Previous research documented the fetus is sensitive to nutrition of the dam, but this has not been thoroughly investigated in horses. Objectives of the current studies were to determine effect of manipulation of maternal nutrition during the last third of pregnancy on mare performance, intake, hormones, foaling parameters, colostrum, and foal passive transfer of immunity and growth, and effects of supplemental arginine. Plane of nutrition influenced mare performance, and DMI was influenced by time with the first trial finding all mares consumed less in the 10th month of pregnancy compared to the 11th month, and the second trial finding all mares consumed less during the 11th month. Additionally, the second study determined arginine supplementation has no detrimental effects on DMI. Both studies indicated the dual marker system was sufficient at estimating DMI. Neither trial found an influence of treatment on foaling parameters or physical measurements obtained following parturition, and the second study determined arginine supplementation also did not affect foaling or measurements. The first study determined maternal nutrition did not affect foal growth or ADG. When colostrum quality was evaluated, the first study determined mares consuming only hay had increased specific gravity and Brix% indicating higher quality. This was confirmed by IgG analysis finding a tendency for increased IgG concentration. However, colostrum volume was not affected by nutrition, nor was total g IgG. The second study found contrasting results with greater specific gravity in mares on a high plane of nutrition, and a tendency for moderate plane of nutrition mares to have greater volume. Additionally, the second study determined that arginine supplementation does not influence colostrum volume or quality (measured by specific gravity or Brix %). In the first trial, maternal diets affected glucose and insulin AUC in mares, which altered insulin dynamics in the resulting foals. Foal insulin AUC and peak insulin concentration were greater in foals from mares supplemented with concentrate compared to foals from mares fed hay alone. These studies have provided a wealth of information to help elucidate the impact of maternal nutrition in late gestation on mares and their foals.

Glucose is a principle precursor for milk lactose and de novo synthesis of milk fat; therefore exercising during lactation could create competition for glucose between exercising muscle and lactating mammary gland. This study investigated the combined effects of maternal dietary glucose (20%, 40%, 60%), exercise (chronically exercised, sedentary) and litter size (8, 12 pups) on rat mammary gland composition, milk composition, milk yield and pup growth. Chronic exercise increased milk fat concentrations and an interaction between chronic exercise and 20% dietary glucose decreased milk lactose concentrations compared to 40% or 60% glucose diets. Restricting maternal dietary glucose also decreased milk fat concentrations and exercise decreased mammary fat. In addition, pups of dams fed the 40% glucose diet were heavier on lactation day 15 than pups of dams fed the 60% diet. These results suggest that competition for glucose occurs and that a 40% glucose maternal diet may be more appropriate for pup growth.

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Municipal wastewater effluent (MWWE) is an important source of pollution in the aquatic environment impacting fish. MWWE is a complex mixture of chemicals including pharmaceuticals, personal care products, industrial chemicals and pesticides. A link between reproductive endocrine disruption and MWWE exposure has been established in fish, but less is known about the effects of MWWE on non-reproductive endocrine disruption. The overall objective of this thesis was to examine the impacts of MWWE exposure on the stress response and intermediary metabolism in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). In fish, the primary adaptive organismal stress response involves the activation of hypothalamic-sympathetic-chromaffin axis to produce catecholamines, predominantly epinephrine, and the hypothalamic-pituitary-interrenal (HPI) axis to produce cortisol. Both of these hormones play a key role in elevating plasma glucose levels that is essential to fuel the increased energy demand associated with stress. Along with the organismal stress response, the cellular stress response, involving the synthesis of a suite of heat shock proteins (hsps), also plays an important role in protecting cellular protein homeostasis in response to stressors, including toxicants. The impact of MWWE on stress-related pathways were identified using a low-density trout cDNA microarray enriched with genes encoding for proteins involved in endocrine-, stress- and metabolism-related processes. This was further confirmed by assessing plasma hormone and metabolite levels and stress-related targeted genes and proteins expression and enzyme activities in select tissues in rainbow trout. Studies were carried out in controlled field (caging) and laboratory experiments to examine the impacts of MWWE on stress and tissue-specific metabolic responses in rainbow trout. Further in vitro studies using rainbow trout hepatocytes in primary cultures were carried out to investigate the mechanism of action of two pharmaceuticals, atenolol and venlafaxine, found in relatively high concentrations in MWWE in impacting the stress-mediated glucose response. In caged fish, MWWE exposure significantly elevated plasma cortisol and glucose concentrations, and altered the mRNA abundance of a number of stress-related genes, hormone receptors, glucose transporter 2 and genes related to immune function. When fish were exposed to an acute handling stress following a 14 d exposure to MWWE, the cortisol response was abolished and the glucose response was attenuated. The effects on cortisol did not correlate with changes in the expression of genes involved in cortisol biosynthesis, but were associated with an increase in hepatic glucocorticoid receptor (GR) protein expression. Upon further investigation in controlled laboratory studies, MWWE exposure elevated constitutive hsp 70 and hsp90 expression after 8 d exposure, which correlated with a decrease in glycogen levels in the liver in fish exposed to a high concentration of MWWE compared to control fish, pointing to a MWWE-induced increase in liver energy demand. By 14 d, glycogen stores were replenished, and this was commensurate with increases in liver gluconeogenic capacity, including increases in the activities of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and alanine aminotransferase (AlaAT), along with a decrease in liver GR expression. In the heart, GR protein expression increased in treated fish, and the activity of pyruvate kinase increased, indicating an increase in glycolytic capacity. Subjecting the MWWE exposed fish to a secondary handling disturbance (acute stress) led to an attenuated plasma cortisol and glucose response compared to the control group. This corresponded with a reduced liver gluconeogenic capacity and a lower liver and heart glycolytic capacities, reflecting a disturbance in the energy substrate repartitioning that is essential to cope with stress. While it is difficult to establish causative agents from a complex mixture such as MWWE, the two pharmaceutical that were tested impacted glucose production. Specifically, atenolol and venlafaxine disrupted the epinephrine-induced glucose production, but did not modify cortisol-mediated glucose production in trout hepatocytes. The suppression of epinephrine-mediated glucose production by atenolol and venlafaxine was abolished by cAMP analogue (8-bromo cAMP) or glucagon (a metabolic hormone that increases glucose production). This suggests that both drugs disrupt β-adrenoceptor signaling, while it remains to be determined if the response is receptor isoform-specific. Altogether MWWE exposure disrupts the organismal and cellular stress responses in trout. Key targets for MWWE impact leading to the impaired cortisol and metabolic responses to stress include liver and heart GR expression, liver gluconeogenic capacity, and liver, heart and gill glycolytic capacities. Most significantly, MWWE impairs the ability to metabolically adjust to a secondary acute stressor, which is an important adaptive process that is integral to successful stress performance. From an environmental stand-point, long-term exposure to MWWE will lead to reduced fitness and will compromise the capacity of fish to cope with additional stressor, including escape from predators.

