Thesis (Ph. D.)--University of Missouri--Columbia, 2003. / "May 2003." Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 139-154).

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Thesis (Ph. D.)--School of Pharmacy and Dept. of Chemistry. University of Missouri--Kansas City, 2007. / "A dissertation in pharmaceutical sciences and chemistry." Advisor: Ashim K. Mitra. Typescript. Vita. Description based on contents viewed July 16, 2008; title from "catalog record" of the print edition. Includes bibliographical references (leaves 173-182). Online version of the print edition.

Thesis (Ph. D.)--University of Missouri--Columbia, 2003. / Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 139-154).

A proteína quinase dependente de RNA (PKR) é uma molécula sentinela ativada em situações de estresse celular, incluindo infecções virais. A ativação de PKR por meio de sua fosforilação aciona cascatas de sinalização intracelular envolvidas em respostas inflamatórias e inibição da síntese protéica. Dados prévios do nosso laboratório sugerem que PKR está envolvida na hiperalgesia térmica de origem inflamatória. No presente estudo, foi investigado o papel da PKR na hiperalgesia térmica induzida pelo vírus da herpes simples tipo 1 (HSV1), durante as fases herpética e pós-herpética, combinando métodos comportamentais, genéticos, farmacológicos e moleculares. Camundongos C57bl/6, PKR+/+ e PKR-/- machos foram inoculados com HSV1. Os grupos controle foram inoculados com HSV1 inativo. Alodínia mecânica e hiperalgesia térmica foram monitoradas antes da inoculação do vírus e 8, 14, 21 e 28 dias após a inoculação. A curva dose e temporesposta e o teste da capsaicina foram realizados no 8º e 21º dias após a inoculação do vírus. Também nos períodos herpético e pós-herpético, foi investigado o perfil de expressão de proteínas envolvidas nas vias de sinalização de PKR (PKR, eIF2?, PACT, IKK e PP2A?), assim como o efeito da inibição de PKR pelo monitoramento da fosforilação de PKR, IKK?/?, P38, JNK, ERK1,2 e STAT3, e expressão de CaMKII? e TRPV1 nos GRD (L3-L6) ipsilateralmente à pata inoculada. Alodínia mecânica e hiperalgesia térmica ficaram evidentes até 28 dias após a inoculação. Camundongos PKR-/- desenvolveram alodínia mecânica, mas não hiperalgesia térmica, quando comparados com animais PKR+/+. A inibição sistêmica de PKR reverteu a hiperalgesia térmica de modo tempo- e dose-dependente e preveniu o comportamento nocifensivo induzido por capsaicina, enquanto PKR-/- apresentaram resposta nocifensiva praticamente ausente em ambas as fases herpética e pósherpética. Houve aumento da expressão de PP2A? e da fosforilação de PKR, IKK?/? e eIF2?, durante os períodos herpético e pós-herpético, e de PACT na fase pósherpética. A inibição de PKR promoveu o aumento da fosforilação de P38 em ambas as fases, e redução da fosforilação de PLC?1 acompanhada do retorno da fosforilação de Akt e STAT3 ao nível do grupo controle e o aumento da expressão de Ca-MKII? na fase herpética. Já na fase pós-herpética, reduziu a fosforilação de JNK e Akt e a expressão de Ca-MKII?, retornou a fosforilação de ERK1,2, PLC?1 e STAT3 ao nível do grupo controle e aumentou a expressão de TRPV1. Nossos resultados indicam que a atividade de PKR desempenha papel essencial na hiperalgesia térmica induzida por infecção pelo HSV1 / Double stranded RNA-activated protein kinase (PKR) is a sentinel molecule activated by cellular stress conditions, including viral infections. PKR activation by phosphorylation triggers cascades involved in inflammatory response and protein synthesis suppression. Our previous data suggest that PKR is involved in the inflammatory thermal hyperalgesia. Here we investigated the role played by PKR on thermal hyperalgesia induced by herpes simplex virus type-1 (HSV-1), during herpetic and post-herpetic phases, by combining behavioral, genetic, pharmacological, and molecular methods. Adult male C57bl/6, PKR+/+ and PKR-/- mice were inoculated with HSV-1. Control groups were inoculated with inactive (mock) HSV1. Mechanical allodynia and thermal hyperalgesia were monitored before virus inoculation and 8, 14, 21, and 28 days post-inoculation. The dose- and timeresponse curve and the capsaicin test were performed at 8th and 21st days post virus inoculation. Also in the herpetic and post-herpetic periods, was investigated the expression profile of proteins involved in the PKR signaling pathways (PKR, eIF2?, PACT, IKK and PP2A?), and the effect of PKR inhibition by monitoring PKR, IKK?