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Parodontitis und rheumatoide Arthritis (RA) haben eine Vielzahl gemeinsamer pathologischer Merkmale. Bedingt durch die hohe Prävalenz der Parodontitis, ist davon auszugehen, dass beide Erkrankungen häufig gemeinsam auftreten. Zahlreiche Studien, darunter umfangreiche Übersichtsarbeiten, konnten bei RA-Patienten im Vergleich zu gesunden Patienten eine erhöhte Prävalenz parodontaler Erkrankungen nachweisen. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass RA-Patienten vermehrt unter schweren Formen der Parodontitis leiden und eine höhere Anzahl an fehlenden Zähnen aufweisen. Während bei der Parodontitis die Pathogenese inzwischen gut verstanden wird, sind die Ursachen der RA bis heute weiterhin unklar. Nach heutigen Erkenntnissen gelten Zusammenhänge zwischen Parodontitis und RA als nachgewiesen und sehr wahrscheinlich. Dabei scheint eine Wechselbeziehung vorzuliegen: Zum einen leiden RA-Patienten häufiger unter (schweren Formen der) Parodontitis. Zum anderen nimmt das parodontalpathogene Bakterium Porphyromonas gingivalis scheinbar eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der RA ein. Allerdings ist noch unklar, welche pathobiologischen Mechanismen dieser Wechselbeziehung zu Grunde liegen. Mögliche Zusammenhänge beider Erkrankungen werden zunehmend unter der Berücksichtigung mikrobiologischer Aspekte betrachtet. Besonders vielversprechend ist die Betrachtung des parodontalpathogenen Keims Porphyromonas gingivalis. Dieser besitzt die einzigartige Fähigkeit, eine bakterielle Peptidylarginin-Desaminase zu exprimieren, die es ihm erlaubt, Proteine des Wirts zu citrullinieren. Da Antikörper gegen solche citrullinierten Proteine als hoch spezifische Biomarker für das Vorliegen einer RA identifiziert werden konnten, wird angenommen, dass Porphyromonas gingivalis eine Schlüsselrolle bei der Assoziation beider Erkrankungen spielen könnte. Folglich sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Mundgesundheitssituation, insbesondere der parodontale Zustand, von Patienten mit RA erfasst und einer gesunden Kontrollgruppe gegenübergestellt werden. Darüber hinaus sollten rheumatologische Krankheitsparameter erfasst werden, um qualitative Zusammenhänge mit parodontalen und mikrobiologischen Befunden zu detektieren. Insbesondere standen das subgingivale Keimspektrum (u.a. Porphyromonas gingivalis) sowie der citrullin-spezifische Blutparameter aCCP im Fokus der Betrachtung. Zu diesem Zwecke wurden Patienten mit RA und gesunde Probanden zahnärztlich untersucht. Hierbei wurden der zahnärztliche Befund (DMF-T), der Parodontalstatus mit Erfassung der Sondierungstiefe und Blutung auf Sondierung, dem Attachmentverlust sowie die gingivale Entzündung (PBI) erfasst. Zusätzlich erfolgte die Entnahme und mikrobiologische Untersuchung von Proben des subgingivalen Biofilms hinsichtlich elf ausgewählter (potenzieller) parodontalpathogener Bakterien. Aus den Krankenakten der RA-Patienten wurden spezifische Krankheitsparameter dokumentiert, z.B. Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität und Rheumamedikation, sowie die Blutparameter Rheumafaktoren (RF) und Antikörper gegen citrullinierte Proteine (aCCP). Im Vergleich zur Kontrollgruppe wiesen die Patienten mit RA eine signifikant schlechtere Mundgesundheitssituation hinsichtlich der Anzahl fehlender Zähne und der parodontalen Situation auf: Es wurden erhöhte Sondierungstiefen, erhöhter klinischer Attachmentverlust und vermehrt schwere Formen der Parodontitis nachgewiesen. Die erste Arbeitshypothese (RA-Patienten leiden häufiger und unter schwereren Formen der Parodontitis, als die Teilnehmer der Kontrollgruppe) konnte somit bestätigt werden. Die Untersuchung des subgingivalen Biofilms hingegen zeigte bei beiden Gruppen ähnliche Prävalenzen der elf untersuchten parodontalpathogenen Bakterien. Innerhalb der RA-Gruppe konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von aCCP im Serum tendenziell mit höheren subgingivalen Konzentrationen von Porphyromonas gingivalis und Fusobacterium nucleatum einherging. Eine statistische Signifikanz hierfür war jedoch nicht festzustellen. Darüber hinaus konnten die Faktoren Alter, PBI und Anwesenheit von Treponema denticola als unabhängige Einflussgrößen des parodontalen Zustandes identifiziert werden. Die zweite Arbeitshypothese (Innerhalb der RA-Gruppe ist ein Zusammenhang der Konzentration von Porphyromonas gingivalis im subgingivalen Biofilm mit dem Nachweis von Antikörpern gegen zyklische citrullinierte Proteine (aCCP) im Serum festzustellen) konnte nicht abschließend bestätigt werden. Die vorliegende Studie lässt folgende Schlussfolgerungen zu: • Die in der Literatur beschriebenen Zusammenhänge zwischen Parodontitis und RA konnten durch die vorliegende Studie bestätigt werden: Die RA-Patienten wiesen im Vergleich zur Kontrolle eine schlechtere Mundgesundheit auf (höhere Anzahl fehlender und zerstörter Zähne, häufiger (schwere Formen der) Parodontitis). • Die Vermutung, dass Porphyromonas gingivalis eine pathobiologische Verbindung zwischen beiden Erkrankungen darstellt, erscheint auf Grund der vorliegenden Ergebnisse weiterhin plausibel, konnte jedoch nicht abschließend nachgewiesen werden. • Zur Klärung der kausalen Zusammenhänge zwischen Parodontitis und RA bedarf es weiterer Studien. • Eine Verbesserung des Mundgesundheitszustandes von Patienten mit RA ist zwingend erforderlich. Mit einer meist unkomplizierten Parodontitistherapie kann die Entzündungslast, sowie die bakterielle Belastung u.a. mit Porphyromonas gingivalis deutlich reduziert werden, sodass verbesserte Voraussetzungen für eine medikamentöse Rheumatherapie geschaffen werden können. Patienten mit RA sollten daher routinemäßig einem parodontologisch tätigen Zahnarzt vorgestellt werden.:1 Einführung 1 1.1 Parodontitis - Ätiologie und Pathogenese 1 1.2 Parodontitis und Allgemeinerkrankungen - Zusammenhänge 3 1.3 Rheumatoide Arthritis (RA) 6 1.4 Assoziation von Parodontitis und rheumatoider Arthritis 9 1.5 Zielsetzung und Fragestellung der vorliegenden Studie 13 2 Publikationsmanuskript 14 3 Zusammenfassung der Arbeit 27 4 Ausblick 30 5 Literatur 34 6 Wissenschaftliche Präsentationen 42 7 Darstellung des eigenen Beitrags 43 8 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 45 9 Lebenslauf 46 10 Danksagung 47

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Les parodontites sont des infections polymicrobiennes aux étiologies et pathogénies variées qui se traduisent par des destructions plus ou moins sévères des tissus parodontaux. Parmi plus de 500 espèces microbiennes dénombrées dans la plaque sousgingivale, un complexe bactérien nommé complexe rouge, composé de Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola et Tannerella forsythia, a été fortement associé aux lésions parodontales avancées. L'évolution des parodontites- dépend à la fois de la virulence des bactéries parodontopathogènes et de l'intensité de la réponse immunologique de l'hôte. Certains patients atteints de parodontite chronique répondent d'une façon inadéquate au traitement classique de cette maladie consistant à éliminer la plaque bactérienne sous-gingivale. Par conséquent, des solutions thérapeutiques complémentaires visant à moduler la réponse de l'hôte ou à atténuer la virulence des bactéries parodontopathogènes pourraient être utiles pour traiter ces patients. Le but de cette étude était d'investiguer la capacité des bactéries parodontopathogènes à favoriser la réponse immunodestructrice de l'hôte ainsi que d'évaluer l'effet des constituants de la canneberge sur les mécanismes pathogéniques des parodontites. La capacité de P. gingivalis à moduler la production de médiateurs inflammatoires a été mise en évidence dans un modèle de co-culture de cellules épithéliales et de macrophages et dans un modèle ex vivo de sang complet. Nous avons aussi rapporté que les bactéries du complexe rouge agissaient de concert pour induire la production de cytokines, de prostaglandine E2 (PGE2) et de métalloprotéinase matricielle 9 (MMP-9). L'ensemble de ces résultats met en évidence le potentiel des bactéries parodontopathogènes à favoriser la réponse immunodestructrice de l'hôte. De plus, des effets synergiques entre l'hémoglobine et le lipopolysaccharide (LPS) de bactéries parodontopathogènes sur la réponse inflammatoire des macrophages ont été mis en évidence. Par ailleurs, la capacité d'une fraction de canneberge de haut poids moléculaire à diminuer la production de médiateurs inflammatoires (cytokines, chimiokines et PGE2), de MMP-3 et de MMP-9 par des macrophages et des fibroblastes gingivaux stimulés avec le LPS de bactéries parodontopathogènes a été démontrée. De plus, cette fraction de canneberge s'est avérée capable d'inhiber l'activité de la MMP-3, de la MMP-9 et de l'élastase. Enfin, cette fraction a également démontré une capacité à inhiber la formation du biofilm et l'adhérence de P. gingivalis aux protéines humaines ainsi que les activités protéolytiques des bactéries du complexe rouge. L'ensemble de ces résultats suggère que les polyphénols de la canneberge pourraient contribuer à atténuer la réponse immunodestructrice de l'hôte et la virulence des bactéries parodontopathogènes, offrant ainsi des perspectives prometteuses pour le développement d'un traitement complémentaire pour les parodontites. / Periodontitis are polymicrobial infections leading to destruction of the tooth supporting tissue. Among 500 bacterial species enumerated in the subgingival plaque, members of the red complex, which includes Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, and Treponema denticola, are strongly related to more advanced periodontal lesions. Two major factors are involved in the pathogenesis of periodontitis, bacteria themselves and the host immune response to these periodontopathogens. Some patients with periodontitis do not respond correctly to conventional therapy consisting in the removal of the subgingival plaque. Consequently, adjunctive therapeutic solutions based on the attenuation of periodontopathogens virulence or of host response may be useful for periodontitis treatment. The aim of this study was to investigate the capacity of periodontopathogens to favor the host immunodestructive response and to evaluate the potential beneficial effects of cranberry constituents on the pathogenic mechanisms of periodontitis. The capacity of P. gingivalis to modulate inflammatory mediator production was characterized in a macrophage/epithelial cell co-culture model as well as in a whole blood model. We have also reported that bacteria of the red complex act in concert to induce the production of cytokines, prostaglandin E2 (PGE2) and matrix metalloproteinases 9 (MMP-9). Moreover, synergistic effects between hemoglobin and lipopolysaccharides (LPS) from periodontopathogens on the macrophage inflammatory response were demonstrated. In addition, the capacity of a high molecular weight cranberry fraction to reduce the production of inflammatory mediators (cytokines, chemokines and PGE2) and MMPs (MMP-3 and MMP-9) by macrophages and fibroblasts stimulated with periodontopathogen LPS was shown. This fraction also inhibited the activity of MMP-3, MMP-9 and elastase. Finally, this cranberry fraction showed the capacity to inhibit adhesion and biofilm formation of P. gingivalis as well as proteolytic activities of bacteria of the red complex. These results suggest that cranberry polyphenols may contribute to limit the host immunodestructive response and periodontopathogen virulence, offering thus promising perspectives for the development of an adjunctive treatment for periodontitis.

Syfte: Syftet med denna studie var att experimentellt bestämma om Parvimonas micra ökar tillväxt och gingipainaktiviteten hos olika stammar av Porphyromonas gingivalis. En ökning av gingipainaktiviteten indikerar att P. micra skulle kunna öka virulensen i P. gingivalis.Material och metod: Fem stammar av P. gingivalis 1A, 16A, 50A, 33F och W50 odlades med P. micra och jämfördes med kontrollen som endast innehöll P. gingivalis. Arginin gingipain (Rgp) och lysin gingipain (Kgp) aktivitet mättes med hjälp av Bikkam-16 respektive Bikkam-14. Bakterietillväxt mättes genom att mäta optisk densitet.Resultat: Experimenten visade en ökad tillväxt av stammarna 1A, 16A och 50A när de odlades med P. micra, 33F visade måttlig tillväxt och W50 ingen tillväxt.Rgp aktiviteten ökade i vissa P. gingivalis-stammar (1A och 16A) i närvaro P. micra men ökade inte i andra (W50, 33F och 50A)Kgp aktiviteten ökade i P. gingivalis lA i närvaro av P. micra men ingen ökning skedde i de andra stammarna (16A, W50, 33F och 50A).Slutsats: Resultaten från denna studie visade att P. micra påverkar tillväxten och gingipainaktiviteten hos vissa stammar av P. gingivalis men inte alla. / Aim: The aim of this study was to experimentally determine if Parvimonas micra increase growth and gingipain activity in different strains of Porphyromonas gingivalis. An increase in gingipain activity could indicate that P. micra induces pathogenic expression of P. gingivalis.Material and method: Five strains of P. gingivalis 1A, 16A, 50A, 33F and W50 was cultivated together with P. micra while control samples contained only P. gingivalis. Activity of arginine gingipain (Rgp) and lysine gingipain (Kgp) was measured using Bikkam-16 respectively Bikkam-14. Bacterial growth was determining by measuring the optical density.Results: The experiments show an increased growth of some strains (1A, 16A and 50A) of P. gingivalis when grown with P. micra, one showed moderate growth (33F) and one showed no growth (W50).The gingipain activity (Rgp) increased in P. gingivalis strains (1A and 16A) in the presence of P. micra but did not increase in other strains (W50, 33F and 50A)The gingipain activity (Kgp) increased in one P. gingivalis strains (1A) when mixed with P. micra and did not increase in others (16A, W50, 33F and 50A). Conclusion: The results from this study indicates that P. micra effect the growth and gingipain activity in certain strains of P. gingivalis but not all.

