Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'Homme est continuellement exposé à de nombreuses molécules chimiques, notamment les polluants environnementaux, qui peuvent cibler le foie et moduler par la suite les pathologies hépatiques. Le chlordécone appartient à la famille des polluants organiques persistants. Interdit définitivement depuis 1993, il est toujours présent dans l'environnement des régions où il a été utilisé. Ce pesticide, présente une grande affinité vis-à-vis du foie, où il s'accumule et interagit avec d'autres substances toxiques pour amplifier leur hépatotoxicité. Nous avons évalué l'impact du chlordécone sur l'évolution des hépatites aigues et chroniques chez la souris. Dans une première étude, nous avons développé des modèles murins de co-exposition au chlordécone et à des hépatites aiguës de différentes étiologies. Trois types d'hépatite ont été étudiés, une hépatite alcoolique induite par une consommation importante d'alcool, une hépatite auto-immune, induite par la Concanavaline A (Con A), et une hépatite virale fulminante induite par le virus de l'hépatite murine (MHV3). Nous avons montré, pour la première fois, que le chlordécone sensibilise les foies de souris soumises à la toxicité de l'alcool et amplifie l'hépatite auto-immune induite par la Con A. Dans notre modèle, le chlordécone n'a pas eu d'effet sur l'hépatite induite par le virus MHV3, en revanche, il a favorisé l'entrée de ce virus dans les cerveaux des souris entrainant ainsi une mort plus précoce. Dans une deuxième étude, nous avons développé un modèle murin de co-exposition chronique au chlordécone et à un agent hépatotoxique, le tétrachlorure de carbone (CCl4). Nous avons montré, dans ce modèle, que le chlordécone potentialise la fibrose hépatique dans les hépatites chroniques murines. En conclusion, nos études sur le modèle murin, montrent bien un effet potentialisateur du chlordécone sur certains types d'hépatites aigues ainsi que sur l'évolution de la fibrose hépatique au cours d'hépatites chroniques. Enfin, la localisation du chlordécone dans le foie a pour la première fois était étudiée par l'imagerie MALDI ce qui permettra une meilleure compréhension de sa distribution au sein du tissu ainsi qu'une identification de ses cellules cibles. / Humans are constantly exposed, in their daily life, to many chemical molecules, particularly environmental pollutants that can target the liver and subsequently modulate liver diseases. Chlordecone is a persistent organic pollutant that has been prohibited permanently since 1993, but still contaminating area where it was used. This pesticide has a high affinity to the liver where it can accumulate and amplify the noxious action of hepatotoxic agents. We investigated the impact of chlordecone on acute and chronic hepatitis. In the first study, we developed three different models of mouse acute hepatitis; an alcoholic hepatitis induced by a high intake of alcohol, an auto-immune hepatitis induced by Concanavalin A (Con A) and a fulminant viral hepatitis induced by the murine virus (MHV3). We have shown that chlordecone enhances the susceptibility of mice liver to alcohol toxicity and potentiates the auto-immune hepatitis induced by Con A. In our experimental model, chlordecone has not shown any effect on MHV3 induced hepatitis but it has promoted the MHV3 invasion of mice brain leading to an early death. In our second study, we developed a mouse model of chronic co-exposure to chlordecone and to a hepatotoxic agent, the carbon tetrachloride (CCl4). We have shown that chlordecone potentiates liver fibrosis in mouse chronic hepatitis. To conclude, our studies have shown that chlordecone enhances hepatotoxicity in some mouse models of acute hepatitis and potentiates liver fibrosis in mouse models of chronic hepatitis. Finally, the localization of chlordecone in the liver, by MALDI imaging, will enable a better understanding of its distribution within the tissue and will be a way to identify its target cells.