/?, P38, JNK, ERK1,2, and STAT3 phosphorylation, and Ca-MKII? and TRPV1 expression in the dorsal root ganglia (L3-L6) ipsilaterally to the inoculated paw. Mechanical allodynia and thermal hyperalgesia became evident until 28 days postinnoculation. PKR-/- mice developed mechanical allodynia but not thermal hyperalgesia, when compared with PKR+/+ mice. Systemic PKR inhibition reversed thermal hyperalgesia in a dose and time-dependent manner, and prevented the capsaicin-induced nocifensive behavior, whereas PKR-/- showed no nocifensive behavior almost absent in both herpetic and post-herpetic phases. There was increased expression of PP2A? and the phosphorylation of PKR, IKK?/?, and eIF2?, during herpetic and post-herpetic periods, and PACT in the post-herpetic phase. PKR inhibition increased P38 phosphorylation in both phases, and reduction of PLC?1 phosphorylation together with the return of the Akt and STAT3 phosphorylation to the control group level, and enhanced Ca-MKII? expression in the herpetic phase. At the post-herpetic phase, suppressed JNK and Akt, and Ca-MKII? expression returned ERK1,2, PLC?1 and STAT3 phosphorylation to control group level and increased TRPV1 expression. The data indicate that PKR activity plays an essential role in the HSV-1 infection-induced thermal hyperalgesia

A proteína quinase dependente de RNA (PKR) é uma molécula sentinela ativada em situações de estresse celular, incluindo infecções virais. A ativação de PKR por meio de sua fosforilação aciona cascatas de sinalização intracelular envolvidas em respostas inflamatórias e inibição da síntese protéica. Dados prévios do nosso laboratório sugerem que PKR está envolvida na hiperalgesia térmica de origem inflamatória. No presente estudo, foi investigado o papel da PKR na hiperalgesia térmica induzida pelo vírus da herpes simples tipo 1 (HSV1), durante as fases herpética e pós-herpética, combinando métodos comportamentais, genéticos, farmacológicos e moleculares. Camundongos C57bl/6, PKR+/+ e PKR-/- machos foram inoculados com HSV1. Os grupos controle foram inoculados com HSV1 inativo. Alodínia mecânica e hiperalgesia térmica foram monitoradas antes da inoculação do vírus e 8, 14, 21 e 28 dias após a inoculação. A curva dose e temporesposta e o teste da capsaicina foram realizados no 8º e 21º dias após a inoculação do vírus. Também nos períodos herpético e pós-herpético, foi investigado o perfil de expressão de proteínas envolvidas nas vias de sinalização de PKR (PKR, eIF2?, PACT, IKK e PP2A?), assim como o efeito da inibição de PKR pelo monitoramento da fosforilação de PKR, IKK?/?, P38, JNK, ERK1,2 e STAT3, e expressão de CaMKII? e TRPV1 nos GRD (L3-L6) ipsilateralmente à pata inoculada. Alodínia mecânica e hiperalgesia térmica ficaram evidentes até 28 dias após a inoculação. Camundongos PKR-/- desenvolveram alodínia mecânica, mas não hiperalgesia térmica, quando comparados com animais PKR+/+. A inibição sistêmica de PKR reverteu a hiperalgesia térmica de modo tempo- e dose-dependente e preveniu o comportamento nocifensivo induzido por capsaicina, enquanto PKR-/- apresentaram resposta nocifensiva praticamente ausente em ambas as fases herpética e pósherpética. Houve aumento da expressão de PP2A? e da fosforilação de PKR, IKK?