Parodontit är en inflammatorisk tandsjukdom som tar sin utgångspunkt i tandköttsinflammation (gingivit). När inflammationen sprider sig till tandköttsskåran bryts stödjevävnaden ned och en tandköttsficka bildas. Skillnader har påvisats i den subgingivala mikrobiotans storlek och komplexitet mellan parodontitpatienter och friska personer. Etiologin bakom parodontit är inte fullständigt klarlagd, men fynd som dessa ger stöd åt teorin om att sjukdomsförloppet initieras genom uppkomsten av obalans i mikrobiotans sammansättning. Porphyromonas gingivalis är en gramnegativ, obligat anaerob, stavformad bakterie som framför allt återfinns som en del av biofilmen i de djupare delarna av tandköttsskåran. Den är en proteolytisk bakterie som utnyttjar fermentering av aminosyror för sin energiproduktion. För detta ändamål uttrycker P. gingivalis flera olika proteaser. Förutom att proteaserna som P. gingivalis uttrycker är essentiella för dess näringstillförsel utgör de betydande virulensfaktorer. Tillväxt och överlevnad hos P. gingivalis är delvis beroende av dess förmåga att tillägna sig järn, vilket upptas från omgivningen. Nedbrytning och upptag av hem och hemliknande molekyler förmedlas av trypsin-liknande proteaser kända som gingipains. För att klargöra sambandet mellan järntillgång, tillväxt och proteolytisk aktivitet odlades P. gingivalis W50-d under 72 timmar i Brain heart infusion (BHI) med olika hemintillsatser. Den optiska densiteten vid 600 nm och antalet colony forming units (CFU) användes för att mäta tillväxten medan proteolytisk aktivitet mättes med två olika fluorescerande substrat. Mätningarna visade konsekvent störst tillväxt och proteolytisk aktivitet vid låga heminhalter. Resultaten kan förklaras av att bakteriestammar med hög patogenicitet har ett lägre krav på hemintillgång. Det är sannolikt att tillväxt och proteolytisk aktivitet hos Porphyromonas gingivalis påverkas av hemintillgång, men för att med tillförlitlighet kunna hävda på vilket sätt krävs vidare studier. / Periodontitis is an inflammatory periodontal disease that originates from inflammation of the gums (gingivitis). The spreading of inflammation to the gingival crevice may lead to tissue destruction and formation of a periodontal pocket. Differences have been observed in the size and complexity of the subgingival microbiota between patients with periodontitis and healthy individuals. The etiology behind periodontitis is not fully understood, but evidence suggests that the disease may be initiated by the emergence of dysbiosis. Porphyromonas gingivalis is a gram-negative, obligate anaerobic rod primarily found as part of the biofilm of the gingival crevice and in the deep periodontal pocket. Being a proteolytic bacterium, it utilizes the fermentation of amino acids for energy production. For this purpose, P. gingivalis expresses various proteases. In addition to the proteases expressed by P. gingivalis being essential for its nutrition, they constitute important virulence factors. The growth and survival of P. gingivalis are, to some extent, dependent on its ability to acquire iron from the environment. Degradation and uptake of heme and heme-like molecules are facilitated by trypsin-like proteases known as gingipains. To elucidate the relationship between iron availability, growth, and proteolytic activity, P. gingivalis W50-d was cultured for 72 hours in Brain Heart Infusion (BHI) supplemented with various hemin concentrations. Optical density at 600 nm and the number of colony-forming units (CFU) were measured to assess growth, while proteolytic activity was determined using two different fluorescent substrates. Analyses consistently showed increased growth and proteolytic activity at low hemin concentrations. The results can be explained by bacterial strains with high pathogenicity having a lower requirement for hemin availability. It is likely that the growth and proteolytic activity of P. gingivalis are influenced by hemin availability, but further studies are required to reliably determine the nature of these interactions.