L’hétérogénéité de l’histoire naturelle de l’hépatite C est expliquée par l’existence de facteurs environnementaux ou liés au malade qui influencent l’évolution de la maladie. L’obtention d’une réponse virologique soutenue est l’objectif principal de la prise en charge thérapeutique car c’est la seule façon de réduire l’incidence de la cirrhose et la mortalité liée au virus de l’hépatite C. Pour être efficaces, les stratégies thérapeutiques doivent être élaborées à deux niveaux. A l’échelle individuelle, elles doivent optimaliser les chances de réponse virologique tout en limitant l’exposition aux effets secondaires. A l’échelle d’une population, la meilleure stratégie est celle qui aura l’impact le plus important sur l’incidence de la cirrhose et sur la mortalité liées au virus de l’hépatite C.<p>Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis d’identifier des critères virologiques autorisant l’arrêt d’un traitement inefficace dès le terme de la 4ème semaine chez les malades présentant des transaminases normales et chez les malades non répondeurs à un premier traitement, de quantifier la perte de chance de réponse virologique lorsque la durée du traitement est limitée à 24 semaines chez les malades infectés par un génotype 1, d’évaluer la place de l’amantadine dans l’arsenal thérapeutique, de quantifier l’impact d’une insulino-résistance sur le taux de réponse virologique, de contribuer à l’élaboration d’une stratégie thérapeutique permettant une meilleure tolérance hématologique chez les malades hémodialysés et de quantifier l’impact des polymorphismes de l’interleukine 28B sur le taux réponse virologique des malades infectés par un génotype 2 ou 3. Nos travaux ont également permis de mesurer l’impact d’une consommation excessive d’alcool sur la morbi-mortalité liée au virus de l’hépatite C à l’échelle d’une population et de quantifier l’impact des mesures thérapeutiques actuelles et de stratégies thérapeutiques alternatives sur cette morbi-mortalité. <p>Au cours de la prochaine décennie, le traitement de l’hépatite chronique C sera articulé autour des molécules antivirales spécifiques agissant directement contre le virus de l’hépatite C. De nouvelles stratégies thérapeutiques intégrant la cinétique virale et les marqueurs génétiques prédictifs de la réponse virologique soutenue devront être élaborées afin d’offrir les meilleures chances d’éradication virologique au plus grand nombre de malades. / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le virus de l‘hépatite E (VHE) est endémique mondialement. Dans les pays en voie de développement, le VHE est une cause majeure d'hépatite aiguë et l'hépatite E est une maladie du péril fécal, transmise par la consommation d'eau contaminée. Le taux de mortalité de l'hépatite E aiguë en situation d'épidémie est estimé entre 0,2 et 4%. Dans les pays développés, l'hépatite E d'origine autochtone a émergé au début du XXIème siècle et un réservoir porcin à l'origine de transmissions zoonotiques du VHE a été établi. En 2008, pour la première fois, des formes chroniques de l'hépatite E ont été décrites révélant que le VHE était également une cause d'hépatite chronique et de cirrhose. Ces nouvelles formes d'hépatite E ont été rapportées chez des patients immunodéprimés pour transplantation d'organes solides, par le virus de l'immunodéficience humaine ou par des hémopathies malignes ou les traitements de ces hémopathies. Les travaux de cette Thèse ont eu pour objectifs de décrire les aspects cliniques puis épidémiologiques de l'hépatite E, d'étudier certains aspects immunologiques de l'hôte et certains aspects virologiques des VHE dans le but de comprendre les mécanismes conduisant au développement d'une hépatite E chronique dans la population des patients transplantés d'un rein suivis au CHU de Marseille. Nous avons décrit dans une étude rétrospective les caractéristiques et l'histoire naturelle de 16 infections autochtones diagnostiquées devant une hépatite inexpliquée. Nous avons décrit une évolution majoritairement chronique de l'hépatite E et son potentiel cirrhogène. / Hepatitis E virus (HEV) is endemic worldwide. In developing countries, HEV is a major cause of acute hepatitis and hepatitis E is a disease transmitted by the faecal-oral route through contaminated water. The estimated mortality rate of acute hepatitis E in the setting of outbreaks ranges from 0.2 to 4%. In developed countries, hepatitis E of autochthonous origin emerged at the beginning of twenty-first century and a porcine reservoir for HEV has been established that is a source for zoonotic transmission. In 2008, for the first time, chronic forms of hepatitis E have been reported showing that HEV was also a cause of chronic hepatitis and cirrhosis. These new forms of hepatitis E have been reported in immunocompromised patients due to solid organ transplantation, infection by human immunodeficiency virus, hematological malignancies or treatment of these malignancies. The objectives of this Thesis have been to describe the clinical and epidemiological features of hepatitis E, to examine some immunological aspects of the host and some virological aspects of HEV in order to understand the mechanisms leading to the development of chronic hepatitis E in the population of kidney transplant recipients followed at the University Hospital of Marseille. In a retrospective study, we described the characteristics and natural history of 16 HEV infections diagnosed in patients presenting with unexplained hepatitis. We described that hepatitis E progressed the most frequently towards chronicity and possibly towards liver cirrhosis. We showed that after dose reduction of immunosuppressants, more than half of the chronic infections resolved.

