Part I Inhibition of Gastric Acid Secretion Fat in the small bowel is a powerful inhibitor of gastric acid secretion. The gastric inhibitory agent(s) liberated from intestinal mucosa by the presence of fat has been named enterogastrone. Gastric inhibitory polypeptide (GIP), has been considered a candidate for enterogastrone. GIP is released into the circulation by infusion of fat into the proximal small bowel and inhibits gastric acid secretion under select experimental conditions. It has been proposed that the release of somatostatin, a potent inhibitor of acid secretion, may mediate the gastric inhibitory action of GIP. Recently, monoclonal antibodies raised to both GIP and somatostatin have been produced. The suitability of these antibodies for the study of the physiological roles proposed for their respective peptides is not known. This study examined the inhibitory action of GIP and somatostatin on gastric acid secretion in the rat and in man. GIP was found to be a weak inhibitor of meal-stimulated gastric acid secretion in man when given in supraphysiological doses. When administered at a dose which produces less than the normal maximal physiological plasma level, GIP had little effect on the acid secretory response to the meal and no effect on either plasma gastrin or plasma SLI concentrations. In the rat, infusion of GIP produced a 60% reduction of meal-stimulated acid secretion, independent of changes in serum gastrin release. Intraduodenal infusion of oleic acid in the rat reduced the gastric acid secretory response to a liver extract meal by 80% without affecting serum gastrin levels. A humoral gastric inhibitory agent, or "enterogastrone", was demonstrated in the portal blood of the rat following fat infusion. Intravenous infusion of portal serum, which had been collected during an intraduodenal infusion of fat, reduced meal-stimulated acid secretion in a second animal. A comparison of the inhibition of gastric acid secretion produced by intraduodenal infusion of either glucose or oleic acid with the release of IR-GIP in the portal serum was performed. The inhibitory effect of an intraduodenal fat infusion could not be explained by plasma IR-GIP. The release of GIP was not found to play a significant role in the mechanism for gastric inhibition by intestinal fat. Part II Monoclonal antibodies as Probes of Humoral Inhibitors of Gastric acid secretion The ability of recently produced monoclonal antibodies to block in vivo the inhibitory action of exogenous GIP and somatostatin on gastric acid secretion was examined. Anti-GIP monoclonal antibody demonstrated a high affinity for GIP when compared to the polyclonal rabbit antiserum R07 in the ELISA. When administered either as an intravenous bolus, or after incubation with GIP for 1 hour at 37°C, the antibody was unable to block the inhibitory effect of a GIP infusion on meal-stimulated gastric acid secretion in the rat. Monoclonal antibody 3.65H may not be suitable for the study of the role of endogenously released GIP. Two anti-somatostatin monoclonal antibody clones 58 and 510, when given as intravenous boluses, blocked the inhibitory action of exogenous somatostatin on meal-stimulated gastric acid secretion in the rat. The antibody clone S10 however, had no effect on the inhibitory action of exogenous GIP on gastric acid secretion. Although both monoclonal antibodies S8 and SIO effectively prevented the gastric inhibitory effect of infused somatostatin, the ability to block the physiological action of endogenously released gastric somatostatin remains to be determined. / Surgery, Department of / Medicine, Faculty of / Graduate

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O autor estudou prospectivamente a evolução clínica e a função secretora e hormonal 90 estômago em quinze pacientes portadores de rnegaesôfago chagásico avançado, antes e seis meses após o tratamento cirúrgico pela esofagectornia subtotal associada a esofagogastroplastia com anastomose esofa gogástrica cervical e piloroplastia. A evolução clínica pós-operatória, foi segui- da com avaliaçôes a cada dois meses, durante os seis meses es tudados neste tratabalho. Houve resolução da síndrome disfágicã, apos o tratamento cirúrgico, com exceção de um paciente em que ape- sar da melhora evidente, persistiu disfagia discreta. Consta tou-se ainda aumento significativo do peso corporeo, notada- mente nos pacientes que apresentavam maior dãficit ponderal. A diarrãia,que não esteve presente no período pré-operatório, foi constatada no pós-operatório, em nível si~ nificante, até os seis meses considerados neste estudo, porem com discreta intensidade, a partir do terceiro mês de evolução. Esta manifestação foi interpretada como conseqüência da VT e piloroplastia. No período pós-operatório, o estômago trans- posto ao mediastino, tomou forma alongada com pregas mucosas de disposição longitudinal, porém com moderada dilatação na porção distal em três casos. Houve redução significativa do TEG, no período pós-operatório. Os valores médios da acidimetria, em condição basal e apos estimulação com pentagastrina, no período pré-operatório, foram inferiores aos valores obtidos em indivíduos DOr mais, nas mesmas condições. Seis meses após a realização do tratamento cirúrgico, houve diminuição significativa dos valo- res médios da acidimetria após estimulação com pentagastrina, sem no entanto- se alterarem significativamente os referidos va lores, em condição basal. Os valores médios da acidimetria, apos estimulação com pentagastrina,apresentavam aumento significativo quan do comparados aos valores médios obtidos em condição tanto antes- como após o tratamento cirúrgico. Os valores médios dos niveis séricos do pepsnogênio, tanto em condição basal, como após estimulação com Betazole R aos 60, 90 e 120 minutos, diminuiram significativa- mente no período pós-operatórioíquando comparados às médias dos niveis pré-operatórios. Os valores médios dos niveis séricos do pepsnogênio, obtidos após estimulação com BetazoleR aos 60, 90 e 120 minutos, apresentaram aumento significativo quando compara dos aos valores obtidos em condição basal, tanto no pre como no pós-operatório período. No periodo pré-operatório, os valores médios dos niveis séricos da gastrina, em condição basal, apresenta- ram aumento significativo quando comparados aos valores obti dos em individuos normais, nas mesmas condições. o valor médio da gastrinemia, em condição basal, mostrou-se significativamente aumentado no periodo pós-operatório, quando comparado ao valor obtido no pré-operatório, nas mesmas condições / Clinical evolution and secretory and hormonal gastric functions were prospectively studied in fifteen - patients with advanced megaesophagus consequent to Chagas disease. Stu dies were carried out before and up to six months after surgi- cal treatment by subtotal esophagectomy associated with gastr9 plasty, cervical gastroesophageal anastomosis and pyloroplasty. Complete postoperative resolution of the dis phagic syndrome was observed in alI patients except one, who was evidently relieved but still complained of some disphagia. Significant postoperative body weight increase was also registered, specially in those patients who exhibited preoperative larger body weight deficit. Diarrhea was never present before the opera- tion. Postoperative diarrhea, however, occurred significantly up to the six months included in this study, but i t was of mild degree from the third month on. This symptom was atributed to vagatomy and pyloroplasty. In the radiological postoperative studies the stomach in mediastinal position assumed an alongated shape, with longitudinal mucosal folds, but with moderate distal enlargement in three cases. There was significant reduction in the time of gastric emptying after the operation. Preoperative mean vaIues of gastric acid secretion in basal condition and after stimuIation with pentaga trin were Iower than observed in normal controls in the same conditions. Six months after surgery there was significant reduction of the mean values after stimulation, with pentagastrin. However, no significant variation was observed in basal condition. Mean values after stimulation with pentagastrin w re significantly higher than in basal condition before as well as after the operation. Mean values of serum pepsinogen levels in basal condition, as well as after, stimuIation with Betazole, at 60, 90 and 120 minutes, were significantIy reduced in the post operative period when compared to the preoperative correspon- dents Ievels. Mean values after stimuIation with Betazole we re siginificantly higher than in basal condition, before as weIl as after the operation. Preoperative mean values of ser um gastrin levels in basal condition were significantly higher than in normal controls in the same conditions. The mean value of basaI serum gastrin increased significantly after the operation, in comparison:with preoperative vaIue in the same condition

O autor estudou prospectivamente a evolução clínica e a função secretora e hormonal 90 estômago em quinze pacientes portadores de rnegaesôfago chagásico avançado, antes e seis meses após o tratamento cirúrgico pela esofagectornia subtotal associada a esofagogastroplastia com anastomose esofa gogástrica cervical e piloroplastia. A evolução clínica pós-operatória, foi segui- da com avaliaçôes a cada dois meses, durante os seis meses es tudados neste tratabalho. Houve resolução da síndrome disfágicã, apos o tratamento cirúrgico, com exceção de um paciente em que ape- sar da melhora evidente, persistiu disfagia discreta. Consta tou-se ainda aumento significativo do peso corporeo, notada- mente nos pacientes que apresentavam maior dãficit ponderal. A diarrãia,que não esteve presente no período pré-operatório, foi constatada no pós-operatório, em nível si~ nificante, até os seis meses considerados neste estudo, porem com discreta intensidade, a partir do terceiro mês de evolução. Esta manifestação foi interpretada como conseqüência da VT e piloroplastia. No período pós-operatório, o estômago trans- posto ao mediastino, tomou forma alongada