Le faible poids de naissance et/ou une accélération de la croissance pondérale durant l’enfance sont reconnus actuellement comme facteur de risque de maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, en particulier). Leur rôle dans la progression des maladies rénales chroniques de l’adulte est moins évident. Cette association entre un faible poids de naissance et un risque accru d’hypertension artérielle (HTA) à l’âge adulte ferait intervenir une réduction du nombre de néphrons. Ce déficit néphronique, associé au faible poids de naissance, est responsable d’une hyperfiltration glomérulaire au sein de chaque néphron. Ce mécanisme adaptatif entraîne au fil du temps des lésions rénales, une protéinurie, une insuffisance rénale chronique et une véritable hypertension artérielle. Mais l’hypothèse pathogénique du déficit néphronique reste discutable. De plus peu l’influence de la nutrition postnatale précoce a été très peu étudiée chez l’animal. A travers 2 modèles de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) chez le rat, nous avons montré que, plus que la RCIU elle-même, le devenir vasculaire et rénal chez le rat RCIU dépend de la sévérité du déficit néphronique. Un déficit néphronique modéré n’est pas suffisant pour affecter à long terme les fonctions/structures vasculaires et rénales chez le rat RCIU obtenu par une restriction protéique maternelle modérée (caséine 9 %)Nous avons également validé un modèle de rattrapage pondéral précoce, chez le rat. Nous avons montré qu’un rattrapage pondéral et/ou une croissance exagérée durant la période néonatale jouent un rôle primordial sur la pression artérielle, les fonctions et la structure rénale à l’âge adulte. Ces paramètres étaient d’autant plus affectés que la suralimentation néonatale était associé à une RCIU. Les maladies vasculaires et rénales résulteraient, en grande partie, d’une inadéquation entre le nombre de néphrons, réduit lors d’un faible poids de naissance, et la nutrition néonatale/postnatale, surabondante.Chez l’homme, la mise en place de nouvelles cohortes est nécessaire afin de mieux comprendre le rôle de la nutrition durant différentes phases de croissance (fœtale, néonatale, enfance et adolescence) dans le développement des maladies chroniques de l’adulte. Ces études devraient évaluer la pertinence de marqueurs précoces, et permettre la mise en œuvre de stratégies préventives précoces nutritionnelles ou médicamenteuses chez les personnes les plus à risques. / Evidence suggest that low birth weight and/or postnatal catch-up growth increase the risk for long term cardiovascular diseases (hypertension especially). Their role on the progression of chronic kidney disease is less evident. The mechanism is incompletely known. Nephron number deficit, associated with low birth weight, may play an important role. In such a condition, an adaptative single nephron glomerular hyperfiltration to meet excretory demands may lead overtime to renal damages. However this hypothesis is still questionable.In the rat, through two experimental models of intrauterine growth restriction (IUGR), we have shown that adverse long term vascular and renal functions are highly dependent on the severity of nephron number deficit. Moreover, we have demonstrated that a rapid neonatal catch-up growth plays a determinant role. Neonatal overfeeding and a high protein diet following IUGR accelerate the expression of hypertension and the progression of chronic kidney disease. Long term vascular and renal diseases may thus result from a mismatch between adverse fetal environment and postnatal beneficial environment. In human prospective epidemiological studies are needed with the aim to evaluate the effect of postnatal nutrition and to determine early markers for future preventive studies.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Chronic kidney disease (CKD) progresses faster in males than females; however, the underlying mechanisms remain poorly understood. Sex differences in glomerular capillary morphology has been hypothesized to contribute, in part, to the increased susceptibility to hypertension-induced renal injury and CKD progression in males, but this has not been investigated. The goal of the present study was to assess glomerular capillary morphology in male vs. female rats with intact kidneys and after uninephrectomy (UNX). We hypothesized that glomerular capillary radii (RCAP) and length (LCAP) would be greater in male rats. Male (n=4) and female (n=4) with intact kidneys and UNX (n=4 males, n=4 females) provided a 0.4% NaCl diet and water ad libitum. Kidneys were perfusion-fixed, the left kidney was excised, and a 3 mm transverse section through the midline of the kidney was selected for further processing. Multiple 1 mm3 cubes were randomly excised from the left, middle, and right regions of the outer cortex, embedded in EPONTM, sectioned (1 μm), and stained with toluidine blue. Four glomeruli from each region were randomly selected for stereological analysis. Glomerular tuft volume (VG), RCAP, and LCAP were assessed. In rats with intact kidneys, no significant sex differences were observed in VG, RCAP, or LCAP. VG, RCAP, and LCAP were significant greater in both male and female rats with UNX vs. respective rats with intact kidneys. In rats with UNX, males exhibited a significantly greater VG and LCAP, but not RCAP, as compared to females despite no significant differences in relative kidney weight. These data indicate that males exhibit greater compensatory increases in LCAP following UNX. The greater capillary length may lead to reduced podocyte density, a well-known mechanism that increases the susceptibility to CKD progression.