Le traitement des données manquantes est un sujet en pleine expansion en épidémiologie. La méthode la plus souvent utilisée restreint les analyses aux sujets ayant des données complètes pour les variables d’intérêt, ce qui peut réduire lapuissance et la précision et induire des biais dans les estimations. L’objectif de ce travail a été d’investiguer et d’appliquer une méthode d’imputation multiple à des données transversales d’enquêtes épidémiologiques et de systèmes de surveillance de maladies infectieuses. Nous avons présenté l’application d’une méthode d’imputation multiple à des études de schémas différents : une analyse de risque de transmission du VIH par transfusion, une étude cas-témoins sur les facteurs de risque de l’infection à Campylobacter et une étude capture-recapture estimant le nombre de nouveaux diagnostics VIH chez les enfants. A partir d’une base de données de surveillance de l’hépatite C chronique (VHC), nous avons réalisé une imputation des données manquantes afind’identifier les facteurs de risque de complications hépatiques graves chez des usagers de drogue. A partir des mêmes données, nous avons proposé des critères d’application d’une analyse de sensibilité aux hypothèses sous-jacentes àl’imputation multiple. Enfin, nous avons décrit l’élaboration d’un processus d’imputation pérenne appliqué aux données du système de surveillance du VIH et son évolution au cours du temps, ainsi que les procédures d’évaluation et devalidation.Les applications pratiques présentées nous ont permis d’élaborer une stratégie de traitement des données manquantes, incluant l’examen approfondi de la base de données incomplète, la construction du modèle d’imputation multiple, ainsi queles étapes de validation des modèles et de vérification des hypothèses. / The management of missing values is a common and widespread problem in epidemiology. The most common technique used restricts the data analysis to subjects with complete information on variables of interest, which can reducesubstantially statistical power and precision and may also result in biased estimates.This thesis investigates the application of multiple imputation methods to manage missing values in epidemiological studies and surveillance systems for infectious diseases. Study designs to which multiple imputation was applied were diverse: a risk analysis of HIV transmission through blood transfusion, a case-control study on risk factors for ampylobacter infection, and a capture-recapture study to estimate the number of new HIV diagnoses among children. We then performed multiple imputation analysis on data of a surveillance system for chronic hepatitis C (HCV) to assess risk factors of severe liver disease among HCV infected patients who reported drug use. Within this study on HCV, we proposedguidelines to apply a sensitivity analysis in order to test the multiple imputation underlying hypotheses. Finally, we describe how we elaborated and applied an ongoing multiple imputation process of the French national HIV surveillance database, evaluated and attempted to validate multiple imputation procedures.Based on these practical applications, we worked out a strategy to handle missing data in surveillance data base, including the thorough examination of the incomplete database, the building of the imputation model, and the procedure to validate imputation models and examine underlying multiple imputation hypotheses.

Le traitement des données manquantes est un sujet en pleine expansion en épidémiologie. La méthode la plus souvent utilisée restreint les analyses aux sujets ayant des données complètes pour les variables d'intérêt, ce qui peut réduire lapuissance et la précision et induire des biais dans les estimations. L'objectif de ce travail a été d'investiguer et d'appliquer une méthode d'imputation multiple à des données transversales d'enquêtes épidémiologiques et de systèmes de surveillance de maladies infectieuses. Nous avons présenté l'application d'une méthode d'imputation multiple à des études de schémas différents : une analyse de risque de transmission du VIH par transfusion, une étude cas-témoins sur les facteurs de risque de l'infection à Campylobacter et une étude capture-recapture estimant le nombre de nouveaux diagnostics VIH chez les enfants. A partir d'une base de données de surveillance de l'hépatite C chronique (VHC), nous avons réalisé une imputation des données manquantes afind'identifier les facteurs de risque de complications hépatiques graves chez des usagers de drogue. A partir des mêmes données, nous avons proposé des critères d'application d'une analyse de sensibilité aux hypothèses sous-jacentes àl'imputation multiple. Enfin, nous avons décrit l'élaboration d'un processus d'imputation pérenne appliqué aux données du système de surveillance du VIH et son évolution au cours du temps, ainsi que les procédures d'évaluation et devalidation.Les applications pratiques présentées nous ont permis d'élaborer une stratégie de traitement des données manquantes, incluant l'examen approfondi de la base de données incomplète, la construction du modèle d'imputation multiple, ainsi queles étapes de validation des modèles et de vérification des hypothèses.

La maladie alcoolique du foie (MAF) et l’hépatite C chronique (HCC) sont les causes les plus fréquentes de cirrhose, carcinome hépatocellulaire (CHC) et transplantation hépatique dans les pays industrialisés. La fibrose hépatique est le stigmate lésionnel de la progression de la maladie vers la cirrhose comme dans toutes les hépatopathies chroniques. Certains facteurs de risque cliniques environnementaux ont été identifiés. Toutefois, ils n’expliquent pas l’extrême variabilité individuelle de la progression de la fibrose. L’influence ethnique à développer une maladie plus sévère ainsi que les études de concordance des jumeaux mono- et di-zygotiques sur la prévalence de la cirrhose alcoolique ont suggéré l’existence de facteurs génétiques associés. Les nombreuses études de gènes candidats réalisées n’ont identifié que très peu de variants associés de manière reproductible. Pour l’HCC par exemple, le score de risque de cirrhose ou « CRS » a montré sa capacité à prédire une fibrose avancée dans diverses cohortes caucasiennes. Récemment, une étude d’association pangénomique (GWAS) dans la stéatohépatopathie non-alcoolique (NAFLD) a mis en évidence un singleton (single nucleotide polymorphism [SNP]) particulier (rs738409 C>G) dans le gène PNPLA3. Ce dernier s’est révélé être, dans diverses études, le SNP ayant l’impact le plus robuste et le plus reproductible dans cette maladie. Par ailleurs, ce même variant a également été significativement associé à la cirrhose alcoolique chez les hispaniques.<p><p>Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis de montrer que :<p><p>1) Le CRS avait la capacité de prédire la progression de la fibrose chez des patients caucasiens ayant une HCC dans 2 cohortes européennes indépendantes.<p><p>2) Par ailleurs, dans la MAF, nous avons répliqué chez des patients caucasiens l’association entre le SNP rs738409 dans le gène PNPLA3 et la cirrhose. Nous avons également montré pour la première fois, que l’expression de PNPLA3 était significativement diminuée chez les patients avec une fibrose plus avancée. De plus, nous avons observé dans 2 cohortes européennes que rs738409 était également associé à la prévalence du CHC.<p><p>3) Enfin, nous avons également mis en évidence l’impact de ce même SNP sur la stéatose hépatique et la fibrose dans l’HCC sans toutefois qu’il influence la réponse à la thérapie antivirale dans 3 cohortes caucasiennes indépendantes.<p><p>Ainsi de manière remarquable, un même SNP (rs738409) apparait associé à des lésions hépatiques sévères dans les trois pathologies hépatiques chroniques les plus fréquentes (la MAF, l’HCC et la NAFLD). Ceci suggère des voies pathogéniques communes de la fibrogénèse hépatique. Par ailleurs, ces travaux soulignent indirectement que les GWAS ont la capacité d’ouvrir de nouvelles voies physiopathologiques et d’identifier de nouveaux variants, gènes ou région génétiques capables de constituer de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans l’HCC et la MAF. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished