L’obésité est un facteur de risque lié à des problèmes physiques, émotionnels et comportementaux. Aujourd’hui, l’alimentation est composée d’un régime typiquement occidental «Western diet» qui est riche en acides gras saturés (AGS) et pauvre en acides gras polyinsaturés (AGPI) tel que les oméga-3 (N-3) et occasionnant un déséquilibre du ratio alimentaire N-6/N-3. Ce déséquilibre est une des causes de la prévalence des maladies mentales y compris celles des troubles de l'humeur et de l’anxiété. L’acide docosahexaénoïque (ADH, 22: 6 n-3) est l’acide gras (AG) le plus abondant dans le cerveau et son accumulation est particulièrement élevée pendant la période périnatale. Il joue un rôle important dans le développement neuronal et d'autres fonctions du cerveau tel l'apprentissage et la mémoire. Des perturbations de l’environnement périnatal peuvent influencer à très long terme l’avenir de la descendance en la rendant plus susceptible de développer des problèmes d’obésité dans un contexte nutritionnel riche. On ignore cependant si le déficit alimentaire chez la mère et particulièrement en ADH aura un impact sur la motivation alimentaire de la progéniture. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier le rôle potentiel des N-3 sur la balance énergétique, la motivation alimentaire, la dépression et le niveau d’anxiété des descendants de souris mâles adultes assujetties à une alimentation riche en gras. Nos données ont démontré qu‘un régime maternel déficitaire en ADH durant la période périnatale incitait la descendance à fournir plus d’effort afin d’obtenir un aliment palatable. Ceci entraînerait un dérèglement de l’homéostasie énergétique en augmentant le gain de poids et en diminuant l’activité locomotrice tout en exacerbant le comportement de type anxieux dès que les souris sont exposées à un milieu obésogène. Les acides gras libres (AGL) sont des nutriments essentiels fonctionnant comme des molécules de signalisation dans le cerveau en ayant des récepteurs qui jouent un rôle important dans le contrôle du métabolisme énergétique. Parmi eux, on distingue un récepteur couplé à la protéine G (GPCR), le GPR120. Ce récepteur activé par les AGPI ω-3 intervient dans les mécanismes anti-inflammatoires et insulino-résistants via les N-3. Une mutation dans le gène GPR120 occasionnée par une réduction de l’activité de signalisation du gène est liée à l’obésité humaine. L'objectif premier de cette deuxième étude était d’évaluer l'impact de la stimulation pharmacologique de GPR120 dans le système nerveux central (SNC) sur l'alimentation, les dépenses d'énergie, le comportement de type anxieux et la récompense alimentaire. Nos résultats démontrent qu’une injection centrale aiguë d'agoniste GPR120 III réduit la prise alimentaire ad libitum et la motivation alimentaire pour un aliment riche en gras et en sucre; ainsi que les comportements de type anxieux. L’injection centrale chronique (21 jours) de ce même agoniste GPR120 III transmis par une pompe osmotique a démontré que les souris placées sous diète hypercalorique (HFD n’ont présenté aucune modification lors de la prise alimentaire ni de gain de poids mais qu’il y avait comparativement au groupe de véhicule, une réduction du comportement de type anxieux, que ce soit dans le labyrinthe en croix surélevé (LCS) ou dans le test à champ ouvert (OFT). L’ADH est reconnu pour ses propriétés anorexigènes au niveau central. De plus, la stimulation des récepteurs de GPR120 au niveau du cerveau avec un agoniste synthétique peut produire un effet intense intervenir sur le comportement lié à l'alimentation des rongeurs. Trouver une approche visant à contrôler à la fois la neuroinflammation, la récompense alimentaire et les troubles émotionnels aiderait assurément au traitement de l'obésité et du diabète de type 2. / Obesity is a risk factor for metabolic and mood disorders. The increasing abundance of the "Western diet" that is rich in saturated fatty acids (SFA) and low in polyunsaturated fatty acids (PUFA) omega-3 (N-3) can generate a physiological imbalance in the ratio of N-6/N-3 fatty acids. Such an imbalance has also been implicated in the increased prevalence of mood disorders and metabolic diseases. Docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3), the most abundant fatty acid (FA) in the brain is accumulated not only during the post-natal period but also during the perinatal period. It plays an important role in neuronal development and other brain functions such as learning and memory. Disturbances of the perinatal environment can influence the sustainable future of the offspring, making it more likely to develop obesity in rich nutritional context. Some data suggest that an inadequate maternal intake of N-3 during pregnancy and the perinatal period may cause an increase in appetite signalling in the offspring as well as an increase rate of neurological and cardio-metabolic disease. It is not known if maternal dietary deficiency in N-3 will have an impact on food motivation of the offspring. The main objective of this thesis was to study the potential effect of dietary deficiency of DHA during the perinatal period on energy balance, food motivation and the anxiety-like behavior of adult male mouse offspring placed on HFD. Our data showed, as expected, that the maternal DHA deficient diet during perinatal period encouraged offspring to work harder to get a palatable food, entailed a dysregulation of energy homeostasis by increasing the body weight and reducing locomotor activity and exacerbated the anxiety-like behavior once they were exposed to an obesogenic environment. Free fatty acids (FFA) are essential nutrients that they also function as signalling molecules in the brain and have receptors that play a significant role in the control of energy metabolism. Among them is GPR120, also known as N-3 FA receptor, a g-protein coupled receptor that is reportedly activated by PUFA and shown to mediate the anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects of N-3 FA. A mutation in the GPR120 gene that is associated with reduced GPR120 signalling activity is linked to human obesity. The objective of our second study was to test the impact of pharmacological GPR120 stimulation in the CNS on feeding, energy expenditure, anxiety-like behavior and food reward. Our results showed that an acute central injection GPR120 agonist III: reduced ad libitum food intake and the rewarding effect for high fat, high sugar food; produced a significant decrease in the anxiety-like behavior. While mice with the chronic injection (21 days) of GPR120 III agonist pump on HFD didn’t show any modification in food intake or body weight gain, but show a reduction of anxiety-like behavior in Elevated plus maze (EPM) and open-field test (OFT) compare to the vehicle group. DHA is notifies to have an anorectic action. Furthermore, stimulation of GPR120 receptors with synthetic agonist may cause an acute and profound effect on food related behavior in rodents. To find an approach that aims to control neuroinflammation, food reward and emotional disorders would greatly assist the treatment of obesity and type 2 diabetes.

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L'obésité est un facteur de risque majeur pour le développement de maladies psychiatriques, telles que le trouble dépressif majeur et la schizophrénie. Une consommation excessive de graisses saturées est bien connue pour provoquer non seulement des troubles métaboliques, mais également des comportements anormaux chez les modèles animaux et les humains. Les acides gras saturés augmentent l'inflammation dans divers tissus. Plusieurs études ont démontré que l'activation de la microglie en tant qu'acteur central de la neuroinflammation joue un rôle crucial dans l'anxiété liée à l'inflammation et les comportements dépressifs dans les cas d'obésité. En outre, il existe de plus en plus de preuves démontrant l'effet bénéfique de la supplémentation en acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3) sur les comportements cognitifs, anxieux et dépressifs. Nous avons précédemment montré que la supplémentation en AGPI n-3 via l'administration d'huile de poisson (FO) a des effets anxiolytiques sur les souris rendues obèses par une diète riche en gras saturés (SHFD). De plus, l'activation du récepteur couplé aux protéines G 120 (GPR120), un récepteur des AGPI n-3, dans le cerveau, attenue l'anxiété et les comportements dépressifs induits par la SHFD. Cependant, les mécanismes par lesquels GPR120 régule les changements induits par la SHFD dans les comportements liés à l'humeur ne sont toujours pas compris. Dans la présente étude, nous avons étudié le rôle du GPR120 dans les troubles anxieux et dépressifs reliés à la neuroinflammation. Parmi plusieurs types de cellules neurales, la microglie exprime fortement GPR120. Un agoniste de GPR120 (Compound A; CpdA) réduit la production et la libération de cytokines inflammatoires (IL-1B, IL-6, MCP1 et TNF-α) induites par les lipopolysaccharides (LPS) dans la microglie en culture. D'autre part, l'administration centrale de CpdA par injection intracérébroventriculaire (ICV) améliore le comportement anxieux et de malaise suite à l’injection de LPS systémique in vivo. De plus, l'acide eicosapentaénoique (EPA) et l'acide docosahexaénoique (DHA) sont des AGPI n-3 et des agonistes naturels du GPR120. L'EPA et le DHA suppriment l'inflammation dans un modèle de culture de microglies primaires, telle qu'évaluée par l'expression et la sécrétion de cytokines. Ces résultats suggèrent que l'activation du GPR120 contribue à l'amélioration de l'anxiété et des comportements de type dépressif liés à l'inflammation grâce à la régulation de la microglie. / Obesity is a major risk factor for the development of psychiatric diseases, such as major depressive disorder and anxiety. Excess intake of saturated fat is well known to cause not only metabolic diseases, but also abnormal behavior in humans and animal models. Saturated fatty acids enhance peripheral and central inflammation. Several studies have demonstrated that microglia activation as a central player in neuroinflammation plays a crucial role in inflammation-related anxiety and depressive-like behaviors in the case of obesity. Also, there is increasing evidence to demonstrate the beneficial effect of n-3 PUFAs supplementation on cognitive, anxiety and depressive-like behaviors. Previously, we reported that the n-3 PUFAs supplementation by the administration of fish oil (FO) has demonstrated anxiolytic effects on saturated high fat diet (SHFD)-induced obese mice and that, the activation of G-protein coupled receptor 120 (GPR120), a lipid sensor for n-3 poly-unsaturated fatty acids (n-3 PUFAs), in the brain rescued SHFD-induced anxiety and depressive-like behaviors. However, it is still unclear how GPR120 regulates SHFD-induced changes in mood-related behaviors. In the present study, we focused on the role of GPR120 on neuroinflammation in inflammation-related anxiety and depressive-like behaviors. Amongst the several types of brain cells, microglia demonstrated a high expression of GPR120. Compound A (CpdA), a selective agonist of GPR120, reduced lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory cytokine (IL-1B, IL-6, MCP1, and TNF-a) expression and release in cultured microglia. Additionally, central administration of cpdA via intracerebroventricular (ICV) injection ameliorated neuroinflammation and systemic LPS injection-induced anxiety-like and sickness behavior in vivo. Furthermore, n-3 PUFAs eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) as natural agonists of GPR120 suppressed inflammation in primary cultured microglia as assessed by cytokine expression. These results suggest that GPR120 activation contributes to the amelioration of inflammation-related anxiety and depressive-like behaviors through the regulation of microglia.

GPR120 est un récepteur couplé à une protéine G pour les acides gras à longue chaîne (AGCL), connu pour ses effets anti-inflammatoires et pour la médiation des effets de sensibilisation à l'insuline des acides gras oméga-3. Les études révèlent une forte expression de GPR120 dans les microglies, suggérant son rôle potentiel dans les réponses immunitaires du cerveau. Cependant, l'impact spécifique de GPR120 microgliale sur les changements de comportement reste incertain. Les études suggèrent qu'un système Cre-Lox inducible élimine GPR120 dans les microglies, entraînant une augmentation des comportements semblables à l'anxiété et favorisant une augmentation de la prise alimentaire, du gain de poids et une réduction de la dépense énergétique chez les souris. Cette recherche vise à étudier l'impact de GPR120 microgliale sur l'équilibre énergétique et le comportement semblable à l'anxiété dans des conditions basales. À cet effet, nous avons créé un modèle de souris knockout pour GPR120 (génétiquement modifié ; GPR120lox/CXCR1Cre-ER). Ensuite, une cohorte de ces souris a été soumise à des analyses comportementales et métaboliques. Les évaluations métaboliques comprenaient la surveillance de l'apport alimentaire et de la dépense énergétique dans des chambres métaboliques. Des tests comportementaux tels que le labyrinthe en croix surélevé (EPM), la boîte claire-sombre (LDB) et le test des trois chambres (3CT) pour l'interaction sociale ont été réalisés. Nous avons observé que les souris femelles GPR120 KO présentaient une interaction significativement accrue dans le 3CT, suggérant une sociabilité améliorée. De plus, les souris avec GPR120 KO microgliale ont montré une augmentation du poids corporel et une réduction de l'apport alimentaire dans les cages métaboliques par rapport aux témoins. Les niveaux de corticostérone étaient augmentés chez les mâles et une tendance à l’augmentation a aussi observée chez les femelles. En conclusion, nos résultats soulignent l'influence potentielle de GPR120 sur les processus comportementaux et métaboliques. Une investigation plus poussée est essentielle pour comprendre pleinement le rôle de GPR120 dans la neuroinflammation et l'activité microgliale. Cette exploration de GPR120 offre des perspectives prometteuses pour le développement de nouvelles options thérapeutiques pour divers troubles. / GPR120 is a G protein-coupled receptor for long-chain fatty acids (LCFAs), known for its anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects of omega-3 fatty acids. Studies reveal high expression of GPR120 in microglia, suggesting its potential role in brain immune responses. However, the specific impact of microglial GPR120 on behavioral changes remains unclear.The studies suggest that an inducible Cre-Lox system will knock out GPR120 in microglia, leading to increased anxiety-like behavior and promoting increased feeding, body weight gain, and reduced energy expenditure in mice. This research aims to investigate the impact of microglial GPR120 on energy balance and anxiety-like behavior under basal conditions For this purpose we created a knockout GPR120 mouse mode (genetically modified; GPR120lox/CXCR1Cre-ER). Subsequently, a cohort of these mice underwent behavioral and metabolic analyses. Metabolic assessments included monitoring food intake, and energy expenditure in metabolic chambers. Behavioral tests such as the elevated plus maze (EPM), light-dark box (LDB), and three-chamber test (3CT) for social interaction were conducted. We observed that Female GPR120 KO mice exhibited significantly increased interaction in the 3CT, suggesting enhanced sociability. Moreover, mice with microglial GPR120 KO showed increased body weight and reduced food intake in metabolic cages compared to controls. Corticosterone levels exhibited increased in males and a trend in females. In conclusion, our findings underscore the potential influence of GPR120 on both behavioral and metabolic processes. Further investigation is essential to fully understand the role of GPR120 in neuroinflammation and microglial activity. This exploration of GPR120 holds promise for developing novel treatment options for various disorders.

