O objetivo do presente trabalho foi avaliar o valor diagnóstico e o impacto na modificação da conduta terapêutica do ultra-som intra-operatório (UIO) na cirurgia por neoplasia de fígado, vias biliares e pâncreas, comparando-se achados da avaliação pré-operatória de rotina com métodos de imagem convencionais (tomografia computadorizada e ressonância magnética) com achados obtidos por meio da exploração cirúrgica (inspeção e palpação). Foram analisados, retrospectivamente, exames realizados em 49 pacientes, sendo 15 portadores de neoplasia hepática secundária; 14, de neoplasia hepática primária; 14, de tumor neuroendócrino pancreático e seis de neoplasia cística pancreática. No grupo de pacientes com neoplasia hepática e de vias biliares, a TC identificou 65% dos tumores; a exploração cirúrgica, 69,5% e o UIO, 95,2%. Houve mudança da conduta, em decorrência dos achados do UIO, em 34,4% dos pacientes. No grupo de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a TC identificou corretamente 44,4% dos tumores; a RM, 60,9%; a exploração cirúrgica com palpação, 72,7% e o UIO, 100%. Houve mudança de conduta em 42,9% dos pacientes. No grupo de neoplasia cística, o UIO não acrescentou informação adicional relevante em relação à TC e à RM, exceto no paciente com neoplasia papilífera intraductal. Apesar do grande avanço nos métodos de avaliação por imagem pré-operatórios e mesmo com toda a expertise do cirurgião, os resultados mostram que o UIO modifica positivamente o planejamento cirúrgico em um número significativo de pacientes, devendo, portanto fazer parte integrante da avaliação intra-operatória dos pacientes candidatos à ressecção hepática por neoplasia primária ou secundária e da cirurgia de neoplasia endócrina pancreática / Intraoperative sonography (IOU) is an imaging modality that has been showing rapid growth in the last decade that can has a variety of applications in different surgical specialities, particularly in abdominal surgery. The purpose of this study was to analyze the use o IOU in the setting of surgery for liver, biliary and pancreatic malignancies. To achieve that, the findings of routine preoperative state-of the-art imaging modalities (CT and MRI) and the findings of surgical exploration (inspection and palpation) were compared to those of IOU. The impact of IOU on preoperative plans based on CT and MRI and on management after surgical exploration were studied as well 49 patients were retrospectively studied. Of those 15 had metastatic liver disease and 14 primary liver cancer; 14 had pancreatic neuroendocrine tumours and 6 had cystic pancreatic neoplasms. In the group of hepatic and biliary malignancies CT identified 65% of the tumours, surgical exploration identified 69.5% and IOU 95.2% (including 3 false positives). IOU determined a change in management in 34.4% of the patients. In the group of pancreatic neuroendocrine tumours the rates of identification were 27.3% for CT, 60.9% for MRI, 72.7% for surgical exploration and 100% for IOU, with an alteration in surgical plans in 42.9% of patients after IOU. In the case of patients with cystic pancreatic neoplasia, IOUS did not add any relevant additional information in relation to CT or MRI, with exception to one patient that had a papiliferous intraductal neoplasia. In spite of the great advances on preoperatory imaging modalities and of the possibility of direct surgical exploration, IOU has shown that it positively modifies surgical planning. For that reason, it should be included as an essential adjunct in the intraoperatory evaluation of patients with pancreatic endocrine neoplasia and of candidates for hepatic resection in cases of primary and secondary malignancies

Submitted by Suzana Dias (suzana.dias@famerp.br) on 2018-10-29T17:50:59Z No. of bitstreams: 1 RubensdePaulaJunior_tese.pdf: 3756902 bytes, checksum: 62626523c38921fce4f785793a29be0e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-10-29T17:50:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RubensdePaulaJunior_tese.pdf: 3756902 bytes, checksum: 62626523c38921fce4f785793a29be0e (MD5) Previous issue date: 2018-02-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Breast cancer is the most prevalent neoplasm in women and the subtype Triple Negative (TNBC) is one of the most serious because of its aggressive metabolic phenotype. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary neoplasm in liver tissue and, together with breast neoplasms, leads to the causes of death associated with cancer worldwide. It is known that tumor behavior is influenced by the host local intrinsic inflammation in the tumor microenvironment, as well as, by the metabolism reprogramming. Immunological cells in the tumor microenvironment are modulate by cytokines and transcription factors such as NF-kB. In addition to inflammation, host metabolism is under the diurnal control, which can control circulating levels of amino acids thus making it an important target for cancer analysis. OBJECTIVES: To evaluate the effect of melatonin on the transcript profile, on the modulation of NF-kB in breast and hepatic cancer models as well as on the metabolic profile in plasma during a diurnal variation in breast cancer. MATERIALS AND METHODS: In vitro was used HepG2 and MDA-MB-231. In vivo the tumor was developed by implantation of MDA-MB-231 tumor cells in nude athymic female mice. Plasma samples were collected under strict conditions at eight times during a full day and the tumors were removed for gene expression, RNA sequencing and Mass Spectrometry. RESULTS: It was observed a reduction in tumor volume and the expression of NF-kB in the animals with breast cancer and treated with melatonin. On the other hand, melatonin increased the expression of NF-kB in hepatocarcinoma cells. In the mammary tumor, microenvironment melatonin increased the expression of the Tnfaip8l2 and Il1f6 genes, which are important in the local immune response. In plasma, among the 20 amino acids detected, 10 had similar behavior during the day. At most times of the day, animals with tumor had reduced plasma levels of these amino acids. In addition, there was an inversion in the profile of these amino acids between the groups observed in the first hours of the morning. CONCLUSIONS: The effect of melatonin on NF-kB in breast cancer appears to be better defined, but in liver cancer its role remains controversial. In the same way the anti-tumor action of melatonin was proven by the high expression of the Tnfaip8l2 and Il1f6 genes in the tumor microenvironment. In the plasma samples, the changes in metabolites are a reflex of the altered metabolism, determined by mammary tumor cells in the mice background. While this inversion of the amino acid profile in animals suggests that one cyclic event of host metabolism at these times appears to influence circulating amino acid levels. Thus, our results have pointed out that during carcinogenesis there is a strong association between the immune response and the chronobiology of the host that requires further investigations. / O câncer de mama é a neoplasia mais prevalente em mulheres e o subtipo Triplo Negativo (TNBC) é considerado o mais grave por possuir um fenótipo metabólico agressivo. O Carcinoma Hepatocelular (HCC) é a neoplasia primária mais frequente no tecido hepático e junto com as neoplasias mamárias lidera as causas de óbito associadas ao câncer no mundo. Sabe-se que o comportamento tumoral é influenciado pela inflamação local no microambiente intrínseco do hospedeiro, bem como pela reprogramação do metabolismo. Células imunológicas no microambiente tumoral são moduladas por citocinas e fatores de transcrição como o NF-kB. Além da inflamação, o metabolismo do hospedeiro está sobre o controle cíclico diurno, o qual pode controlar os níveis circulantes de aminoácidos, tornando assim um alvo importante para análises do câncer. OBJETIVOS: Avaliar o efeito da melatonina no perfil de transcritos e na modulação do NF-kB em modelos de câncer de mama e hepático, e também o perfil metabólico no plasma durante uma variação diurna em modelos de câncer de mama. MATERIAL E MÉTODOS: In vitro, foram utilizadas células HepG2 e MDA-MB-231. In vivo, o tumor foi desenvolvido pela implantação de células tumorais MDA-MB-231 em camundongos fêmeas nude atímicos. Amostras de plasma foram coletadas sob rigorosas condições em oito tempos durante um dia completo e os tumores foram retirados para análises de expressão gênica, sequenciamento de RNA e Espectrometria de Massas. RESULTADOS: Foi observada redução do volume tumoral e também da expressão de NF-kB nos animais com câncer de mama e tratados com melatonina; por outro lado em células de hepatocarcinoma, a melatonina aumentou a expressão do NF-kB. No microambiente tumoral mamário, a melatonina aumentou a expressão dos genes Tnfaip8l2 and Il1f6, que são importantes na resposta imune local. No plasma, dentre os 20 aminoácidos detectados, 10 tiveram comportamento similar durante o dia. Na maioria dos horários do dia, os animais com tumor apresentaram níveis plasmáticos reduzidos desses aminoácidos. Além disso, houve uma inversão no perfil desses aminoácidos entre os grupos, observado nos primeiros horários da manhã. CONCLUSÕES: O efeito da melatonina sobre o NF-kB no câncer de mama parece estar melhor definido, porém o seu papel permanece controverso no câncer hepático. Da mesma forma a ação anti-tumoral desse hormônio foi comprovada pela alta expressão dos genes Tnfaip8l2 e Il1f6 no microambiente tumoral. No plasma, as alterações dos metabólitos são um reflexo do metabolismo alterado, determinado pelas células tumorais mamárias na matriz dos camundongos. Enquanto que, essa inversão do perfil dos aminoácidos sugere que um evento cíclico do metabolismo do hospedeiro nesses horários aparece influenciando os níveis de aminoácidos circulantes. Desse modo, os nossos resultados apontam que durante a carcinogênese existe uma forte associação entre a resposta imune e a cronobiologia do hospedeiro que exige futuras investigações.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar o valor diagnóstico e o impacto na modificação da conduta terapêutica do ultra-som intra-operatório (UIO) na cirurgia por neoplasia de fígado, vias biliares e pâncreas, comparando-se achados da avaliação pré-operatória de rotina com métodos de imagem convencionais (tomografia computadorizada e ressonância magnética) com achados obtidos por meio da exploração cirúrgica (inspeção e palpação). Foram analisados, retrospectivamente, exames realizados em 49 pacientes, sendo 15 portadores de neoplasia hepática secundária; 14, de neoplasia hepática primária; 14, de tumor neuroendócrino pancreático e seis de neoplasia cística pancreática. No grupo de pacientes com neoplasia hepática e de vias biliares, a TC identificou 65% dos tumores; a exploração cirúrgica, 69,5% e o UIO, 95,2%. Houve mudança da conduta, em decorrência dos achados do UIO, em 34,4% dos pacientes. No grupo de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a TC identificou corretamente 44,4% dos tumores; a RM, 60,9%; a exploração cirúrgica com palpação, 72,7% e o UIO, 100%. Houve mudança de conduta em 42,9% dos pacientes. No grupo de neoplasia cística, o UIO não acrescentou informação adicional relevante em relação à TC e à RM, exceto no paciente com neoplasia papilífera intraductal. Apesar do grande avanço nos métodos de avaliação por imagem pré-operatórios e mesmo com toda a expertise do cirurgião, os resultados mostram que o UIO modifica positivamente o planejamento cirúrgico em um número significativo de pacientes, devendo, portanto fazer parte integrante da avaliação intra-operatória dos pacientes candidatos à ressecção hepática por neoplasia primária ou secundária e da cirurgia de neoplasia endócrina pancreática / Intraoperative sonography (IOU) is an imaging modality that has been showing rapid growth in the last decade that can has a variety of applications in different surgical specialities, particularly in abdominal surgery. The purpose of this study was to analyze the use o IOU in the setting of surgery for liver, biliary and pancreatic malignancies. To achieve that, the findings of routine preoperative state-of the-art imaging modalities (CT and MRI) and the findings of surgical exploration (inspection and palpation) were compared to those of IOU. The impact of IOU on preoperative plans based on CT and MRI and on management after surgical exploration were studied as well 49 patients were retrospectively studied. Of those 15 had metastatic liver disease and 14 primary liver cancer; 14 had pancreatic neuroendocrine tumours and 6 had cystic pancreatic neoplasms. In the group of hepatic and biliary malignancies CT identified 65% of the tumours, surgical exploration identified 69.5% and IOU 95.2% (including 3 false positives). IOU determined a change in management in 34.4% of the patients. In the group of pancreatic neuroendocrine tumours the rates of identification were 27.3% for CT, 60.9% for MRI, 72.7% for surgical exploration and 100% for IOU, with an alteration in surgical plans in 42.9% of patients after IOU. In the case of patients with cystic pancreatic neoplasia, IOUS did not add any relevant additional information in relation to CT or MRI, with exception to one patient that had a papiliferous intraductal neoplasia. In spite of the great advances on preoperatory imaging modalities and of the possibility of direct surgical exploration, IOU has shown that it positively modifies surgical planning. For that reason, it should be included as an essential adjunct in the intraoperatory evaluation of patients with pancreatic endocrine neoplasia and of candidates for hepatic resection in cases of primary and secondary malignancies

A inflamação é um componente essencial presente no microambiente tumoral, sendo relacionada a muitos tipos de câncer, como o de pulmão e de fígado. O objetivo foi estudar a influência de fatores genéticos relacionados à inflamação no desenvolvimento do câncer através da análise da progressão tumoral em camundongos AIRmax e AIRmin, geneticamente selecionados para máxima ou mínima resposta inflamatória. Os carcinomas foram induzidos pela injeção de Uretana ou DEN. 32 semanas após dose, a maioria dos AIRmax apresentaram tumores hepáticos, enquanto AIRmin foram resistentes. O contrário aconteceu com câncer de pulmão: todos os AIRmin foram acometidos e poucos AIRmax apresentaram pequenas lesões. As proteínas de fase aguda IL-6, TNF<font face=\"Symbol\">a e IL-1<font face=\"Symbol\">b são importantes nesse processo, pois tiveram aumento de produção em órgãos alvo horas após injeção. Esses resultados sugerem que um grupo de loci gênicos controla a resposta inflamatória e a susceptibilidade/resistência a diversos tipos de câncer e ressaltam o papel específico de células locais no controle da imunidade ao tumor. / Inflammatory components are an essential part of the tumor microenvironment being crucial in some types of cancer. Our objective was to study the influence of genetic factors relevant to inflammatory response regulation on cancer development by the comparative analysis of carcinogen-induced liver and lung tumors in AIRmax and AIRmin mouse strains, genetically selected for maximum and minimum inflammatory responsiveness. The carcinomas were induced by the injection of Urethane or DEN. 32 weeks after treatment, most AIRmax had liver tumors whereas AIRmin mice were resistant. The inverse occured in lungs: all AIRmin were affected and the incidence in AIRmax was 27.3%. The acute phase proteins IL-6, TNF<font face=\"Symbol\">a and IL-1<font face=\"Symbol\">b seem to be important in this process, with increased production in target organs hours after drug injection. These results provide a demonstration that a group of genes controls the inflammatory response and susceptibility or resistance to different types of cancers and also highlight the specific role of local cells in the control of tumor immunity.

A inflamação é um componente essencial presente no microambiente tumoral, sendo relacionada a muitos tipos de câncer, como o de pulmão e de fígado. O objetivo foi estudar a influência de fatores genéticos relacionados à inflamação no desenvolvimento do câncer através da análise da progressão tumoral em camundongos AIRmax e AIRmin, geneticamente selecionados para máxima ou mínima resposta inflamatória. Os carcinomas foram induzidos pela injeção de Uretana ou DEN. 32 semanas após dose, a maioria dos AIRmax apresentaram tumores hepáticos, enquanto AIRmin foram resistentes. O contrário aconteceu com câncer de pulmão: todos os AIRmin foram acometidos e poucos AIRmax apresentaram pequenas lesões. As proteínas de fase aguda IL-6, TNF<font face=\"Symbol\">a e IL-1<font face=\"Symbol\">b são importantes nesse processo, pois tiveram aumento de produção em órgãos alvo horas após injeção. Esses resultados sugerem que um grupo de loci gênicos controla a resposta inflamatória e a susceptibilidade/resistência a diversos tipos de câncer e ressaltam o papel específico de células locais no controle da imunidade ao tumor. / Inflammatory components are an essential part of the tumor microenvironment being crucial in some types of cancer. Our objective was to study the influence of genetic factors relevant to inflammatory response regulation on cancer development by the comparative analysis of carcinogen-induced liver and lung tumors in AIRmax and AIRmin mouse strains, genetically selected for maximum and minimum inflammatory responsiveness. The carcinomas were induced by the injection of Urethane or DEN. 32 weeks after treatment, most AIRmax had liver tumors whereas AIRmin mice were resistant. The inverse occured in lungs: all AIRmin were affected and the incidence in AIRmax was 27.3%. The acute phase proteins IL-6, TNF<font face=\"Symbol\">a and IL-1<font face=\"Symbol\">b seem to be important in this process, with increased production in target organs hours after drug injection. These results provide a demonstration that a group of genes controls the inflammatory response and susceptibility or resistance to different types of cancers and also highlight the specific role of local cells in the control of tumor immunity.