/? e eIF2?, durante os períodos herpético e pós-herpético, e de PACT na fase pósherpética. A inibição de PKR promoveu o aumento da fosforilação de P38 em ambas as fases, e redução da fosforilação de PLC?1 acompanhada do retorno da fosforilação de Akt e STAT3 ao nível do grupo controle e o aumento da expressão de Ca-MKII? na fase herpética. Já na fase pós-herpética, reduziu a fosforilação de JNK e Akt e a expressão de Ca-MKII?, retornou a fosforilação de ERK1,2, PLC?1 e STAT3 ao nível do grupo controle e aumentou a expressão de TRPV1. Nossos resultados indicam que a atividade de PKR desempenha papel essencial na hiperalgesia térmica induzida por infecção pelo HSV1 / Double stranded RNA-activated protein kinase (PKR) is a sentinel molecule activated by cellular stress conditions, including viral infections. PKR activation by phosphorylation triggers cascades involved in inflammatory response and protein synthesis suppression. Our previous data suggest that PKR is involved in the inflammatory thermal hyperalgesia. Here we investigated the role played by PKR on thermal hyperalgesia induced by herpes simplex virus type-1 (HSV-1), during herpetic and post-herpetic phases, by combining behavioral, genetic, pharmacological, and molecular methods. Adult male C57bl/6, PKR+/+ and PKR-/- mice were inoculated with HSV-1. Control groups were inoculated with inactive (mock) HSV1. Mechanical allodynia and thermal hyperalgesia were monitored before virus inoculation and 8, 14, 21, and 28 days post-inoculation. The dose- and timeresponse curve and the capsaicin test were performed at 8th and 21st days post virus inoculation. Also in the herpetic and post-herpetic periods, was investigated the expression profile of proteins involved in the PKR signaling pathways (PKR, eIF2?, PACT, IKK and PP2A?), and the effect of PKR inhibition by monitoring PKR, IKK?/?, P38, JNK, ERK1,2, and STAT3 phosphorylation, and Ca-MKII? and TRPV1 expression in the dorsal root ganglia (L3-L6) ipsilaterally to the inoculated paw. Mechanical allodynia and thermal hyperalgesia became evident until 28 days postinnoculation. PKR-/- mice developed mechanical allodynia but not thermal hyperalgesia, when compared with PKR+/+ mice. Systemic PKR inhibition reversed thermal hyperalgesia in a dose and time-dependent manner, and prevented the capsaicin-induced nocifensive behavior, whereas PKR-/- showed no nocifensive behavior almost absent in both herpetic and post-herpetic phases. There was increased expression of PP2A? and the phosphorylation of PKR, IKK?/?, and eIF2?, during herpetic and post-herpetic periods, and PACT in the post-herpetic phase. PKR inhibition increased P38 phosphorylation in both phases, and reduction of PLC?1 phosphorylation together with the return of the Akt and STAT3 phosphorylation to the control group level, and enhanced Ca-MKII? expression in the herpetic phase. At the post-herpetic phase, suppressed JNK and Akt, and Ca-MKII? expression returned ERK1,2, PLC?1 and STAT3 phosphorylation to control group level and increased TRPV1 expression. The data indicate that PKR activity plays an essential role in the HSV-1 infection-induced thermal hyperalgesia

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The neurological disorder caused by BoHV-5 replication in the brain of infected animals, in the acute phase, may not be associated with significant histological changes or a significant number of antigen-positive neurons. Thus, other mechanisms, such as oxidants and antioxidants mechanisms and important enzymes of the purinergic system might modulate the immune and inflammatory response in animals infected with bovine herpesvirus type 5 (BoHV-5) and contribute to the development of neurological signs observed during infection. This study aimed to understand the mechanisms of the neuropathogenesis of BoHV-5 during acute infection. For this, in article I, alterations in the hydrolysis of adenine nucleotides in synaptosomes of the cortex and hippocampus of rabbits experimentally infected with BoHV-5 were assessed through the activity of enzymes NTPDase and 5'-nucleotidase; in article II, we evaluated the involvement of oxidants and antioxidants mechanisms during BoHV-5 infection in systemic level and central nervous system of rabbits experimentally infected through the evaluation of catalase (CAT), reduced glutathione (GSH) and non-protein thiols (TSH), and the quantitation of reactive oxygen species (ROS) and thiobarbituric acid reactive species (TBARS). For the experiments, the animals were divided into groups, control groups, with no infected animals, and test groups, animals inoculated with BoHV-5. The animals of the test