahme verglichen mit unkonjugiertem Verbindungen führt. Die Untersuchungen zur Bildgebung der Tumorvaskularisation von experimentellen Gliomen ergaben, dass durch die kombinatorische Anwendung eines kleinmolekularen und eines großmolekularen Markers mit anschließender einfacher Bildsubtraktion die vaskulären und interstitiellen Volumenfraktionen (VVF, IVF) ermittelt werden können. Auch die alleinige Injektion der noch experimentellen Blut-Pool-Marker MPEG-Pl-GdDTPA und Gadomer-17 ermöglicht im Tiermodell die quantitative Bestimmung sowohl des vaskulären Volumens (CBV) als auch der Permeabilität (P). Bei den Eisenoxiden verfälschen deren starke Suszeptibilitätseffekte die quantitative Bestimmung von Blutflussdaten, auch die Quantifizierung der Gefäßpermeabilität ist mit diesen Verbindungen mittels dynanischer MRT nicht möglich. / The aim of the studies was to develop new strategies for improving magnetic resonance imaging (MRI) of gliomas. In the majority of experiments the focus was on the characterization of experimental gliomas after administration of superparamagnetic iron oxides using MION (Monocrystalline Iron Oxide Nanoparticles) as a model compound. Experiments on the blood-brain barrier (BBB) demonstrated that iron oxides reach normal brain tissue beyond the BBB after their artificial, transient hyperosmotic opening by mannitol infusion. Upon opening of the BBB, iron oxides not only show intracellular uptake by astrocytes but are also phagocytosed in significantly higher amounts by activated microglia. Selective opening of the BBB by bradykinin injection into the internal carotid artery specifically increases the transport of iron oxides into the center of gliomas. Using an experimental glioma model, it was shown that intravenous administration of MION produces a characteristic ring enhancement of large tumors on MR images. Histologic studies of different types of gliomas (C6 and 9L) unequivocally demonstrated that iron oxide particles were phagocytosed by the glioma cells themselves. However, iron oxide uptake by glioma cells is significantly less pronounced compared to the phagocytosis of iron oxide particles by local microglial cells and blood macrophages. The incorporation of MION by tumor cells was confirmed in cell culture experiments using different glioma (C6, 9L) and carcinoma cell lines (LX-1). In vitro studies showed that conjugation of transferrin to an iron oxide compound enhanced intracellular uptake compared to unconjugated compounds. The imaging studies investigating tumor vascularization in experimental gliomas demonstrated that the combined use of a small-molecular and a large-molecular marker and simple image subtraction allow for determining vascular and interstitial volume fractions (VVF, IVF). Furthermore, injection of the blood pool markers MPEG-P1-Gd-DTPA and gadomer-17 alone likewise enables quantitative determination of both vascular volume (CBV) and permeability (P) in the animal model. Iron oxide particles, on the other hand, have pronounced susceptibility effects, which impair the quantitative determination of blood flow data. Nor do the particles allow for quantifying vascular permeability by dynamic MR imaging.

Zwischen neuronaler und glialer Aktivierung, dem Energiemetabolismus und dem zerebralen Gefäßbett besteht eine enge Beziehung - als Phänomen der neurometabolischen und neurovaskulären Kopplung bekannt. Diese Korrelation von elektrischer und metabolischer Aktivität sowie dem regionalen zerebralen Blutfluß besteht räumliche und zeitliche fokussiert und ist charakteristisch für das Gehirn. Das Verständnis um die Mechanismen und Mediatoren der neurovaskulären Kopplung ist von grundlegender Bedeutung für die korrekte Interpretation moderner bildgebender Verfahren im klinischen Einsatz. Ein Schwerpunkt der Untersuchungen lag in der Überprüfung der Hypothese eines frühen Sauerstoff-oder Glukose-Mangels im Gewebe unter funktioneller Stimulation als mögliches primäres Signal für eine nachfolgende vaskuläre Antwort. Anhand der Befunde kann jedoch ausgeschlossen werden, daß ein möglicherweise kurzzeitig auftretender Substratmangel im Gewebe registriert wird, und auf diesem Wege die Blutflußantwort auf funktionelle Stimulation initiiert wird. Die Frage nach dem eigentlichen Signal für die Blutflußantwort und dem primären Ort der Regulation (Arteriole, Kapillare, Venole) bleibt weiterhin ungeklärt. Die qualitative wie auch quantitative Charakterisierung des Verlaufs der Blutfluß- und Blutoxygenierungsveränderungen unter somatosensorischer Stimulation bildet die Grundlage für die Untersuchung von Veränderungen dieses Musters unter pathophyiologischen Bedingungen als sogenannter Fingerabdruck spezifischer zerebraler Schädigungen. Im Rahmen des zweiten Schwerpunkts beschäftigt sich vorliegende Arbeit mit der Rolle des Bioradikals Stickstoffmonoxid (NO) bei der neurovaskulären Kopplung. Ein im kortikalen Gewebe physiologisch vorhandener basaler NO Spiegel moduliert über die Bereitstellung einer basalen cyclischen Guanosin-3',5'-Monophosphat (cGMP) Konzentration vornehmlich in glatten Gefäßmuskelzellen die Reaktivtät zerebraler Gefäße sowohl auf globale vasodilatatorische Stimuli wie die Hyperkapnie als auch auf funktionelle Aktivität wie die Whisker-Stimulation der Ratte. Da die Bereitstellung des basalen NO / cGMP Spiegels im zerebralen Gewebe für physiologische vaskuläre Antworten von grundlegender Bedeutung ist, ist zu erwarten, daß eine Störung desselben durch pathophysiologische Vorgänge weitreichende Folgen für die adequate Versorgung aktivierter Hirnareale haben dürfte. / A tight relation exists between neuronal and glial cell activation, cerebral energy metabolism, and cerebral vasculature - a phenomenon known as neurometabolic and neurovascular coupling. The correlation of electrical and metabolic activity, and regional cerebral blood flow occurs at high temporal and spatial resolution, and is characteristic for the brain. We need to understand the physiology of neurometabolic and neurovascular coupling to fully exploit the potential of modern functional brain imaging, which utilizes vascular responses to map brain activity. Therefore, understanding the signalling cascade of regional vasodilation due to functional activation is of great importance. In the present work, we have shown that there is no evidence neither for an early deoxygenation nor for an early decrease in glucose concentration in the tissue at the onset of increased neuronal activity. The first event inducing regional cerebral blood flow increase as well as the vascular compartment, at which vasodilation starts (arteriole, capillary, venule), is still not known so far and has to be further investigated. In disease neurovascular coupling may be disturbed, while this disturbance may itself further contribute to tissue damage. Therefore a thorough elucidation of the physiology and pathophysiology of neurometabolic and neurovascular coupling may contribute to the development of treatment strategies in acute and chronic CNS disorders. Beside the mechanisms, little is known concerning the mediators of neurovascular coupling. The involvement of the highly diffusible vasodilator bioradical nitric oxide (NO) in the regulation of regional cerebral blood flow is widely accepted. In the present work, it has been shown that NO acts as a modulator rather than a mediator of vascular relaxation due to functional activation or systemic hypercapnia in the cerebral cortex, permitting vasodilation mediated by other agents. This modulation mainly occurs via a basal cyclic guanosin-3',5'-monophosphate (cGMP) production within the vascular smooth muscle cell. The basal modulatory concentration of NO / cyclic GMP may be disturbed during cerebrovascular disease, leading to a mismatch of regional cerebral blood flow and metabolic demand.

Zusammenfassung Einleitung: Die Kraniotomie mit umfassender Tumorresektion bleibt Therapie der Wahl zur Behandlung von Hirntumoren. Bei der geforderten Radikalität des therapeutischen Vorgehens kommt der präoperativen Lokalisationsdiagnostik eloquenter Hirnareale eine besondere Bedeutung zu. In der vorliegenden Arbeit wird ein Verfahren vorgestellt, daß den präzisen Übertrag der Ergebnisse funktioneller MRT-Studien in die Therapie von Hirntumoren ermöglicht. Desweiteren wird das klinische Potential der fMRT untersucht. In einem hierarchischem System erfolgt die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit der Methode zur präoperativen Lokalisationsdiagnostik eloquenter Hirnareale bei Patienten mit Hirntumoren. Methode: Bei 40 Patienten mit supratentoriellen Hirntumoren wurden insgesamt 144 präoperative funktionelle MRT-Studien durchgeführt. Die Bewertung der klinischen Wirksamkeit erfolgte in einem hierarchischem Modell unter Betrachtung der aufgeführten Dimensionen: 1. Ebene: Technische Wirksamkeit 2. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf die diagnostische Genauigkeit 3. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf das diagnostische Denken 4. Ebene: Therapeutische Wirksamkeit 5. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf das Patient-Outcome 6. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf die Gesellschaft Die Ergebnisse der funktionellen MRT-Untersuchungen wurden in ein neurochirurgisches Navigationssystem eingebracht. Intraoperativ besteht für den Operateur die Möglichkeit sich die Lagebeziehung zu den gekennzeichneten Arealen in das Okular des Operationsmikroskop einzuspielen. Ergebnisse: Das geschilderte Verfahren ermöglicht die navigierte Operation von Hirntumoren unter besonderer Berücksichtigung eloquenter- das heißt funktionstragender Hirnareale. Die beschriebene Methode zur Integration der fMRT weist ein hohe Praktikabilität auf. Wie diese Arbeit zeigen konnte, erbringt die fMRT als Methode auch bei Patienten mit Hirntumoren für die klinische Anwendung ausreichend zuverlässige Ergebnisse. Schlussfolgerung: 1. Mit dem geschilderten Verfahren gelingt die zuverlässige Integration von fMRT-Daten in die Therapie von Hirntumoren. 2. Die fMRT ist für den klinischen Einsatz zur präoperativen Lokalisation eloquenter Hirntumoren mit Einschränkungen geeignet. / Abstract Introduction: Craniotomy and maximal tumour resection remains the major therapy in patients with brain tumours. Preoperatively it is of great importance to identify eloquent brain areas. In this study we develop a method which allows the precise integration of functional MR-data into the therapy of brain tumours. Additionally we investigated the diagnostic potential of functional MRI in a clinical setting. We were assessing the effectiveness of functional MRI in patients with brain tumours in a hierarchical system. Methods: We performed 122 preoperative, functional MRI studies in 40 patients with supratentorial brain tumours. We evaluated the effectiveness in a hierarchic model. 1. level: technical effectiveness 2. level: diagnostic effectiveness 3. level: diagnostic effectiveness 4. level: therapeutical effectiveness 5. level: patient-outcome 6. level: society The acquired parametric maps were integrated into a neurosurgical navigation system. Intraoperatively the neurosurgeon can have the localisation of functional brain areas displayed within the optical system of the microscope. Conclusion: 1. The described approach allows image guided neurosurgery paying special attention to eloquent brain areas. The method is very practicable and reliable. 2. As we could demonstrate in our work, the functional MRI is sufficiently robust for clinical application