Le diabète de type 2 (DT2) résulte de l’incapacité des cellules β sécrétrices d’insuline à compenser la résistance à l’insuline qui s’installe chez les patients obèses. Un traitement potentiel viserait donc à augmenter la sécrétion d’insuline. Dans ce sens, les récepteurs aux acides gras GPR120 et GPR40 potentialisent la sécrétion d’insuline. Cependant, la signalisation GPR120 dans les îlots est méconnue. L’activation de GPR120 diminue la sécrétion de somatostatine (SST), un inhibiteur de la sécrétion d’insuline, par les cellules δ. Ces deux récepteurs régulent l’homéostasie du glucose et sont donc possiblement complémentaires. Nos objectifs étaient d’étudier la signalisation GPR120 dans les îlots pancréatiques, ainsi que la complémentarité des récepteurs GPR120 et GPR40 dans le contrôle de l’homéostasie glucidique. À l’aide d’îlots isolés de souris n’exprimant pas GPR120, constitutivement ou uniquement dans les cellules δ, nous avons étudié le rôle de GPR120 dans les sécrétions d’insuline, glucagon et de SST. Nous avons ensuite étudié des souris n’exprimant pas GPR40, GPR120 ou les deux, sous une diète riche en gras pendant 12 semaines pour étudier la complémentarité des deux récepteurs. L’activation de GPR120 diminue la sécrétion de SST et stimule les sécrétions d’insuline et de glucagon dans les îlots isolés. Cet effet est aboli par la délétion de GPR120 dans les cellules δ in vitro, et la double délétion de GPR120 et GPR40 ne révèle pas d’action complémentaire dans l’homéostasie glucidique. Ces résultats suggèrent que la signalisation GPR120 dans les cellules δ est responsable de l’amélioration de la fonction des îlots. Une meilleure compréhension du rôle joué par GPR120 dans la fonction des îlots et l’homéostasie du glucose est cruciale et pourrait permettre le développement de nouvelles options thérapeutiques dans le traitement du diabète. / In obese patients, type 2 diabetes stems from the failure of the insulin-secreting beta cells to compensate for insulin resistance. Increasing insulin secretion is therefore a viable treatment strategy. In this regard, G protein-coupled receptors (GPCR) are proven therapeutic targets. Activation of the GPCR for long-chain saturated and unsaturated fatty acid GPR40 and GPR120 increase insulin secretion in response to glucose. However, exactly how GPR120 potentiates insulin secretion is unknown. GPR120 and GPR40 both regulate glucose homeostasis and therefore could act in a complementary manner. We aimed to decipher GPR120 signalling in the pancreatic islets and study the complementary roles of GPR120 and GPR40 in maintaining glucose homeostasis. To this aim, we first measured insulin, glucagon and somatostatin secretion following GPR120 activation in isolated islets from mice with a global or somatostatin-cell-specific knock-out of GPR120. Then we studied glucose metabolism in mice with global deletion of GPR120, GPR40 or both, under a high fat diet for 12 weeks. We observed increased insulin and glucagon secretions mirrored by a decreased in somatostatin release following GPR120 activation in isolated islets, an effect abolished by a global or δ-specific deletion of GPR120. A double deletion of GPR120 and GPR40 did not have more impact on glucose metabolism or beta-cell function compared to a simple deletion of either receptor. A better understanding of the GPR120 role in islet function is crucial and could lead to the discovery of new therapeutic options.