groups were inoculated with the parental strain SV-507/99 containing approximately 107,5TCID50 or 108TCID50, control animals received only minimal essential medium (MEM). All rabbits were inoculated intranasally and monitored for clinical and virological aspects during the experiment. At 7 and 12 days p.i. the rabbits were anesthetized and euthanized for blood and brain structures collection. Regarding the activity of 5'-nucleotidase and NTPDase (Article I), the results showed a decrease in hydrolysis of ATP and ADP at 7 days pi, and in hydrolysis of ADP and AMP at 12 days pi in synaptosomes of cerebral cortex in the infected animals; and increased ectonucleotidases activity in synaptosomes of hippocampus in the infected group compared to the control group, except for the hydrolysis of AMP at 12 days pi. The reduced hydrolysis of ATP in cerebral cortex can cause accumulation of the nucleotide into the extracellular milieu; it is known that the excess of ATP can be cytotoxic. Furthermore, with the decrease in enzyme activity less adenosine is produced, this nucleoside is an anticonvulsant and neuroprotective molecule. The increased enzyme activity in the hippocampus can occur to produce adenosine and confer neuroprotection; however at 12 days pi, it is not observed an increase in the hydrolysis of AMP to adenosine. In article II, the evaluation of oxidative parameters and antioxidants revealed that the levels of TBARS and ROS were higher in the infected group compared to controls, mainly in the cortex at 7 and 12 days pi, but also in the cerebellum at 7 days pi and hippocampus and striatum at 12 days pi. Moreover, GSH levels were decreased in the striatum and cerebellum of animals infected at 7 days pi. The oxidative stress process may occur in response to viral infection, but this process has a low specificity and eventually results in oxidative damage to the cell. Thereby, was possible to observe that there is a participation of the purinergic system and the oxidative stress process in the pathogenesis of BoHV-5, suggesting that these mechanisms may be involved in immunomodulation, dysfunction and neuronal death, and may contribute to the process of herpetic meningoencephalitis. / A doença neurológica causada pela replicação do BoHV-5 no cérebro de animais infectados, em sua fase inicial, pode não estar associada à alterações histológicas significativas ou à um número significativo de neurônios antígeno-positivos. Assim, outros mecanismos, como os mecanismos oxidantes e antioxidantes e importantes enzimas do sistema purinérgico, poderiam modular a resposta imune e inflamatória em animais infectados pelo herpesvírus bovino tipo 5 (BoHV-5) e contribuir para o desenvolvimento dos sinais neurológicos observados durante a infecção. Com este trabalho buscou-se compreender mecanismos da neuropatogenia do BoHV-5 durante infecção aguda. Para isso, no artigo I, foram avaliadas alterações na hidrólise de nucleotídeos de adenina em sinaptossomas de córtex e hipocampo, de coelhos experimentalmente infectados com BoHV-5, através da atividade das enzimas NTPDase e 5 -nucleotidase; no artigo II, foi avaliada a participação de mecanismos oxidantes e antioxidantes na infecção pelo BoHV-5 em nível sistêmico e de sistema nervoso central de coelhos, através da atividade dos antioxidantes catalase (CAT), glutationa reduzida (GSH) e tióis não-proteicos (TSH) e quantificação de espécies reativas de oxigênio totais (ERO-totais) e as espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). Para realização dos experimentos, os animais foram divididos em grupos, grupos controle, não infectados, e grupos teste, inoculados com BoHV-5. Os animais dos grupos teste foram inoculados com a cepa parental SV-507/99 contendo aproximadamente 107,5TCID50 ou 108TCID50, os demais animais receberam apenas meio essencial mínimo (MEM). Todos os coelhos foram inoculados pela via intranasal e monitorados quanto aos aspectos clínicos e virológicos durante todo o experimento. Aos 7 e 12 dias p.i. os coelhos foram anestesiados e submetidos à eutanásia para coleta sanguínea e de estruturas encefálicas. Em relação à atividade da NTPDase e 5 -nucleotidase (artigo I), os resultados revelaram uma diminuição na hidrólise do ATP e ADP aos 7 dias p.i., e na hidrólise do ADP e AMP aos 12 dias p.i. em sinaptossomas de córtex cerebral dos animais infectados; e um aumento da atividade ectonucleotidásica em sinaptossomas de hipocampo no grupo infectado em relação ao grupo controle, com exceção da hidrólise do AMP aos 12 dias p.i. A reduzida hidrólise do ATP no córtex cerebral poderia causar acúmulo deste nucleotídeo no meio extracelular, sabe-se que o excesso de ATP pode ser citotóxico. Além disso, com a diminuição da atividade enzimática menos adenosina é produzida, sendo esta uma molécula neuroprotetora e anticonvulsivante. O aumento da atividade enzimática no hipocampo poderia ocorrer para produzir adenosina e conferir neuroproteção, no entanto, aos 12 dias p.i. não ocorreu aumento na hidrólise do AMP à adenosina. No artigo II, a avaliação dos parâmetros oxidativos e antioxidantes revelou que ocorre um aumento nos níveis de TBARS e de ERO-totais no grupo infectado em relação ao grupo controle, principalmente no córtex aos 7 e 12 dias p.i., mas também no cerebelo aos 7 dias p.i. e no hipocampo e estriado aos 12 dias p.i. Ainda, os níveis de GSH estavam diminuídos no estriado e cerebelo dos animais infectados aos 7 dias p.i. O processo de estresse oxidativo pode ocorrer em resposta à infecção viral, porém por ter baixa especificidade acaba resultando em danos oxidativos à célula. Desta forma, foi possível observar que existe uma participação do sistema purinérgico e do processo de estresse oxidativo na patogênese da infecção pelo BoHV-5, sugerindo que estes mecanismos possam estar envolvidos na imunomodulação, disfunção e morte neuronal, contribuindo, assim, para a processo da meningoencefalite herpética.

A dor é descrita como uma sensação sensorial e emocional desagradável de extrema importância para sobrevivência e integridade do organismo. As dores crônicas de origem neuropática são de difícil tratamento e seus mecanismos fisiopatológicos pouco conhecidos. Este estudo foi realizado após inoculação do vírus HSV-1 na pata traseira esquerda de camundongos machos da linhagem Balb/C, e teve como objetivo investigar comportamentalmente o desenvolvimento de alodínia mecânica e hipernocicepção nas fases herpética e pós herpética, caracterizar a atividade de vias intracelulares de sinalização das proteínas JNK, AKT CREB, P38, ERK, Glutamina Sintetase e Stat 3, através de western blot na coluna dorsal da medula espinal nas fases herpética e pós herpética, além de verificar a presença do vírus HSV-1 na medula espinal e gânglio dos animais por meio da reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR). Os resultados evidenciaram alteração de sensibilidade nos animais a partir do 7º dia que permaneceu até o 28º dia após a inoculação do vírus. Houve uma mudança na expressão das proteínas MAPKs, com aumento na expressão de JNK, AKT e CREB no corno dorsal da medula no 8º e 21º dia após a inoculação do vírus HSV-1, aumento na expressão de P 38 e P ERK no 8º dia após inoculação do vírus e uma diminuição na expressão da proteína Stat 3 no 8º e 21º dia após a inoculação do vírus, sugerindo assim a participação dessas proteínas na alteração de sensibilidade tanto no período herpético quanto pós herpético. Também ocorreu um aumento na amplificação do DNA viral HSV-1 na medula espinal e gânglio espinal esquerdo no período herpético após inoculação do vírus HSV-1 / The pain is described as a sensorial and emotional unpleasant sensation of extreme importance for survival and integrity of the organism. The chronic pains that has neuropathic source are hard to treat and its physiopathologic mechanisms not well known. This study was performed after inoculation of the virus HSV-1 in the left back foot of male Balb/C mouse, and had as main objectives to behaviorally investigate the development of mechanical allodynia and hyper nociception during the herpetic and post-herpetic phase, characterize the activity of the intracellular signalization paths of the proteins JNK, AKT CRB, P38, ERK, glutamine synthetase and Sat 3 during herpetic and post-herpetic phase using Western Blot, besides checking as well for the presence of HSV-1 viral load in the spinal cord and ganglions using RT-PCR. The results evidenced alteration of sensitivity in the animals from the 7th day that remained until the 28th day after inoculation of the virus, a change in the MAPKs proteins expression, with a raise of expression of JNK, AKT e CREB in the dorsal horn of the spinal cord in the 8th and 21st day after the HSV-1 virus inoculation, thus suggesting the participation of these proteins in the alteration of sensitivity both in the herpetic and post herpetic periods. It is also possible to observe the presence of viral load in the spinal cord and left spinal ganglion in the herpetic period after HSV-1 virus inoculation

TLR3 est un récepteur endosomal qui détecte les doubles brins d’ARN produits par HSV-1 lors de sa réplication. La majorité des patients déclarés portants des mutations dans le gène TLR3 ont souffert de l’encéphalite herpétique (EH) sans autre phénotype clinique majeur. Nous avons décrit trois patients présentant des mutations dans le gène TLR3. Ici, nous reportons trois nouvelles formes de défaut AD de TLR3: G743D+R811I et L360P, qui chez deux patients confèrent un défaut AD de TLR3 par dominance négative et haplo-insuffisance; et R867Q, qui confère à un patient un défaut partial AR de TLR3. Les fibroblastes des patients présentent une diminution des réponses médiées par TLR3 et sont plus susceptibles à l’infection par le HSV-1. Le défaut de TLR3 est donc présent chez six (5%) patients sur les 120 EH patients étudiés. De plus, de façon surprenante, nous avons identifé deux mutations dans le gène TLR3 chez deux patients présentant des pneumonies sévères dues au virus de l’influenza A (IAV). Deux patients sont hétérozygotes pour les mutations P554S et P680L dans le gène TLR3. Il a été reporté que P554S est délétère et exerte un effet dominant-négatif chez les patients d’EH. P680L est aussi délétère et cause un défaut AD de TLR3 par haplo-insuffisance. Les fibroblastes hétérozygotes pour la mutation P680L ainsi que les cellules épitheliales pulmonaires dérivées de iPSCs présentent une susceptibilité accrue à IAV. Ces résultats suggèrent que le défaut de TLR3 ne cause pas seulement l’EH mais aussi des pneumonies IAV sévères via une diminution des réponses immunitaires dépendantes de TLR3 et médiées par IFN intrinsèques au système nerveux central et aux poumons. / TLR3 is an endosomal receptor for dsRNA, an intermediate of viral replication. Most of the reported human TLR3 deficiency related to life-threatening HSV-1 encephalitis (HSE), in otherwise healthy children. To date, we have described 3 patients with TLR3 deficiency and 7 patients with TLR3 pathway gene deficiency. We herein report the three novel forms of TLR3 deficiency: G743D+R811I and L360P in two patients underlie AD TLR3 deficiency due to dominant negative (DN) and haploinsufficiency, respectively, and R867Q in one patient leads to a partial AR TLR3 deficiency. The patients’ fibroblasts display impaired TLR3 responses and enhanced HSV-1 susceptibility. TLR3 deficiency is therefore a relatively common in childhood HSE, as it is found in six (5%) of the 120 patients studied. In addition, we surprisingly found two TLR3 mutations in two patients with influenza A virus (IAV) pneumonitis. The pathogenesis of isolated severe influenza is largely unknown, until we recently reported a child with AR IRF7 deficiency. Two patients are each heterozygous for P554S and P680L in TLR3. P554S is previously found to be deleterious and DN in HSE patients. P680L is also deleterious and causes AD TLR3 deficiency by haploinsufficiency. We show that P680L heterozygous fibroblasts fail to produce IFN-β and -λ upon poly(I:C) and IAV infection. Furthermore, both P680L heterozygous and AR TLR3-deficient fibroblasts and iPSCs-derived lung epithelium display enhanced susceptibility to IAV, like IRF7-deficient cells. These findings suggest that TLR3 deficiency underlies not only HSE but also severe influenza due to impaired TLR3-dependent, IFN-mediated, CNS or lung-intrinsic antiviral immunity.