Dans les pays industrialisés, le virus de l'hépatite E (HEV) est responsable d'infections généralement bénignes et spontanément résolutives. Chez les patients immunodéprimés et en particulier 60% des transplantés d'organes, le HEV provoque des infections chroniques. Cette évolution clinique est liée au statut immunitaire dont les déterminants sont largement incompris. Dans ce travail nous avons étudié la réponse cellulaire lors de l'infection aiguë par HEV en nous focalisant sur les lymphocytes T de type ƴd. Nous avons montré que chez des patients transplantés d'organes infectés les lymphocytes ?d circulants ont un phénotype activé et ont une altération des marqueurs mémoires. Nos travaux se sont ensuite portés sur l'étude des lymphocytes ƴd à la phase aiguë de l'infection chez des patients immunocompétents. Des modèles de cocultures avec des hépatocytes infectés par HEV nous ont permis de montrer une activité immunorégulatrice du virus sur ces lymphocytes en modulant l'effet de certaines cytokines inflammatoires. Le développement de cellules ƴd régulatrices induites par HEV pourrait être favorable pour la persistance virale. L'étude de l'activation des lymphocytes ƴd par le HEV permettra de mieux comprendre la physiopathologie de l'infection et d'envisager de nouveaux traitements en modulant spécifiquement ces cellules. / In industrialized countries, acute hepatitis E virus (HEV) infections are usually self-limiting. Chronic E hepatitis has been described only in immunosuppressed patients such as solid-organ transplant (SOT) recipients. Viral persistence is linked to the immunological status of the patients but the determinants are largely unknown. In this work, we have studyed T lymphocytes of the ?d type during the acute phase of infection. In acutely-infected SOT patients, circulating ƴd T cells have an increased expression of activation marker and alterations of memory markers. Using a collection of blood samples taken at the acute phase from immunocompetent patients, we have shown that ƴd can be activated following contact with HEV infected hepatocyte cell lines. We demonstrate that HEV induces an immunoregulatory phenotype on ƴd T cells by counteracting inflammatory cytokines. Our results suggest that the induction of regulatory ƴd T cells could be beneficial for viral persistence and might be implicated in the pathophysiology of chronic E hepatitis.

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Le pronostic et la prise en charge des patients avec une hépatite C dépend du degré de fibrose hépatique qui est classiquement évalué par l'examen histologique d'une ponction-biopsie hépatique. Cependant, la biopsie est une procédure invasive et l'examen histologique est limité par le biais d'échantillonnage et une reproductibilité perfectible. Récemment, des tests permettant d'évaluer de façon non invasive la fibrose du foie ont été développés : les tests sanguins de fibrose et l'élastométrie impulsionnelle (Fibroscan). Depuis décembre 2008, la Haute Autorité de Santé française recommande ces tests en première intention pour l'évaluation de ma fibrose/cirrhose chez les patients avec une hépatite chronique C. Néanmoins, ces recommandations ne précisent pas les modalités pratiques d'utilisation de ces tests. Par ailleurs, la performance des tests non-invasifs de fibrose a surtout été évaluée de façon globale et les quelques travaux ayant évalué leur utilisation en pratique clinique ont montré des performances diagnostiques moyennes. Ce travail de thèse avait pour but de développer une méthodologie pour améliorer la performance du diagnostique non invasif de la fibrose hépatique au cours de l'hépatite C. Nous avons mis au point plusieurs concepts méthodologiques : tests adaptés à la cible diagnostique, combinaisons synchrones de tests, association des intervalles de diagnostic fiable. Ces nouvelles méthodes ont permis d'élaborer une nouvelle classification non invasive de fibrose, très simple d'utilisation et très significativement plus performante que celles utilisées jusqu'alors en pratique clinique.