Iminosugars are carbohydrate mimics, where the endocyclic ring oxygen has been replaced by nitrogen. This substitution affords these compounds their inhibitory activity towards sugar-processing enzymes (glycosidases) and, as a consequence, their chemotherapeutic potential in the treatment of a broad range of diseases. Several iminosugars are currently in clinical trials or have entered the market as approved drugs. This has consequently led to increasing levels of research into their synthesis and application, both in terms of the development of efficient methodology to access naturally occurring examples, and also to elaborate novel scaffolds. The presence of multiple chiral centres within iminosugars provides a considerable challenge in accessing these targets by asymmetric means, whereas carbohydrates pose a more attractive chiral pool. As such the majority of literature methods have employed this latter method. The focus of the thesis is on the elaboration of robust methodologies to access both naturally occurring and novel iminosugars, and their precursors, from readily available carbohydrate starting materials. Chapter 1 presents an introduction to iminosugars, including an overview of glycosidase inhibition by this class of sugar-mimic, their historical medical usage and the basis for their potential employment in treating diabetes, lysosomal storage disorders (LSDs) and cancer. This chapter also gives a general review of the methods employed in the literature for the assembly of iminosugar scaffolds. Chapter 2 is concerned with the synthesis of iminosugars from the carbohydrate glucuronolactone. This versatile chiron has previously allowed for access to many homochiral targets, and in this thesis is used to access DGJNAc on a gram-scale. This iminosugar has been shown to be a potent α-N-acetylgalactosaminidase inhibitor and is potentially extremely valuable in the treatment of late-stage cancer. Both enantiomers of glucuronolactone are also utilised in the divergent synthesis of every stereoisomer of two classes of five-membered iminosugars; the pyrrolidines (including DMDP), and the proline amides. These compounds demonstrate remarkable biological activity against a panel of glycosidases and hexosaminidases, allowing for the analysis of the structure-activity relationship between these compounds and the target enzymes. Chapter 3 describes the development of a novel, one-pot methodology - a tandem Strecker reaction and iminocyclisation - for the assembly of trihydroxy piperidine α-iminonitriles from a range of unbranched and branched pentose monosaccharides. These piperidine α-iminonitriles are precursors to pipecolic acids which may also be potentially valuable targets in the treatment of cancer.

Les premiers iminosucres multivalents rapportés dans la littérature datent de 1999. Depuis, c’est plus d’une centaine de clusters de ce type qui ont été synthétisés et décrits une quarantaine de publications. L’obtention d’un premier effet multivalent fort sur une glycosidase, en 2010, a initié de nouveaux travaux visant à étudier et à comprendre son mécanisme et ses limites. Dans cette optique le présent travail de thèse a exploité plusieurs approches. La première partie décrit la synthèse de dendrons "cliquables" permettant de multiplier par trois ou par neuf la valence initiale des plateformes utilisées. La deuxième est une étude de la synthèse d’espaceurs rigides. La troisième est la préparation de plateformes modulables, des neo-cyclodextrines, pour obtenir un contrôle plus fin de la topologie des clusters. L’association de dendrons "cliquables" et de plateformes cyclopeptoïdes de dimensions contrôlées a abouti à un résultat sans précèdent en termes d’effet multivalent. Ainsi, le cluster 36-valent à ligands DNJ est un inhibiteur 170 000 fois plus fort que l’analogue monovalent correspondant sur l’alpha-mannosidase des pois sabre blanc (Jack Bean). / The first multivalent iminosugars were published in 1999. From this date, it’s more than a hundred of clusters that were synthesized and presented in about forty publications. In 2010, the first strong multivalent effect in glycosidase inhibition was obtained and prompted further studies of its mechanism and its limits. To reach these goals, this PhD work has developed different strategies. The first was to synthesize "clickable" dendrons which can lead to a multiplication of the initial valency of our scaffolds by three or by nine. The second approach was a study to obtain rigid linkers. The third one was the preparation of modular scaffolds, neo-cyclodextrins, in order to finely tune the topology of the resulting clusters. The combination of our "clickable" dendrons with cyclopeptoid scaffolds gave an unprecedented multivalent effect on glycosidase inhibition. The 36-valent DNJ-based cluster is indeed a 170 000-fold more potent inhibitor than the corresponding monovalent control for Jack Bean alpha-mannosidase.