This study aimed to examine potential mechanisms for glucocorticoid (GC)-induced decreases in glucose clearance, and to determine if a reduction in oxidative stress load via dietary pre-treatment with an antioxidant-rich diet has a positive net effect on glucose tolerance following a sub-chronic treatment with the GC analogue dexamethasone (DEX). Rats fed a diet supplemented with 700IU of -tocopherol for two weeks had improved glucose clearance after five days of DEX-treatment relative to unsupplemented rats as well as decreased markers of oxidative stress. Following an intraperitoneal bolus of insulin, phosphorylation of AMP activated protein kinase (AMPK) was preserved in the supplemented groups despite no significant differences in upstream insulin signalling cascade intermediates between DEX-treated groups. This was corroborated by a similar increase (p<0.05) in phosphorylation of the downstream AMPK substrate acetyl CoA carboxylase. This study demonstrated that -tocopherol supplementation can attenuate GC-induced decreases in glucose clearance in an AMPK-dependent manner. / Nutrition and Metabolism

Um das Verhalten von Actiniden im Menschen (Stoffwechsel), in geologischen und in biologischen Systemen vorherzusagen, ist es erforderlich deren Speziation genau zu kennen. Zur Bestimmung dieser wird das chemische Verhalten des Urans hinsichtlich Komplexbildungsreaktionen und Redoxreaktionen in Modellsystemen untersucht. Anhand der gewonnenen thermodynamischen Konstanten und dem Redoxverhalten können Risikoabschätzungen für das jeweilige untersuchte System getroffen werden. Das umweltrelevante Uran(IV)-Uran(VI)-Redoxsystem besitzt mit der metastabilen fünfwertigen Oxidationsstufe einen zumeist kurzlebigen Zwischenzustand. Innerhalb dieser Arbeit gelang es erstmalig die Uran(V)-Fluoreszenz mittels laserspektroskopischer Methoden nach zu weisen. Beispielsweise konnte das Bandenmaximum von aquatischem Uranyl(V) im perchlorhaltigem Medium (λex = 255 nm) mit 440 nm, bei einer Fluoreszenzlebensdauer von 1,10 ± 0,02 μs bestimmt werden. Die fluoreszenzspektroskopische Untersuchung eines aquatischen [U(V)O2(CO3)3]5--Komplexes (λex= 255 nm und 408 nm) zeigte bei Raumtemperatur keine Fluoreszenz. Durch Anwendung der Tieftemperaturtechnik wurden bekannte Quencheffekte des Carbonats unterdrückt, so dass bei beiden Anregungswellenlängen ein für Uran(V) typisches Fluoreszenzspektrum im Bereich von 375 nm bis 450 nm, mit Bandenmaxima bei 401,5 nm (λex = 255 nm) und 413,0 nm (λex = 408 nm) detektiert werden konnte. Darüber hinaus konnte bei 153 K (λex = 255 nm) eine Fluoreszenzlebensdauer von 120 ± 0,1 μs bestimmt werden. Untersetzt wurden diese fluoreszenzspektroskopischen Nachweise durch mikroskopische Studien verschiedener Uran(IV)-Festphasen (Uraninit…UO2, Uran(IV)-Tetrachlorid…UCl4) und einer sulfathaltigen Uran(IV)-Lösung (UIVSO4). Diese wurden durch kontinuierliche Sauerstoffzufuhr zu Uran(VI) oxidiert. Die ablaufende Oxidation wurde mit dem konfokalen Laser Scanning Mikroskop (CLSM) verfolgt, wobei die Proben mit einer Wellenlänge von 408 nm zur Fluoreszenz angeregt wurden. Die auftretenden Bandenmaxima bei 445,5 nm (UO2), bei 445,5 nm (UCl4) und bei 440,0 nm (UIVSO4) konnten eindeutig der Uran(V)-Fluoreszenz zugeordnet werden. Zur Bestimmung thermodynamischer Konstanten mit Hilfe der Tieftemperaturfluoreszenz wurde zunächst der Einfluss der Temperatur auf das Fluoreszenzverhalten des freien Uranyl(VI)-Ions näher betrachtet. Es zeigte sich, dass mit Erwärmung der Probe (T>298 K) die Fluoreszenzlebensdauer von 1,88 μs (298 K) deutlich absinkt. Die Fluoreszenzintensität verringerte sich dabei um 2,3 % pro 1 K zwischen 273 K und 313 K. Im Gegensatz dazu, steigt die Fluoreszenzlebensdauer um das 150-fache auf 257,9 μs bei einer Verminderung der Temperatur (T <298 K) auf 153 K. Das weitere Absenken der Temperatur (T <153 K) zeigte keinen Einfluss auf die Fluoreszenzlebensdauer. Die Lage der Hauptemissionsbanden des freien Uranyl(VI)-Ions (488,0 nm, 509,4 nm, 532,4 nm, 558,0 nm, 586,0 nm) zeigte bei diesen Untersuchungen keine temperaturabhängige Verschiebung. Die Validierung der Tieftemperaturtechnik zur Bestimmung thermodynamischer Konstanten mittels zeitaufgelöster laserinduzierten Fluoreszenzspektroskopie erfolgte anhand des Uran(VI)-Citrat-Systems. Im Gegensatz zu bisherigen fluoreszenzspektroskopischen Betrachtungen bei Raumtemperatur wurde das