Inaug.-diss.--Munich. / Lebenslauf.

Orientadores: Elisabete Maria Pascholati, Gilberto Amaral / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Geociencias / Made available in DSpace on 2018-07-22T19:10:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Miranda_ReginaMaura_M.pdf: 3580794 bytes, checksum: a074f4b01e046652b270b94aec2a721c (MD5) Previous issue date: 1997 / Resumo: Muitos radionuclideos naturais, emissores de radiação alfa, beta e gama, são conhecidos. A maioria ocorre em minerais formadores de rochas. Potássio, urânio e tório são os principais produtores naturais de radiação gama. Esta radiação pode ser medida em laboratório, no campo e em levantamentos aéreos. Neste último caso, além da atenuação atmosférica, a vegetação pode absorver quantidades substanciais de radiação emitida pelo solo, mas contribui também com radiação do potássio contido na sua estrutura. Uma floresta é um meio anisotrópico de emissão e absorção, agindo como uma blindagem à radiação gama emitida pela superfície e também como fonte de radiação gama devida principalmente ao potássio acumulado nos troncos e folhas. Em outras palavras, há certos aspectos que estão associados às florestas e modificam o campo gama. Neste trabalho procurou-se, por meio da gamaespectrometria aérea, de campo e de laboratório, avaliar o efeito de atenuação apresentado por uma vegetação do tipo Mata Atlântica à radiação gama natural emitida pela superfie. Em medidas de laboratório foram encontrados valores para a atenuação dos troncos e folhas, sendo que estas absorvem menos radiação gama que aqueles. Comparando-se dados terrestres e aéreos da região do Quadrilátero Ferrífero, próximo á cidade de Santa Bárbara (MG), verificou-se que as duas medidas tiveram valores equivalentes quanto aos níveis dos elementos Th, U e K podendo-se fazer uma correlação entre esses dados e a geologia da região. Observou-se a influência da vegetação em alguns pontos, onde a atenuação pode chegar a altas porcentagens. Medidas de laboratório, coeficientes de atenuação de massa, e de campo, foram aplicadas a um modelo matemático que simula a situação de uma medida aérea, chegando-se a uma porcentagem de atenuação para a cobertura vegetal. Imagens LANDSAT - TM foram utilizadas para a obtenção de estimativas de biomassa, a partir dos quais foram elaborados modelos para correção dos efeitos de atenuação da radiação gama / Abstract: Several natural alpha, beta and gamma radionuclides are known. Most of them occur in rock-forming minerals Potassium, uranium and thorium are the main natural gamma radiation producers. This radiation can be measured in the laboratory, field or from aircrafts. In this case, besides atmospheric attenuation, vegetation can absorb substantial amounts of radiation emitted by soil, but can contribute with radiation from potassium contained in its structure. A forest is an anisotropic medium of emission and absortion, that acts like a shield to the gamma radiation emitted by the surface and also as source of gamma radiation due to potassium accumulated in the trunks and leaves. This means that there are some aspects associated to forests that change the gamma field. This work intends to evaluate, through aerial. terrestrial and laboratory gammaespectrometry, the effect of attenuation presented by vegetation to natural gamma radiation emitted from the surface. Laboratory data indicated attenuation of trunks and leaves, the Iater absorbing less gamma radiation than the first. Comparing terrestrial and airborne data from the Quadrilátero Ferrifero region, dose to the town of Santa Bárbara, it was verified that both groups of data have equivalent values in the levels of the elements Th, U and K. It was observed that the vegetation in some points presented attenuation in high percentages. Laboratory measurements, mass attenuation coefficients and field data, were applied to a mathematical model that simulate the situation of an airborne measurement, yielding a value for the attenuation of the vegetatian cover. LANDSA T - TM images were used to obtain biomass estimatives, and from these were elaborated correction models for the effects of the gamma radiation attenuation / Mestrado / Metalogenese / Mestre em Geociências

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade Gama, Programa de Pós-Graduação em Engenharia Biomédica, 2018. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-07-16T19:46:17Z No. of bitstreams: 1 2018_KatrineCappucioFerreira.pdf: 1839461 bytes, checksum: f5f2a6f874fe8fdab8cabd50e22d6d6a (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-07-20T21:25:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2018_KatrineCappucioFerreira.pdf: 1839461 bytes, checksum: f5f2a6f874fe8fdab8cabd50e22d6d6a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-20T21:25:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2018_KatrineCappucioFerreira.pdf: 1839461 bytes, checksum: f5f2a6f874fe8fdab8cabd50e22d6d6a (MD5) Previous issue date: 2018-07-16 / Estudo de índices de radioatividade no ambiente tem grande importância no monitoramento de níveis de radiação a que o homem está exposto, seja direta ou indiretamente. Nesse sentido, este trabalho teve como objetivo a determinação experimental das doses efetivas de radiação natural e artificial presentes em alimentos, água, solo e fertilizante, na região administrativa produtora de alimentos CAUB-I, localizada no Distrito Federal. Para tal, foram coletados e analisados através da técnica de espectrometria Gama cuja atividade foi medida empregando-se detector HPGe (High Pure Germanium). Os resultados obtidos mostraram o elemento Bismuto (210Bi) encontrado em amostras de solo com atividade reduzida variando entre 5,47 ± 0,03 e 12,57 ± 0,13 Bq/kg-1 enquanto o elemento Chumbo (210Pb) apresentou valores entre 10,55 ± 0,14 a 55,5 ± 0,50 Bq/kg-1. Em praticamente todas as amostras de água foi detectado a presença do elemento Potássio (40Ka) com variação entre 4,02 a 15,4 Bq/kg-1. A amostra de fertilizante apresentou os elementos 40K e o 235U, sabe-se que os outros elementos estão na cadeia de decaimento do Urânio; sendo assim podemos considerar que toda a cadeia está contaminada com esses radionuclídeos. A dose efetiva calculada foi abaixo dos valores da UNSCEAR e do CENEN, entretanto não exime a contaminação da população pelos radionuclídeos. / Study of radioactivity indices in the environment is of great importance without monitoring of levels of radiation to whom the man is exposed, either directly or indirectly. In this sense, the objective of this work was the experimental determination of the effective doses of natural and artificial radiation present in food, water, soil and fertilizer in the administrative administrative region of food CAUB-I, located in the Federal District. For the control of HPGe (High Pure Germanium). The results showed the Bismuth element (210Bi) found in soil samples with reduced activity ranging from 5.47 ± 0.03 to 12.57 ± 0.13 Bq/kg-1 while the element Lead (210Pb) presented values between 10,55 ± 0.14 to 55.5 ± 0.50 Bq/kg-1. In practically all the water samples to detect a presence of the element Potassium (40Ka) with variation between 4.02 to 15.4 Bq/kg-1. A sample of fertilizer showed the elements 40K and 235U, other elements are known to be in the Uranium decay chain; Be well informed with these radionuclides. An effective dose calculated and below the values of UNSCEAR and CENEN, between which there is no contamination of the population by radionuclides.

As reações multicomponentes são reconhecidas como processos atomicamente eficientes, com baixa geração de resíduos e facilidade operacional, sendo uma ferramenta valiosa para a obtenção do produto de interesse em uma única etapa, a partir de substratos simples e baratos. Neste trabalho, uma nova reação multicomponente para a síntese de -nitroésteres aromáticos foi desenvolvida, explorando a reatividade do ácido de Meldrum e a catálise heterogênea de hidrotalcita (HT). Os -nitroésteres sintetizados a partir desta metodologia foram convertidos de maneira eficiente nos fármacos (+/-)-Baclofen e (+/-)-Fenibut, através de uma metodologia operacionalmente simples, direta e de baixo custo. O emprego de sais de amônio como catalisadores bifuncionais capazes de desempenhar o mesmo papel da HT levou ao desenvolvimento de um processo multicomponente para a síntese de -nitroamidas primárias, abordados como novos análogos aos -aminoácidos. A busca por compostos capazes de mimetizar as funções exercidas pelos -aminoácidos é área de intensa pesquisa, especialmente nos estudos voltados ao desenvolvimento de novos compostos que possam atuar de maneira mais eficiente e segura para o tratamento de desordens do Sistema Nervoso Central (SNC). A capacidade em transpor a barreira hematoencefálica cerebral é descrita como propriedade fundamental para o planejamento destes compostos e cuja atividade biológica possa estar relacionada ao SNC. Neste sentido, moléculas que apresentem maior lipofilicidade são de especial interesse á neurociência. Neste estudo, a síntese de novos derivados lipofílicos do ácido -aminobutírico foi desenvolvida, com base na preparação de alquilidenos alifáticos como precursores, a partir da condensação entre o ácido de Meldrum e os respectivos aldeídos alifáticos. A partir destes intermediários, a síntese dos novos -aminoácidos graxos foi alcançada em bons rendimentos e a metodologia aplicada na obtenção da (+/-)-Pregabalina. Estudos relacionados à atividade biológica dos novos -aminoácidos-alquil-substituídos encontram-se em andamento. A síntese assimétrica de -nitroésteres através do uso de organocatalisadores tioureia e esquaramidas quirais foi investigada. Os resultados demonstraram a atividade catalítica superior das esquaramidas, que levou ao isolamento dos compostos em 87% e.e. Embora poucos trabalhos explorem o controle estereoquímico da adição do ácido de Meldrum à olefinas ativadas mediada por organocatálise, e os resultados obtidos neste trabalho sejam considerados bons, mais estudos são necessários para um maior controle na formação do centro estereogênico. / The multicomponent reactions (MCR) are described as atomic eficcient process, with atom economy, as well as economies of time, labor and waste generation. They are considered powerful synthetic tools, allowing new compounds in a one-step procedure, from simple and cheap materials. In this work, a new MCR to synthesis of aromatic nitroesters was developed, exploring the Meldrum’s acid reactivity and the heterogeneous catalysis of hidrotalcite (HT). The nitroesters synthesized by this new methodology were efficiently converted in the pharmaceuticals (+/-)-Baclofen and (+/-)-Fenibut, through an operationally simple methodology, direct and inexpensive. The use of ammonium salts as bifunctional catalyst able to perform the same role of HT resulted in a new multicomponent process to synthesis of primary -nitroamides, addressed as new analogues to -amino acids. The search for compounds that can play the functions exercised by the -amino acids is an intense research area, especially in studies to the development of new compounds that may act in a more efficient and safe way to treat central nervous system (CNS) disorders. The ability to cross the blood brain barrier (BBB) is described as fundamental property for planning these compounds whose biological activity may be related to the CNS. In this context, more lipophilic molecules are a special class of compounds for the neuroscience. In this study, the synthesis of new lipophilic derivatives of -aminobutiric acid was developed, from aliphatic alkylidene compounds, synthesized by condensation of Meldrum’s acid and aliphatic aldehydes. These intermediates were efficiently converted in to new fatty -amino acids and the methodology was applied in the synthesis of (+/-)-Pregabalin. The biological activity studies of new -amino acids-alkyl-fatty chains substituted are ongoing. The asymmetric synthesis of -nitroesters by use of thiourea and squaramides chiral organocatalysis was investigated. The results demonstrated the superior catalytic activity of squaramides, which lead to asymmetric -nitroester in 87% e.e. Although few works explore the stereochemical control of Meldrum’s acid on the addition to activated olefins mediated by organocatalysis and the results obtained in this studies are taken as good, more studies are needed in order to find better conditions to control the stereogenic center formed in this reaction.

As reações multicomponentes são reconhecidas como processos atomicamente eficientes, com baixa geração de resíduos e facilidade operacional, sendo uma ferramenta valiosa para a obtenção do produto de interesse em uma única etapa, a partir de substratos simples e baratos. Neste trabalho, uma nova reação multicomponente para a síntese de -nitroésteres aromáticos foi desenvolvida, explorando a reatividade do ácido de Meldrum e a catálise heterogênea de hidrotalcita (HT). Os -nitroésteres sintetizados a partir desta metodologia foram convertidos de maneira eficiente nos fármacos (+/-)-Baclofen e (+/-)-Fenibut, através de uma metodologia operacionalmente simples, direta e de baixo custo. O emprego de sais de amônio como catalisadores bifuncionais capazes de desempenhar o mesmo papel da HT levou ao desenvolvimento de um processo multicomponente para a síntese de -nitroamidas primárias, abordados como novos análogos aos -aminoácidos. A busca por compostos capazes de mimetizar as funções exercidas pelos -aminoácidos é área de intensa pesquisa, especialmente nos estudos voltados ao desenvolvimento de novos compostos que possam atuar de maneira mais eficiente e segura para o tratamento de desordens do Sistema Nervoso Central (SNC). A capacidade em transpor a barreira hematoencefálica cerebral é descrita como propriedade fundamental para o planejamento destes compostos e cuja atividade biológica possa estar relacionada ao SNC. Neste sentido, moléculas que apresentem maior lipofilicidade são de especial interesse á neurociência. Neste estudo, a síntese de novos derivados lipofílicos do ácido -aminobutírico foi desenvolvida, com base na preparação de alquilidenos alifáticos como precursores, a partir da condensação entre o ácido de Meldrum e os respectivos aldeídos alifáticos. A partir destes intermediários, a síntese dos novos -aminoácidos graxos foi alcançada em bons rendimentos e a metodologia aplicada na obtenção da (+/-)-Pregabalina. Estudos relacionados à atividade biológica dos novos -aminoácidos-alquil-substituídos encontram-se em andamento. A síntese assimétrica de -nitroésteres através do uso de organocatalisadores tioureia e esquaramidas quirais foi investigada. Os resultados demonstraram a atividade catalítica superior das esquaramidas, que levou ao isolamento dos compostos em 87% e.e. Embora poucos trabalhos explorem o controle estereoquímico da adição do ácido de Meldrum à olefinas ativadas mediada por organocatálise, e os resultados obtidos neste trabalho sejam considerados bons, mais estudos são necessários para um maior controle na formação do centro estereogênico. / The multicomponent reactions (MCR) are described as atomic eficcient process, with atom economy, as well as economies of time, labor and waste generation. They are considered powerful synthetic tools, allowing new compounds in a one-step procedure, from simple and cheap materials. In this work, a new MCR to synthesis of aromatic nitroesters was developed, exploring the Meldrum’s acid reactivity and the heterogeneous catalysis of hidrotalcite (HT). The nitroesters synthesized by this new methodology were efficiently converted in the pharmaceuticals (+/-)-Baclofen and (+/-)-Fenibut, through an operationally simple methodology, direct and inexpensive. The use of ammonium salts as bifunctional catalyst able to perform the same role of HT resulted in a new multicomponent process to synthesis of primary -nitroamides, addressed as new analogues to -amino acids. The search for compounds that can play the functions exercised by the -amino acids is an intense research area, especially in studies to the development of new compounds that may act in a more efficient and safe way to treat central nervous system (CNS) disorders. The ability to cross the blood brain barrier (BBB) is described as fundamental property for planning these compounds whose biological activity may be related to the CNS. In this context, more lipophilic molecules are a special class of compounds for the neuroscience. In this study, the synthesis of new lipophilic derivatives of -aminobutiric acid was developed, from aliphatic alkylidene compounds, synthesized by condensation of Meldrum’s acid and aliphatic aldehydes. These intermediates were efficiently converted in to new fatty -amino acids and the methodology was applied in the synthesis of (+/-)-Pregabalin. The biological activity studies of new -amino acids-alkyl-fatty chains substituted are ongoing. The asymmetric synthesis of -nitroesters by use of thiourea and squaramides chiral organocatalysis was investigated. The results demonstrated the superior catalytic activity of squaramides, which lead to asymmetric -nitroester in 87% e.e. Although few works explore the stereochemical control of Meldrum’s acid on the addition to activated olefins mediated by organocatalysis and the results obtained in this studies are taken as good, more studies are needed in order to find better conditions to control the stereogenic center formed in this reaction.

As reações multicomponentes são reconhecidas como processos atomicamente eficientes, com baixa geração de resíduos e facilidade operacional, sendo uma ferramenta valiosa para a obtenção do produto de interesse em uma única etapa, a partir de substratos simples e baratos. Neste trabalho, uma nova reação multicomponente para a síntese de -nitroésteres aromáticos foi desenvolvida, explorando a reatividade do ácido de Meldrum e a catálise heterogênea de hidrotalcita (HT). Os -nitroésteres sintetizados a partir desta metodologia foram convertidos de maneira eficiente nos fármacos (+/-)-Baclofen e (+/-)-Fenibut, através de uma metodologia operacionalmente simples, direta e de baixo custo. O emprego de sais de amônio como catalisadores bifuncionais capazes de desempenhar o mesmo papel da HT levou ao desenvolvimento de um processo multicomponente para a síntese de -nitroamidas primárias, abordados como novos análogos aos -aminoácidos. A busca por compostos capazes de mimetizar as funções exercidas pelos -aminoácidos é área de intensa pesquisa, especialmente nos estudos voltados ao desenvolvimento de novos compostos que possam atuar de maneira mais eficiente e segura para o tratamento de desordens do Sistema Nervoso Central (SNC). A capacidade em transpor a barreira hematoencefálica cerebral é descrita como propriedade fundamental para o planejamento destes compostos e cuja atividade biológica possa estar relacionada ao SNC. Neste sentido, moléculas que apresentem maior lipofilicidade são de especial interesse á neurociência. Neste estudo, a