Parmi les analogues de sucres, les iminosucres constituent la classe la plus prometteuse au niveau biologique. En effet, leur structure, dans laquelle l'atome d'oxygène intracyclique est remplacé par un atome d'azote, leur confère des propriétés uniques d'inhibition de glycosidases et/ou glycosyltransférases, et en fait donc de très bons candidats thérapeutiques. L'introduction d'un substituant pseudo-anomérique carboné permet de mimer la partie aglycone du substrat de l'enzyme et d'accéder aux iminosucres C-glycosides, des composés chimiquement stables qui sont des inhibiteurs sélectifs et puissants des glycosidases.Afin d'accélérer la découverte de molécules d'intérêt thérapeutique, il est nécessaire de trouver des voies de synthèses conduisant à une plus grande diversité structurale. La méthodologie que nous avons mise au point est basée sur la débenzylation régiosélective de la position 2 de C-allyl glycosides exploitant une iodocyclisation. Cette dernière a été appliquée avec succès à la C-allyl-1-déoxynojirimycine puis étendue à plusieurs iminosucres de configurations variées en séries pipéridine et pyrrolidine.L'introduction de diversité moléculaire a été réalisée à partir de la C-allyl-1-déoxynojirimycine O-débenzylée régiosélectivement en position 2. Nous avons ainsi obtenu plusieurs iminosucres de configurations D-gluco- et D-manno- portant différentes fonctionnalités en position 2. La mise au point de cette synthèse a donc permis d'accéder à une grande variété de C-allyl iminosucres à partir d'un synthon unique. L'accès à des iminosucres bicycliques de structures inédites a également été possible en exploitant un C-allyl 2-céto iminosucre obtenu par notre méthodologie de débenzylation régiosélective. / Iminosugars constitute undoubtedly the most promising class of sugar analogues, their unique glycosidase and/or glycosyltransferase inhibition profile making them promising therapeutics. To generate more potent and selective inhibitors called C-glycoside iminosugars, introduction of a stable pseudoanomeric substituent is usually performed, the improved efficacy being attributed in part to the information brought by the aglycon moiety.The main challenge associated with this class of iminosugars C-glycosides is currently the design of efficient and general routes enabling introduction of structural diversity at a late stage from advanced synthons to accelerate the discovery of biologically relevant molecules. In this context, we have explored a strategy based on a regioselective debenzylation at C-2 and a stereocontrolled nucleophilic substitution assisted by the N-benzyl group. We have successfully applied this methodology on the C-allyl-1-deoxynojirimycin and extended it to several iminosugars in the piperidine and pyrrolidine series.The introduction of molecular diversity was performed from the C-allyl-1-deoxynojirimycin selectively O-debenzylated at position 2. We obtained several iminosugars in the D-gluco- and D-manno- series bearing various functionalities at position 2. This strategy allowed us to access a wide range of C-allyl iminosugars from one single synthon. We have also described the access to unknown bicyclic iminosugars starting from a C-allyl 2-keto iminosugar obtained by our regioselective debenzylative methodology.

Des résultats récents ont montré les premières preuves d’un effet multivalent puissant des iminosucres sur l’inhibition des glycosidases, avec des gains d’affinité allant jusqu’à 10000. Afin de comprendre les différentes caractéristiques de cet « effet de cluster » et d’en poursuivre l’optimisation, de nouvelles charpentes doivent être conçues. Le premier axe de recherche a donc consisté en la mise au point d’un ensemble de techniques d’ingénierie « click » pour la synthèse de systèmes multivalents, avec le développement d’une stratégie Sweet LEGO®. Cette approche permettrait un accès simple à une grande variété de néocyclodextrines préfonctionnalisées. Le second axe a consisté en une étude de relation structure-activité autour de charpentes moléculaires polyalcynes utilisées pour préparer de nouveaux clusters par chimie « click ». Une partie des clusters a été préparée en utilisant de nouvelles charpentes cyclopeptoïdes. Ils ont permis de poursuivre l’optimisation de l’effet multivalent des iminosucres sur l’inhibition de glycosidases. En particulier, un composé portant 30 ligands a montré le meilleur effet multivalent connu sur une enzyme modèle. / Recent reports have demonstrated the first pieces of evidence of a strong multivalent effect in glycosidase inhibition by iminosugars, with affinity enhancements close to 10000. In order to understand the different parameters of this “cluster effect” and to continue its optimization, new scaffolds must be designed. The first research topic was thus to develop a set of « Click » Chemistry engineering techniques for the synthesis of multivalent systems, with the development of a Sweet LEGO® strategy. In the end, it would allow an easy access to a broad range of prefunctionalized neocyclodextrins. The second research topic consisted in a structure-activity relationship study by varying the molecular polyalkyne scaffold used for the preparation of new clusters by way of « Click » Chemistry. They allowed to investigate the specific features of the iminosugar cluster effect in the inhibition of glycosidases. In particular, a compound of unprecedented valency bearing 30 iminosugar units demonstrated an unprecedented dramatic affinity enhancement for the inhibition of a model enzyme (Jack bean alpha-mannosidase).