Fluoreszenzsignal bei tiefen Temperaturen mit einsetzender Komplexierung nicht gequencht, woraus die Ausprägung einer gut interpretierbaren Fluoreszenz resultierte. Die Analyse der spektralen Daten mit SPECFIT ergaben mit log β 101 = 7,24 ± 0,16 für den [UO2(Cit)]--Komplex und log β 202 = 18,90 ± 0,26 für den [(UO2)2(Cit)2]2--Komplex exakt die in der Literatur angegebenen Stabilitätskonstanten. Zudem konnten Einzelkomponentenspektren mit Bandenmaxima bei 475,3 nm, 591,8 nm, 513,5 nm, 537,0 nm und 561,9 nm für den 1:0:1-Komplex und 483,6 nm, 502,7 nm, 524,5 nm, 548,1 nm und 574,0 nm für den 2:0:2-Komplex und Fluoreszenzlebensdauern von 79 ± 15 μs (1:0:1) und 10 ± 3 μs (2:0:2) bestimmt werden. Zur Modellkomplexierung des Uran-Citrat-Systems wurde in dieser Arbeit auch das Komplexbildungsverhalten von U(IV) in Gegenwart von Citronensäure untersucht. Hierbei wurden über den gesamten pH-Wertbereich gelöste Uran-Citrat-Spezies spektroskopisch nachgewiesen und die Stabilitätskonstanten sowie die Einzelkomponentenspektren für die neu gebildeten Uran(IV) und (VI)-Spezies bestimmt. Für die neu gebildeten Citrat-Komplexe des sechswertigen Urans wurden Komplexbildungskonstanten von log β 203 = 22,67 ± 0,34 ([(UO2)2(Cit)3]5-) und log β 103 = 12,35 ± 0,22 ([UO2(Cit)3]7-) und für die Komplexe des vierwertigen Urans von log β 1-21 = -9,74 ± 0,23 ([U(OH)2Cit]-) und log β 1-31 = -20,36 ± 0,22 ([U(OH)3Cit]2-) bestimmt. Untersuchungen zum Redoxverhalten von Uran in Gegenwart von Citronensäure zeigten unter aeroben und anaeroben Versuchsbedingungen eine photochemische Reduktion vom U(VI) zu U(IV), welche spektroskopisch nachgewiesen werden konnte. Dabei zeigt speziell die Reaktion unter oxidierenden Bedingungen, welchen großen Einfluss vor allem organischen Liganden auf das chemische Verhalten des Urans haben können. Sowohl die Reduktion unter O2- als auch die unter N2-Atmosphäre, weisen ein Maximum bei einem pH-Wert von 3,5 bis 4 auf. Unter anaeroben Bedingungen reduziert die Citronensäure mit ca. 66 %, 14 % mehr Uran(VI) zu Uran(IV) als unter anaeroben Bedingungen mit ca. 52 %. Ab einem pH-Wert von 7 konnte eine Reduktion nur unter sauerstofffreien Bedingungen festgestellt werden. Die Wechselwirkung von U(VI) in Gegenwart von Glucose wurde hinsichtlich Reduktion und Komplexierung des Uran(VI) betrachtet. Mit Hilfe der zeitaufgelösten laserinduzierten Fluoreszenzspektroskopie bei tiefen Temperaturen wurde dabei ein Uranyl(VI)-Glucose-Komplex nachgewiesen. Die Komplexierung wurde lediglich bei pH 5 beobachtet und weist eine Komplexbildungskonstante von log β I=0,1 M = 15,25 ± 0,96 für den [UO2(C6H12O6)]2+-Komplex auf. Mit einer Fluoreszenzlebensdauer von 20,9 ± 2,9 μs und den Hauptemissionsbanden bei 499,0nm, 512,1 nm, 525,2 nm, 541,7 nm und 559,3 nm konnte der Uranyl(VI)-Glucose-Komplex fluoreszenzspektroskopisch charakterisiert werden. Unter reduzierenden Bedingungen wurde, ab pH-Wert 4 eine auftretende Umwandlung vom sechswertigen zum vierwertigen Uran durch Glucose in Gegenwart von Licht beobachtet. Der Anteil an gebildetem Uran(IV) steigt asymptotischen bis zu einem pH-Wert von 9, wo das Maximum mit 16 % bestimmt wurde. Als Reaktionsprodukt der Redoxreaktion wurde eine Uran(VI)-Uran(IV)-Mischphase mit der Summenformel [UIV(UVIO2)5(OH)2]12+ identifiziert. Mit Hilfe der cryo-TRLFS wurde, durch Verminderung von Quencheffekten die Uranspeziation in natürlichen Medien (Urin, Mineralwasser) direkt bestimmt. Proben mit Uran-Konzentrationen von < 0,1 μg/L konnten dadurch analysiert werden. In handelsüblichen Mineralwässern wurde die zu erwartende Komplexierung durch Carbonat nachgewiesen. Im Urin zeigte sich in Abhängigkeit vom pH-Wert eine unterschiedliche Uranspeziation. Die fluoreszenzspektroskopische Untersuchung wies bei niedrigerem pH-Wert (pH<6) eine Mischung aus Citrat- und Phosphat-Komplexierung des U(VI) und bei höheren pH-Wert (pH>6) eine deutliche Beteilung von Carbonat an der Komplexierung auf. Diese Ergebnisse stehen in sehr guter Übereinstimmung mit theoretischen Modellrechnungen zur Uranspeziation im Urin. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass für eine zuverlässigere Prognose des Urantransportes in Geo- und Biosphäre in Zukunft nicht nur Betrachtungen zur Komplexchemie, sondern auch zum Redoxverhalten des Urans nötig sind, um die Mobilität in der Natur richtig abschätzen zu können.