síntese de novos derivados lipofílicos do ácido -aminobutírico foi desenvolvida, com base na preparação de alquilidenos alifáticos como precursores, a partir da condensação entre o ácido de Meldrum e os respectivos aldeídos alifáticos. A partir destes intermediários, a síntese dos novos -aminoácidos graxos foi alcançada em bons rendimentos e a metodologia aplicada na obtenção da (+/-)-Pregabalina. Estudos relacionados à atividade biológica dos novos -aminoácidos-alquil-substituídos encontram-se em andamento. A síntese assimétrica de -nitroésteres através do uso de organocatalisadores tioureia e esquaramidas quirais foi investigada. Os resultados demonstraram a atividade catalítica superior das esquaramidas, que levou ao isolamento dos compostos em 87% e.e. Embora poucos trabalhos explorem o controle estereoquímico da adição do ácido de Meldrum à olefinas ativadas mediada por organocatálise, e os resultados obtidos neste trabalho sejam considerados bons, mais estudos são necessários para um maior controle na formação do centro estereogênico. / The multicomponent reactions (MCR) are described as atomic eficcient process, with atom economy, as well as economies of time, labor and waste generation. They are considered powerful synthetic tools, allowing new compounds in a one-step procedure, from simple and cheap materials. In this work, a new MCR to synthesis of aromatic nitroesters was developed, exploring the Meldrum’s acid reactivity and the heterogeneous catalysis of hidrotalcite (HT). The nitroesters synthesized by this new methodology were efficiently converted in the pharmaceuticals (+/-)-Baclofen and (+/-)-Fenibut, through an operationally simple methodology, direct and inexpensive. The use of ammonium salts as bifunctional catalyst able to perform the same role of HT resulted in a new multicomponent process to synthesis of primary -nitroamides, addressed as new analogues to -amino acids. The search for compounds that can play the functions exercised by the -amino acids is an intense research area, especially in studies to the development of new compounds that may act in a more efficient and safe way to treat central nervous system (CNS) disorders. The ability to cross the blood brain barrier (BBB) is described as fundamental property for planning these compounds whose biological activity may be related to the CNS. In this context, more lipophilic molecules are a special class of compounds for the neuroscience. In this study, the synthesis of new lipophilic derivatives of -aminobutiric acid was developed, from aliphatic alkylidene compounds, synthesized by condensation of Meldrum’s acid and aliphatic aldehydes. These intermediates were efficiently converted in to new fatty -amino acids and the methodology was applied in the synthesis of (+/-)-Pregabalin. The biological activity studies of new -amino acids-alkyl-fatty chains substituted are ongoing. The asymmetric synthesis of -nitroesters by use of thiourea and squaramides chiral organocatalysis was investigated. The results demonstrated the superior catalytic activity of squaramides, which lead to asymmetric -nitroester in 87% e.e. Although few works explore the stereochemical control of Meldrum’s acid on the addition to activated olefins mediated by organocatalysis and the results obtained in this studies are taken as good, more studies are needed in order to find better conditions to control the stereogenic center formed in this reaction.

Made available in DSpace on 2014-06-12T17:38:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2467_1.pdf: 2771788 bytes, checksum: 00240fc2a70cca8a881ac92a974f8453 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O destino dos resíduos sólidos descartados pelas populações vem se tornando um grave problema ambiental e social. Muitas vezes, esses resíduos são descartados nos denominados lixões sem qualquer cuidado ou técnica especial, representando riscos sanitários e ambientais. Uma das soluções para esse problema é a disposição desses resíduos em aterros sanitários. Nestes locais, a água que é drenada pelo aterro, dissolve várias substâncias poluentes, resultando no lixiviado. Esse líquido contém altas concentrações de substâncias orgânicas e inorgânicas, e possui um potencial de poluição que pode ser cerca de 200 vezes maior do que o esgoto doméstico, razão pela qual deve ser tratado antes de ser lançado em cursos de água. De modo geral o lixiviado de aterros de resíduos sólidos, quando submetidos aos sistemas convencionais de tratamentos de efluentes líquidos (lagoa aeróbia, anaeróbia e facultativa), ainda apresenta concentrações de poluentes, principalmente de carga orgânica, que representam riscos de impactos ambientais e riscos à saúde pública. Entre as alternativas para o tratamento de lixiviado