A dor é descrita como uma sensação sensorial e emocional desagradável de extrema importância para sobrevivência e integridade do organismo. As dores crônicas de origem neuropática são de difícil tratamento e seus mecanismos fisiopatológicos pouco conhecidos. Este estudo foi realizado após inoculação do vírus HSV-1 na pata traseira esquerda de camundongos machos da linhagem Balb/C, e teve como objetivo investigar comportamentalmente o desenvolvimento de alodínia mecânica e hipernocicepção nas fases herpética e pós herpética, caracterizar a atividade de vias intracelulares de sinalização das proteínas JNK, AKT CREB, P38, ERK, Glutamina Sintetase e Stat 3, através de western blot na coluna dorsal da medula espinal nas fases herpética e pós herpética, além de verificar a presença do vírus HSV-1 na medula espinal e gânglio dos animais por meio da reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR). Os resultados evidenciaram alteração de sensibilidade nos animais a partir do 7º dia que permaneceu até o 28º dia após a inoculação do vírus. Houve uma mudança na expressão das proteínas MAPKs, com aumento na expressão de JNK, AKT e CREB no corno dorsal da medula no 8º e 21º dia após a inoculação do vírus HSV-1, aumento na expressão de P 38 e P ERK no 8º dia após inoculação do vírus e uma diminuição na expressão da proteína Stat 3 no 8º e 21º dia após a inoculação do vírus, sugerindo assim a participação dessas proteínas na alteração de sensibilidade tanto no período herpético quanto pós herpético. Também ocorreu um aumento na amplificação do DNA viral HSV-1 na medula espinal e gânglio espinal esquerdo no período herpético após inoculação do vírus HSV-1 / The pain is described as a sensorial and emotional unpleasant sensation of extreme importance for survival and integrity of the organism. The chronic pains that has neuropathic source are hard to treat and its physiopathologic mechanisms not well known. This study was performed after inoculation of the virus HSV-1 in the left back foot of male Balb/C mouse, and had as main objectives to behaviorally investigate the development of mechanical allodynia and hyper nociception during the herpetic and post-herpetic phase, characterize the activity of the intracellular signalization paths of the proteins JNK, AKT CRB, P38, ERK, glutamine synthetase and Sat 3 during herpetic and post-herpetic phase using Western Blot, besides checking as well for the presence of HSV-1 viral load in the spinal cord and ganglions using RT-PCR. The results evidenced alteration of sensitivity in the animals from the 7th day that remained until the 28th day after inoculation of the virus, a change in the MAPKs proteins expression, with a raise of expression of JNK, AKT e CREB in the dorsal horn of the spinal cord in the 8th and 21st day after the HSV-1 virus inoculation, thus suggesting the participation of these proteins in the alteration of sensitivity both in the herpetic and post herpetic periods. It is also possible to observe the presence of viral load in the spinal cord and left spinal ganglion in the herpetic period after HSV-1 virus inoculation