La multivalence est reconnue en tant qu’outil permettant d’augmenter le pouvoir d’inhibition d’un inhibiteur. La mise en évidence, en 2010, d’un effet multivalent puissant sur l’inhibition des glycosidases par un iminosucre multivalent a ouvert la voie vers la synthèse de clusters toujours plus puissants. En 2016, un composé multivalent a permis d’atteindre une inhibition 173000 fois meilleure que le composé monovalent correspondant, ce qui équivaut à une augmentation record du pouvoir d’inhibition par iminosucre de 4800. La synthèse d’une nouvelle génération d’iminosucres multivalents à ligand affin pour sa cible, pour parvenir à augmenter encore l’effet multivalent, était mon objectif de thèse. Au cours de ce travail, de nouveaux iminosucres multivalents à motif gluco- ou mannoimidazole, très affin des mannosidases, ont été synthétisés. Ces composés multivalents ont permis de travailler sur deux projets parallèles : un projet fondamental et un projet appliqué. Le premier a consisté en l’étude de l’influence de l’affinité du ligand sur l’effet multivalent par mesure du pouvoir d’inhibition sur l’enzyme commerciale répondant le mieux à l’effet multivalent, l’α-mannosidase de Jack-bean. Les résultats montrent l’existence d’un effet multivalent notable mais sa valeur n’est pas aussi importante comparée aux études précédentes. Les iminosucres multivalents pouvant également cibler les glycosidases d’intérêt thérapeutique, nous nous sommes intéressés, dans le cadre du projet appliqué, au traitement de la mucoviscidose. L’idée était de viser les mannosidases I et II du réticulum endoplasmique pour permettre de secourir la protéine CFTR déficiente impliquée dans cette maladie. Malheureusement, aucun effet correcteur ni potentiateur n’a pu être observé pour nos composés. En marge de ces axes principaux, une méthode de déshydroxylation sélective a été optimisée et développée en élargissant son champ d’application et en apportant des preuves mécanistiques. / Multivalency is known to be a tool to drive inhibitors more potent. The multivalent effect, evidenced in 2010 with multivalent iminosugar on glycosidase inhibition, paved the way to the synthesis of multimeric inhibitors even more powerful. In 2016, an iminosugar cluster was reported to be 173 000 times more potent inhibitor compared to the monovalent reference. This is equal to an inhibitory potency enhancement of 4800 per iminosugar. The goal of my PhD was the synthesis of a new generation of multivalent iminosugars very potent towards their target, to keep increasing multivalent effect. New multivalent iminosugars with glycoimidazole motifs, with high affinity towards mannosidases, were synthetised. Those multivalent compounds allowed us to work on two parallel projects: a fundamental and an applied one. The first one focused on the influence of ligand affinity on multivalent effect by measuring the inhibition potency on the most sensitive to multivalent effect commercially available enzyme: the Jack-bean α-mannosidase. Results showed that multivalent effect was maintained but at a lower level than those reported previously. Multivalent iminosugars being also able to target glycosidases of therapeutic interest, we were interested in the treatment of cystic fibrosis. Targeting endoplasmic reticulum mannosidases I and II could restore the CFTR protein whose deficiency is the root cause of the disease. Unfortunately, no corrective or potentiation effect were observed. Aside those principal lines, a selective dehydroxylation method was optimized and developed widening the scope and providing mechanistic proofs.