de aterros sanitários está o uso da técnica de coagulação/floculação como um tratamento físico-químico. O uso da radiação ionizante tem sido considerada para o tratamento de efluentes desde a década de 1970. A coagulação/floculação é muito utilizada no tratamento de efluentes, sendo empregada para remover altas concentrações de poluentes orgânicos principalmente compostos não-biodegradáveis e metais pesados. A radiação gama, como um tipo de radiação ionizante, baseia-se na oxidação de matéria orgânica e no melhoramento da biodegradabilidade do efluente. Este trabalho utilizou como efluente a ser tratado, os lixiviados gerados no Aterro da Muribeca-PE. Foi determinada a melhor dosagem de hidróxido de cálcio através de três planejamentos fatoriais 24, um para cada cal estudada. Em seguida, após obter as condições otimizadas do processo de coagulação/floculação, esse lixiviado, já pré-tratado, foi submetido ao tratamento com radiação gama. Para tanto foi realizado um novo planejamento fatorial 22. Para análise dos resultados dos planejamentos experimentais fatorial, Diagramas de Pareto com nível de significância de 95% foram empregados para ilustrar as estimativas dos efeitos principais lineares e de segunda ordem, em valor absoluto, dos fatores em relação às variáveis respostas estudadas. A significância dos efeitos foram testadas por análise de variância (ANOVA). Pode-se concluir que a coagulação/floculação com cal pode remover ao mesmo tempo a cor e a turbidez, com valores significativos para o parâmetro cor acima de 80%. Enquanto que os processos conjugados de coagulação/floculação e radiação gama proporcionaram uma maior eficiência na redução da DQO

Tese de mestrado. Engenharia de Minas e Geo-Ambiente. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2010

Submitted by Alessandra Portugal (alessandradf@ioc.fiocruz.br) on 2013-09-24T15:23:18Z No. of bitstreams: 1 Bruno Jorge de Andrade Silva - Dissertação.pdf: 1851059 bytes, checksum: 06d67aad491cb40940d3c20bf2ff6bbd (MD5) / Made available in DSpace on 2013-09-24T15:23:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bruno Jorge de Andrade Silva - Dissertação.pdf: 1851059 bytes, checksum: 06d67aad491cb40940d3c20bf2ff6bbd (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A hanseníase é uma doença infecciosa crônica que pode se manifestar em diferentes formas clínicas e há evidências de que o estabelecimento das diferentes formas clínicas seja direcionado por mecanismos inatos da resposta imune. Os macrófagos de pacientes tuberculóides (BT) e lepromatosos (LL) parecem ter um comportamento diferente em relação à bactéria. Enquanto nos pacientes LL são encontrados macrófagos altamente parasitados, em BT poucos ou raros bacilos são encontrados. O IFNγ é capaz de ativar diversos mecanismos microbicidas nos macrófagos, entre eles a autofagia. Estudos de microscopia eletrônica demonstraram a presença de fagossomos com dupla membrana em macrófagos expostos ao M. leprae, o que sugere um possível envolvimento da autofagia na modulação da resposta. No presente estudo foi avaliado o papel da autofagia na resposta imune ao M. leprae através de estudos utilizando a linhagem monocítica THP- 1, monócitos de indivíduos saudáveis e macrófagos de pacientes LL e BT. A análise ultraestrutural de lesões de pele de pacientes LL e BT mostrou haver um número maior de autofagossomos em células de lesão de paciente BT quando comparado aos de LL e tecido normal. A análise por imunoperoxidase ou Western blotting revelou uma maior expressão tecidual do marcador de autofagossomos LC3 nos pacientes BT, quando comparados aos LL. Adicionalmente, foi observado um aumento na expressão de LC3 em macrófagos obtidos ex vivo de paciente BT, na presença ou não de IFNγ. A estimulação com o M. leprae foi capaz de induzir a autofagia nos macrófagos THP-1, mas não de forma dose dependente. O tratamento com IFNγ em células previamente estimuladas com o M. leprae foi capaz de aumentar a expressão de LC3 em relação aos estímulos sozinhos, ou ao controle, em monócitos e macrófagos THP-1. O pré-tratamento com os inibidores autofágicos wortmanina ou 3-metiladenina foi capaz de reduzir a expressão de LC3 induzida por IFNγ. O IFNγ promoveu a co-localização M. leprae-LC3 nos macrófagos, mas não na presença da wortmanina. Em adição, na presença de ambos IFNγ e M. leprae, houve uma maior expressão de Atg3, a enzima responsável pela lipidação de LC3. A indução de autofagia com IFNγ foi capaz de aumentar a secreção das citocinas próinflamatórias IL-6, IL-12p40 e TNF em macrófagos THP-1. O IFNγ, em células previamente estimuladas com o M. leprae, foi capaz de aumentar a secreção de IL-15 em relação aos estímulos sozinhos ou ao controle, mas não a secreção de IL-10. O bloqueio da autofagia