Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-06T14:36:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismoGeneAssociado.pdf: 1680378 bytes, checksum: bb4dee5260afc37207253ab4b516ddaf (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-09T15:52:10Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismoGeneAssociado.pdf: 1680378 bytes, checksum: bb4dee5260afc37207253ab4b516ddaf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-09T15:52:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismoGeneAssociado.pdf: 1680378 bytes, checksum: bb4dee5260afc37207253ab4b516ddaf (MD5) Previous issue date: 2015-03-23 / Introdução: Estudos e revisões da literatura científica internacional têm reunido dados de suporte para o papel da farmacogenômica na medicina clínica, especificadamente o genótipo UGT1A1*28 e UGT1A1*6, como preditores de toxicidade associada à terapia com CPT-11 (irinotecano), devido uma inserção de timina-adenina na região promotora TATAbox do gene UGT1A1 ou um polimorfismo de nucleotídeo único no éxon 1 do mesmo gene, causando menor expressão da enzima UGT1A1 e consequentemente menor glucuronidação do fármaco. Objetivo: Verificar a ocorrência de polimorfismos na região promotora do gene UGT1A1 e associar a presença destes com a manifestação de toxicidades ao fármaco CPT-11 em pacientes com câncer atendidos em dois Hospitais públicos especializados em oncologia em Belém/PA. Método: Os pacientes oncológicos em tratamento à base de CPT-11 foram acompanhados pelo método de acompanhamento farmacoterapêutico quanto a ocorrência de toxicidades. As reações adversas foram avaliadas de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, Version 4.0. O estudo também analisou o material genético dos pacientes, quanto à freqüência e distribuição do polimorfismo no gene UGT1A1 por reação em cadeia de Polimerase e sequenciamento. Assim como também puderam ser avaliados os dados clínicos e epidemiológicos dos sujeitos. Resultados: Um total de 31 pacientes foram recrutados, a maioria (80,6%) tratados com regime IFL modificado (120mg/m² de irinotecano), o gênero mais freqüente foi o feminino (54,8%) e o sítio primário do tumor, predominante, foi o reto (41,9%). Dentre os 27 pacientes que puderam ser genotipados nenhum apresentou polimorfismo no éxon 1 (UGT1A1*6), mas foram detectados os seguintes alelos quanto ao polimorfismo no promotor TATA do gene, TA5/6 (3,7%), TA6/6 (44,4%), TA6/7 (37%) e TA7/7 (14,8%). Um total de 71 toxicidades foram observados em 25 pacientes. A população estudada encontra-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p=0,135). Nosso estudo não encontrou relação significante entre as diferentes toxicidades ou RAM’s (reações adversas ao medicamento) manifestadas nos pacientes com diferentes números de alelos variantes, porém foi observado que pacientes que tinham dois alelos ou um único alelo variante teve mais intervenções médicas (redução de dose, atraso ou interrupção do tratamento) devido toxicidades, do que pacientes do alelo tipo selvagem (p=0,016). Conclusão: Os achados deste estudo demonstraram alta frequência de reações adversas ao uso de CPT-11 nos pacientes estudados, mesmo em protocolos de baixa dose, em relação a outros estudos, apesar de não terem apresentado diferença significante, sugerem a continuidade do mesmo a fim de obter maior tamanho amostral, haja vista que quando a população foi estratificada por freqüência de intervenções médicas motivadas por toxicidade, o grupo portador da mutação, heterozigota ou homozigota, apresentou maior taxa de intervenção durante o tratamento, ou seja, esses pacientes podem apresentar toxicidades mais severas que comprometam a continuidade do tratamento. / Introduction: Studies and reviews the international scientific literature have gathered data to support the role of pharmacogenomics in clinical medicine, specifically genotype UGT1A1*28 and UGT1A1*6 as predictors of toxicity associated with therapy with CPT-11 (irinotecan), because an insert thymine-adenine in the promoter region of the UGT1A1 gene TATAbox or a single nucleotide polymorphism in exon 1 of the same gene, causing lesser extent UGT1A1 enzyme and hence lower glucuronidation of the drug. Objective: To investigate the occurrence of polymorphisms in the promoter region of the UGT1A1 gene and associate their presence with the toxicities of manifestation to CPT-11 drug in cancer patients treated at two public hospitals specialized in oncology in Belém /PA. Method: Patients in cancer treatment to CPT-11 base were accompanied by pharmacotherapeutic monitoring method as the occurrence of toxicities. Adverse reactions were assessed according to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, Version 4.0. The study also analyzed the genetic material of patients, the frequency and distribution of the polymorphism in the UGT1A1 gene by polymerase chain reaction and sequencing. As they could also be evaluated clinical and epidemiological data of the subjects. Results: A total of 31 patients were recruited, the majority (80.6%) treated with modified IFL regimen (120 mg /m² CPT-11), the most frequent gender was female (54.8%) and the primary site of the tumor , predominantly, it was the rectum (41.9%). Among the 27 patients could be genotyped none showed polymorphism in exon 1 (UGT1A1 * 6), but the following alleles were detected as the TATA promoter polymorphism in the gene, TA5/6 (3.7%), TA6/6 (44 , 4%), TA6/7 (37%) and TA7/7 (14.8%). A total of 71 toxicities were observed in 25 patients. The study population is in Hardy-Weinberg equilibrium (P = 0.135). Our study found no significant relationship between the different toxicities manifested in patients with different numbers of variant alleles, but it was observed that patients who had two alleles or a single variant allele had more medical interventions (dose reduction, delay or discontinuation of treatment) due to toxicity than patients in the wild-type allele (p = 0.016). Conclusion: The findings of this study showed a high frequency of adverse reactions to CPT-11 use in the studied patients, even low-dose protocols in relation to other studies, although they have not shown significant differences suggest the continuity of the same order to get larger sample size, considering that when the population was stratified by frequency of medical interventions motivated by toxicity, the carrier of the mutation group, heterozygous or homozygous, had higher intervention rate during treatment. Those patients can present toxicities more severe than compromise the continuity of care.