Dans ce projet de recherche, les propriétés antibactériennes et le potentiel anti-destruction tissulaire des polyphénols du thé vert, plus particulièrement l’épigallocatéchine-gallate (EGCG), ont été évalués. Dans un premier temps, l’effet antibactérien d’un extrait de thé vert et de l’EGCG a été déterminé sur trois bactéries parodontopathogènes d’importance, soit Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans et Fusobacterium nucleatum. Les concentrations minimales inhibitrices se sont avérées être entre 1000 et 62,5 µg/ml. De plus, des effets synergiques et additifs des polyphénols du thé vert ont été observés lorsqu’utilisés en association avec le métronidazole ou la tétracycline, des antibiotiques couramment utilisés en thérapie parodontale. Dans un deuxième temps, un modèle de co-culture constitué de fibroblastes gingivaux intégrés dans un gel de collagène et recouvert de macrophages a été utilisé pour évaluer la capacité des polyphénols du thé vert à inhiber la sécrétion de métalloprotéinases matricielles (MMPs), notamment les MMP-3, MMP-8 et MMP-9. Il a été démontré que les polyphénols du thé vert atténuent la sécrétion des MMPs par le modèle de co-culture. En conclusion, les résultats de cette étude ont apporté des évidences supportant le potentiel des polyphénols du thé vert en vue d’une utilisation préventive et thérapeutique pour le contrôle des maladies parodontales.

La parodontite est une infection polymicrobienne qui entraîne une inflammation du parodonte et provoque une destruction irréversible des tissus de soutien de la dent. Le but de cette étude était d'évaluer les concentrations des cytokines IL-18, IL-1β, IL-10, TNFα ainsi que celles des récepteurs Toll de type 2 (Toll-like receptor 2, TLR2) et 4 (TLR4) solubles dans le fluide créviculaire gingivale (FCG) et la salive d'une cohorte de patients atteints de parodontite. Ces concentrations ont été corrélées avec les paramètres cliniques de la parodontite et la quantité des bactéries Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola et Fusobacterium nucleatum retrouvées chez les participants à l'étude. Les résultats obtenus ont révélé que les taux d'IL-18, d'IL-1β et de TLR4 dans le FCG sont plus élevés chez les sujets atteints de parodontite par rapport à ceux exempts de la maladie et que la sévérité de la maladie parodontale est associée à des concentrations élevées d'IL-1β et de TLR4 chez les sujets malades.

L’utilisation d’agents anti-TNF a grandement amélioré la prise en charge de certaines maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Cependant, le quart des patients environ ne vont pas répondre au traitement ou présenteront une perte de réponse secondaire. Des marqueurs prédictifs de réponse sont nécessaires afin limiter les effets secondaires et les coûts inutiles en ciblant les patients qui pourraient être améliorés par les anti-TNF. Ces travaux de recherche se sont dans un premier temps concentrés sur l’importance de l’immunogénicité de ces traitements. Des anticorps anti-médicaments (ADAs) étaient bien associés à un taux bas d’anti-TNF avec des conséquences cliniques en termes de perte de réponse clinique et d’absence de cicatrisation muqueuse dans les MICI. Des seuils cliniques d’interprétation des tests biologiques pour la détection du médicament et de ses anticorps ont pu être définis et correspondent à 4.9 μg/ml pour l’infliximab et 200 ng/ml pour les ADAs. Ces résultats obtenus par ELISA sont bien corrélés avec les tests fonctionnels réalisés en parallèle et confirment l’intérêt de cette technique dans ce dépistage. Les ADAs étaient diminués par traitement immunosuppresseur concomitant. Ensuite, la persistance d’une infection chronique mise en évidence par des anticorps anti-bactériens a été évaluée en tant que marqueur prédictif de réponse aux anti-TNF. Aucun résultat statistiquement significatif n’a pu être relevé sur ces premières données, que ça soit pour les anticorps dirigés contre la flore intestinale pour les MICI ou contre le microbiote oral dans la PR. Seul un taux élevé de MMP-3 à l’initiation de l’infliximab chez les patients PR prédisait d’une bonne réponse clinique selon les critères de l’EULAR par la suite / The use of anti-TNF agents has greatly improved the management of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA), or chronic inflammatory bowel disease (IBD). However, about a quarter of patients will not respond to treatment or will present a secondary loss of response. Predictive biomarkers of response are needed to reduce side effects and unnecessary costs by