com 3-metiladenina levou à redução dos níveis de IL-15 em resposta ao estímulo com IFNγ e M. leprae, mas também não afetou a produção de IL-10. Adicionalmente, o tratamento com IFNγ foi capaz de reduzir o percentual de associação do M. leprae aos macrófagos THP-1. Em conjunto, esses dados indicam que em macrófagos estimulados com M. leprae, a citocina IFN induz a produção de citocinas pró-inflamatórias, entre elas a IL-15, que contribuem para o aumento da atividade microbicida da célula hospedeira através da indução de autofagia. Tais achados podem contribuir para a maior compreensão dos mecanismos associados à imunopatogênese da hanseníase. / Leprosy is a chronic infectious disease that can present different clinical forms and there is evidence that the establishment of different clinical forms is driven by host innate mechanisms. Macrophages from tuberculoid (BT) and lepromatous (LL) patients seem to have a different behavior in relation to the bacteria. While in LL patients there are highly infected macrophages, in BT rare or few bacilli are found. IFNγ can activate various microbicidal mechanisms in macrophages, including autophagy. Electron microscopy studies showed the presence of phagosomes with double membrane in macrophages exposed to M. leprae, suggesting a possible involvement of autophagy in the immunomodulatory response. In the present study we evaluated the role of autophagy in the immune response to M. leprae through studies using the THP-1 monocytic cell line and monocytes from healthy subjects and LL and BT macrophages. Ultrastructural analysis of skin lesions of LL and BT patients showed a higher number of autophagosomes in cells from skin lesions of BT patient compared to LL patient or normal tissue. Immunoperoxidase or Western blotting analysis revealed a greater tissue expression of the autophagosome marker LC3 in BT patients when compared with LL. Additionally, there was an increase on LC3-punctae expression in ex vivo macrophages from BT patient, in the presence or absence of IFNγ. M. leprae stimulation induced autophagy in THP-1 macrophages but not in a dose dependent manner. IFNγ treatment in M. leprae-stimulated cells increased LC3-punctae expression compared with stimuli alone or non-stimulated monocytes and THP-1 macrophages. The pre-treatment with autophagic inhibitors wortmannin or 3-methyladenine was able to reduce IFNγ-induced LC3 expression. IFNγ treatment promotes M. leprae-LC3 colocalization in THP-1 macrophages, but did not in the presence of wortmannin. In addition, in the presence of both IFNγ and M. leprae, there was a higher expression of Atg3, the enzyme responsible for LC3 lipidation. Autophagy induction with IFNγ increased the secretion of proinflammatory cytokines IL-6, IL-12p40 and TNF in THP-1 macrophages. IFNγ treatment in M. lepraestimulated cells was able to increase IL-15 secretion in relation to non-stimulated cells, but not IL-10. Autophagic blockage by 3-methyladenine led to decreased IL-15 levels in response to stimulation with IFNγ and M. leprae, but did not affect the IL-10 production. In addition, IFNγ treatment led to reduction on macrophage-M. leprae association. Together, these data indicate that in M. leprae-stimulated macrophages, IFNγ induces the production of proinflammatory cytokines including IL-15, which contribute to host cell increase in microbicidal activity by autophagy induction. These findings may contribute to a better understanding of the mechanisms associated with leprosy immunopathogenesis.

CAVALCANTE, T. M. B. Ação anticonvulsivante e neuroprotetora da ivabradina em camundongos. 2017. 86 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-08-07T21:05:34Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_tmbcavalcante.pdf: 1606617 bytes, checksum: 73e3fff55628691ea263cc8d0e3037b3 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-08T12:45:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_tmbcavalcante.pdf: 1606617 bytes, checksum: 73e3fff55628691ea263cc8d0e3037b3 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-08T12:45:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_tmbcavalcante.pdf: 1606617 bytes, checksum: 73e3fff55628691ea263cc8d0e3037b3 (MD5) Previous issue date: 2017-07-31 / Epilepsy is a disease that reaches approximately 1% of the worldwild population and can lead to neurological deficit, intellectual dysfunction, behavioral and social problems. It is defined by the ability to generate recurring seizures crises where currently 30% of all patients do not respond to any kind of therapy. Ivabradine is an agent Antianginal and na Antiarrhythmic that has as the main mechanism of action the blocking of cyclic nucleotide channels activated by Hyperpolarization (HNC). Previous studies have related