com pregas mucosas de disposição longitudinal, porém com moderada dilatação na porção distal em três casos. Houve redução significativa do TEG, no período pós-operatório. Os valores médios da acidimetria, em condição basal e apos estimulação com pentagastrina, no período pré-operatório, foram inferiores aos valores obtidos em indivíduos DOr mais, nas mesmas condições. Seis meses após a realização do tratamento cirúrgico, houve diminuição significativa dos valo- res médios da acidimetria após estimulação com pentagastrina, sem no entanto- se alterarem significativamente os referidos va lores, em condição basal. Os valores médios da acidimetria, apos estimulação com pentagastrina,apresentavam aumento significativo quan do comparados aos valores médios obtidos em condição tanto antes- como após o tratamento cirúrgico. Os valores médios dos niveis séricos do pepsnogênio, tanto em condição basal, como após estimulação com Betazole R aos 60, 90 e 120 minutos, diminuiram significativa- mente no período pós-operatórioíquando comparados às médias dos niveis pré-operatórios. Os valores médios dos niveis séricos do pepsnogênio, obtidos após estimulação com BetazoleR aos 60, 90 e 120 minutos, apresentaram aumento significativo quando compara dos aos valores obtidos em condição basal, tanto no pre como no pós-operatório período. No periodo pré-operatório, os valores médios dos niveis séricos da gastrina, em condição basal, apresenta- ram aumento significativo quando comparados aos valores obti dos em individuos normais, nas mesmas condições. o valor médio da gastrinemia, em condição basal, mostrou-se significativamente aumentado no periodo pós-operatório, quando comparado ao valor obtido no pré-operatório, nas mesmas condições / Clinical evolution and secretory and hormonal gastric functions were prospectively studied in fifteen - patients with advanced megaesophagus consequent to Chagas disease. Stu dies were carried out before and up to six months after surgi- cal treatment by subtotal esophagectomy associated with gastr9 plasty, cervical gastroesophageal anastomosis and pyloroplasty. Complete postoperative resolution of the dis phagic syndrome was observed in alI patients except one, who was evidently relieved but still complained of some disphagia. Significant postoperative body weight increase was also registered, specially in those patients who exhibited preoperative larger body weight deficit. Diarrhea was never present before the opera- tion. Postoperative diarrhea, however, occurred significantly up to the six months included in this study, but i t was of mild degree from the third month on. This symptom was atributed to vagatomy and pyloroplasty. In the radiological postoperative studies the stomach in mediastinal position assumed an alongated shape, with longitudinal mucosal folds, but with moderate distal enlargement in three cases. There was significant reduction in the time of gastric emptying after the operation. Preoperative mean vaIues of gastric acid secretion in basal condition and after stimuIation with pentaga trin were Iower than observed in normal controls in the same conditions. Six months after surgery there was significant reduction of the mean values after stimulation, with pentagastrin. However, no significant variation was observed in basal condition. Mean values after stimulation with pentagastrin w re significantly higher than in basal condition before as well as after the operation. Mean values of serum pepsinogen levels in basal condition, as well as after, stimuIation with Betazole, at 60, 90 and 120 minutes, were significantIy reduced in the post operative period when compared to the preoperative correspon- dents Ievels. Mean values after stimuIation with Betazole we re siginificantly higher than in basal condition, before as weIl as after the operation. Preoperative mean values of ser um gastrin levels in basal condition were significantly higher than in normal controls in the same conditions. The mean value of basaI serum gastrin increased significantly after the operation, in comparison:with preoperative vaIue in the same condition

Made available in DSpace on 2015-04-11T13:38:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 juliana.pdf: 1522484 bytes, checksum: 7450de4815f507bdefe6fb92d3742c8c (MD5) Previous issue date: 2010-11-29 / Quassia amara L. (Simaroubaceae) is a small tree, widely distributed in the Amazon, known as ―pau-amargo‖. The tea from its leaves and bark are used in popular medicine for gastric disorders and malaria. β-carboline and indolic alkaloids, steroids and quassinoids (quassin and neoquassin) were isolated from this plant and evaluated in animal models of malaria with promising results, but still preliminary. Previous pharmacological studies performed with non-standardized apolar extracts, reported sedative, analgesic, anti-inflammatory, emollient and anti-ulcer activities. In view of the reputation of Q. amara in folk medicine and scarce consistent results in the scientific literature, this work studied the systemic actions of the standardized extracts from the native plant collected in the region of Manaus. Semi-purified extracts and high purity fractions were obtained from the chemical standardization and were used to study the mechanisms of actions detected experimentally. In these studies, the popular use of Q. amara in malaria led us also to investigate the pharmacological actions of its extracts and purified fractions in mammalian P-ATPases (H+-K+-ATPase and Ca+2-ATPase) that have high structural homology with isoenzymes essential to the Plasmodium survival. The standardized extract was obtained by the partition of Q. amara AE in buthanol originating the buthanolic fraction (BuF) with the same pharmacological activity and fivefold more concentrated than AE. The purification of BuF by high performance liquid chromatography (HPLC) yielded 18 high purity fractions (F1 to F18), still in identification process. The pharmacological screening of AE and BuF did show remarkable action in the CNS. AE showed anti-inflammatory effect, apparently associated with the inhibition of pro-inflammatory mediators histamine and serotonin, but no analgesic action was observed. AE increased gastrointestinal motility and inhibited the gastric ulcers induced by stress and ethanol. BuF at tenfold lower doses inhibited the secretion and gastric acidity in vivo and the intermediate dose inhibited the total acidity stimulated by histamine, but did not when induced by bethanechol (muscarinic agonist), indicating a possible selective action in the histamine/cAMP pathway. The BuF and fractions isolated by HPLC F10, F14 and F15 potentiated the direct elicited twitches in the rat diaphragm muscle. In the Ca+2-ATPase isolated from skeletal muscle, the BuF and fractions F05, F06, F08, F09, F10, F13, F14, F15,F16 inhibited its activity and this effect may explain the potentiation of the diaphragm contraction. The FBut and fractions F11, F12, F13 and F16 inhibited the H+-K+-ATPase activity from the gastric mucosa in vitro; this effect may explain the anti-secretory and anti-ulcer activity observed in vivo, effects related to the mainly popular use of Q. amara. / A Quassia amara L. (Simaroubaceae) é árvore de pequeno porte, de ampla distribuição amazônica, conhecida como pau-amargo; o chá das folhas e cascas é utilizado na medicina popular para distúrbios gástricos e na malária. Da planta foram isolados alcalóides indólicos e β-carbolínicos, esteróides e quassinóides (quassina e neoquassina) avaliados em modelos do parasitismo animal com resultados promissores, mas ainda iniciais. Estudos farmacológicos anteriores realizados com extratos apolares sem padronização, descrevem atividades sedativa, analgésica, anti-inflamatória, emoliente e anti-úlcera gástrica. Em vista da reputação da Q. amara na medicina popular e da pouca consistência científica dos resultados disponíveis na literatura, este trabalho retomou o estudo das ações sistêmicas do extrato aquoso padronizado da planta nativa coletada na região de Manaus. Da padronização química foram obtidos extratos semi-purificados e frações de alto grau de pureza, que serviram também ao estudo do mecanismo das ações detectadas experimentalmente. Nesses estudos, o uso popular na malária nos levou também a investigar as ações farmacológicas dos extratos purificadas e frações nas H+-K+-ATPase e Ca+2-ATPase de mamíferos, P-ATPases essas que guardam elevada homologia estrutural com as isoenzimas do Plasmodium sp. essenciais à sua sobrevida. A padronização química do EA da Q. amara foi obtida após partição em butanol dando origem à fração butanólica (FBut) de mesma atividade e 5 vezes mais concentrada. A purificação da FBut por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) originou 18 frações de elevado grau de pureza (F1 a F18) que encontram-se em processo de identificação. A triagem farmacológica do EA e da FBut mostrou ação pouco marcada no SNC. O EA mostrou ação anti-inflamatória, aparentemente associada à inibição dos mediadores pró-inflamatórios histamina e serotonina, mas não mostrou efeito analgésico. O EA aumentou a motilidade gastrintestinal e inibiu as úlceras gástricas induzidas por estresse e por etanol. A FBut, em doses 10 vezes menores, inibiu a secreção e a acidez gástrica in vivo, a dose intermediária inibiu a acidez total estimulada pela histamina, mas não alterou quando induzida por betanecol (agonista muscarínico), indicando provável ação seletiva na via da histamina/AMPc. A FBut e as frações isoladas em CLAE F10, F14 e F15 potenciaram a contração do músculo diafragma de rato sob estímulo elétrico direto. A FBut e frações F05, F06, F08, F09, F10, F13, F14, F15 e F16 inibiram a atividade da Ca2+-ATPase de músculo esquelético; este efeito pode explicar a potenciação da contração do músculo diafragma. A FBut e as frações F11, F12, F13 e F16 inibiram a atividade da H+-K+-ATPase da mucosa gástrica in vitro; este efeito pode explicar a atividade antissecretora ácida e a atividade anti-úlcera observadas in vivo, provavelmente relacionadas com o uso popular mais freqüente.