targeting patients that could be improved by anti-TNF. This research work was initially focused on the importance of immunogenicity of these treatments. Anti-drug antibodies (ADAs) were well associated with low levels of anti-TNF with clinical consequences in terms of loss of clinical response and absence of mucosal healing in IBD. Clinical thresholds for drug and ADAs have been defined and correspond to 4.9 μg/ml for infliximab and 200 ng/ml for ADAS. These results obtained by ELISA correlate well with functional tests done in parallel, and confirm the value of this technique for screening. The ADAs were decreased with concomitant immunosuppressive therapy. Then, the persistence of chronic infection as evidenced by anti-bacterial antibody was evaluated as a predictive marker for response to anti-TNF. No statistically significant results could be raised on these first data, for antibodies against the intestinal flora in IBD or against the oral microbiota in RA. Only high levels of MMP-3 at the initiation of infliximab in RA patients predicted a good clinical response according to the EULAR criteria

The obligate anaerobe Porphyromonas gingivalis is the etiological agent responsible for periodontal disease. It must withstand high levels of reactive nitrogen species in the oral cavity generated by the host and other oral flora. The mechanisms allowing for protection against such stress remain poorly understand. HcpR is an FNR-CRP family regulator that has been implicated in regulation of the nitrosative stress response. In this study we characterize the biochemical properties of HcpR. It is a homo-dimer that is composed of 3 domains – a heme-binding domain, dimerization helix, and a DNA-binding domain. Our studies show that HcpR binds the heme cofactor. UV-Vis and Raman spectroscopy reveal that the bound heme is capable of binding the diatomic gas molecule Nitric Oxide (NO)-a source of nitrosative stress. Binding of NO causes a change in the oxidation state of the iron. SAXS reveals the protein bears a structural resemblance to homology models generated from an ortholog. Promoterr studies reveal that mechanisms P. gingivalis-HcpR uses to modulate expression are novel and different than those found in E. coli and P. aeruginosa.

The human body is colonized by more than 100 trillion microbes which make up an essential part of the body and plays a significant role in health. We now know the over use and misuse of broad-spectrum antibiotics can disrupt this microbiome contributing to the onset of disease and runs the risk of promoting antibiotic resistance. With antibiotic research still on the decline, new strategies are greatly needed to combat emerging pathogens while maintaining a healthy microbiome. We therefore set out to present a novel species-selective antimicrobial drug discovery strategy. Disruption of the homeostasis within the oral cavity can trigger the onset of one of the most common bacterial infections, periodontal disease. Even though the oral cavity is one of the most diverse sites on the human body, the Gram-negative colonizer, Porphyromonas gingivalis has long been considered a key player in the initiation of periodontitis, suggesting the potential for novel narrow-spectrum therapeutics. By targeting key pathogens, it may be possible to treat periodontitis while allowing for the recolonization of the beneficial, healthy flora. Therefore, we set out to use P. gingivalis and periodontal disease as a model for pathogen-specific antimicrobial drug discovery. In this study we present a unique approach to predict essential gene targets selective for the periodontal pathogen within the oral environment. Using our knowledge of metabolic networks and essential genes we identified a “druggable” essential target, meso-diaminopimelate dehydrogenase, which is found in a limited number of species. This enzyme, meso-diaminopimelate dehydrogenase from P. gingivalis, was first expressed and purified, then characterized for enzymatic inhibitor screening studies. We then applied a computer-based drug discovery method, combining pharmacophore models, high-throughput virtual screening and molecular docking. Utilizing the ZINC database we virtually screened over 9 million small-molecules to identify several potential target-specific inhibitors. Finally, we used target-based and whole-cell based biochemical screening to assess in vitro activity. We conclude that the establishment of this target and screening strategy provides a framework for the future development of new antimicrobials and drug discovery.