to the action of this drug with seizures crises. Thus, the objective of this work was to study the possible anticonvulsants and neuroprotective effects of Ivabradine, through chemical models (Pentilenotetrazole-PTZ, Picrotoxine-PICRO and Pilocarpine-PILO) of induction of convulsions in mice, evaluating the neurochemical changes produced in the pre-frontal cortex, hipocampo and cortex striatum body and study of molecular docking in the receptors GABAérgics (gamma-aminobutyric acid-GABAA) and glutamatérgics (N-methyl-D-aspartate-NMDA receptor). Animals were pretreated with Ivabradine-IVA (1, 10 or 20mg/kg) or saline solution intraperitoneal for 3 days. The last day were administered the agents convulsivants and observed by 30 (model of PTZ-85mg/kg, i.p. and PICRO-10mg/kg i.p.) or 60 minutes (PILO-400mg/kg s.c.) and, shortly after, the cerebral areas (pre frontal cortex-P.F.C., Hipocampo-H.C. and cortex, striatum S.E.) were removed for oxidative stress analysis by the following tests: dosage of the Malonaldeído level (MDA), nitrite and reduced glutathione (GSH). The molecular fittings between IVA and receiver GABA, IVA and receiver NMDA receptor and diazepam and GABAA receptor were also carried out. The results showed anticonvulsant action of IVA on the PTZ-induced convulsion model, through increased latency to death (IVA 1mg/kg: 978, 3 ± 193, 0 and 10 mg/kg: 1309, 0 ± 203, 1) when compared to the control group (235, 0 ± 42, 8) and increase of survival percentage (IVA 10 mg/kg: 62, 5%). Similar effect is observed in the seizure induced by PICRO, through the increase in the first latency (IVA 10 mg/kg: 582, 2 ± 42, 0) when compared to the control (426, 0 ± 22, 8). It was also observed an antioxidant effect of IVA by reducing the MDA levels and increased levels of GSH in the three studied areas. In the study of molecular docking Ivabradine showed chemical, spatial and energetic compatibility with the GABAA receptor. In conclusion, our results showed that IVA presented anticonvulsant and neuroprotective action in the PTZ and PICRO models besides displaying interaction with the GABAA receptor. / Epilepsia é uma doença que atinge aproximadamente 1% da população mundial e pode levar a déficit neurológico, disfunção intelectual, problemas comportamentais e social. É definida pela capacidade de gerar crises convulsivas recorrentes onde atualmente 30% de todos os pacientes não respondem a nenhum tipo de terapia. Ivabradina é um agente antianginoso e antiarrítmico que tem como principal mecanismo de ação o bloqueio dos canais de nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização(HNC). Estudos prévios tem relacionado a ação desse fármaco com crises convulsivas. Assim, o objetivo do presente trabalho foi estudar os possíveis efeitos anticonvulsivantes e neuroprotetores da Ivabradina, através de modelos químicos (pentilenotetrazol- PTZ, picrotoxina- PICRO e pilocarpina- PILO) de indução de convulsão em camundongos, avaliando as alterações neuroquímicas produzidas em córtex pré- frontal, hipocampo e corpo estriado e estudo de docking molecular nos receptores gabaérgicos (ácido gama-aminobutírico- GABAA) e glutamatérgico (N-metil-D-aspartato- NMDA). Animais foram pré-tratados com Ivabradina- IVA (1, 10 ou 20mg/kg) ou solução salina intraperitoneal durante 3 dias. No último dia foram administrados os agentes convulsivantes e observados por 30 (modelo de PTZ- 85mg/kg, i.p. e PICRO-10mg/kg i.p.) ou 60 minutos (PILO- 400mg/kg s.c.) e, logo após, as áreas cerebrais (córtex pré-frontal- CPF, hipocampo- HC e corpo estriado- CE) foram retiradas para análise de estresse oxidativo pelos seguintes testes: dosagem do nível de malonaldeído (MDA), nitrito e glutationa reduzida (GSH). Também foram realizados os dockings moleculares entre IVA e receptor GABAA, IVA e receptor NMDA e diazepam e receptor GABAA. Os resultados mostraram ação anticonvulsivante da IVA no modelo de convulsão induzido por PTZ, através do aumento da latência para morte (IVA 1mg/Kg: 978,3±193,0 e 10 mg/Kg: 1309,0±203,1) quando comprado ao grupo controle (235,0±42,8) e aumento do percentual de sobrevivência (IVA 10 mg/Kg: 62,5%). Efeito semelhante foi observado na convulsão induzido por PICRO, através do aumento da latência para a primeira convulsão (IVA 10 mg/Kg: 582,2±42,0) quando comparado ao controle (426,0±22,8). Também foi observado um efeito antioxidante da IVA através da redução dos níveis de MDA e aumento dos níveis de GSH nas três áreas estudadas. No estudo de docking molecular ivabradina mostrou compatibilidade química, espacial e energética com o receptor GABAA. Em conclusão os nossos resultados mostraram que IVA apresentou ação anticonvulsivante e neuroprotetora nos modelos de PTZ e PICRO além de exibir interação com o receptor GABAA.