ABSTRACT Introduction: Renal transplant recipients (RTR) with abnormal glucose tolerance (AGT) are at an increased risk of graft failure and cardiovascular disease (CVD). CVD is the major cause of death in RTR. Whilst there are numerous known risk factors for AGT in RTR, it is unknown whether lifestyle factors are found in the presence or play a role in the development of AGT in RTR. The nutritional status of RTR in an Australian population has also not been extensively investigated. Investigation into these areas could help identify modifiable areas for change in the RTR population. Multidisciplinary lifestyle modification, including diet and physical activity (PA) advice from a dietitian, may help reduce modifiable risk factors for CVD in RTR with AGT. Aims: The principle aims of this thesis are to; 1) assess the incidence of obesity and central obesity in RTR and compare to rates in the general Australian population, 2) investigate and compare modifiable lifestyle factors and adipokine levels in RTR with AGT and normal glucose tolerance (NGT) and 3) investigate the effect of a multidisciplinary lifestyle intervention (including dietetic advice) on modifiable CVD risk factors in RTR with AGT. Methods: Chapter 1 presents a review of the literature describing the main nutritional challenges in RTR, cardiovascular risk factors in RTR including adipokine profiles and the role of body composition, diet and PA in RTR. Chapter 2 details the clinical, biochemical, nutritional, body composition, PA and statistical methodologies used in this thesis. In Chapter 3 a descriptive analysis of the anthropometry and cardiovascular risk profile of RTR in an Australian setting is investigated. Chapter 4 investigates the nutritional status of RTR with NGT and AGT in more detail, assessing diet, PA, adipokines and body composition. In Chapter 5, the current literature on lifestyle intervention management (including nutritional management) for obesity and type 2 diabetes mellitus in the general population is discussed. Building on previous chapters, Chapter 6 investigates the effect of a multi-disciplinary lifestyle intervention (with dietetic input) on modifiable cardiovascular risk factors in RTR with AGT. Results: In Chapter 3 it was found that RTR are significantly more centrally obese than those in the general population, and this was particularly the case in younger RTR. Central obesity was associated with CVD risk factors in RTR. Chapter 4 found that a lower level of PA, obesity and central obesity are associated with AGT in RTR, whereas no difference in adipokines or dietary intake was found. In Chapter 6, multidisciplinary lifestyle intervention with dietetic input was found to improve certain risk factors for CVD in RTR with AGT, such as dietary factors (total fat and saturated fat intake) and lipid levels. Conclusions: Central obesity is a common problem in RTR, particularly in those with AGT. Higher levels of PA are associated with lower risk of AGT in RTR, and may help reduce the incidence of central obesity in RTR. Multidisciplinary lifestyle intervention, with dietetic input, can improve some modifiable CVD risk factors in RTR with AGT, however more intensive intervention is required to significantly reduce the incidence of obesity. Key Words: Renal Transplant; Abnormal Glucose Tolerance, Obesity; Cardiovascular Disease; Physical Activity Australian and New Zealand Standard Research Classifications (ANZSRC) 1111 Nutrition and Dietetics, 1102 Cardiovascular medicine and Haematology, 1199 Other Medicine and Health Sciences

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 5 uppsatser.

Techn. Universiẗat, Diss., 2006--Darmstadt.