In der vorliegenden Dissertation wurde anhand von post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplinären Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH, Unique identifier: ISRCTN 23325295) die prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz bestimmt. Dazu wurden n=852 Patienten untersucht, die zur Baseline alle einen PHQ-9 Fragebogen zur Erhebung ihrer depressiven Symptome ausgefüllt hatten. Es konnte gezeigt werden, dass sich die kürzere Version des PHQ-9, der PHQ-2, ebenso gut zum Screening für Depression eignete und auch ein prognostischer Marker für Tod jeder Ursache und Rehospitalisierung nach 540 Tagen war. Ein Dosis- Wirkungseffekt konnte für zunehmende depressive Symptome nachgewiesen werden. Der PHQ-9 eignete sich als Risikomarker für beide Geschlechter. Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den Baseline Charakteristiken und dem depressiven Symptomprofil von Frauen und Männern. Die weiblichen Teilnehmerinnen hatten zusätzlich eine signifikant schlechtere Lebensqualität anhand des krankheitsspezifischen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires. Dafür hatten nur Männer mit vermehrten depressiven Symptomen auch ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko. Depressive Symptome verschlechterten die Lebensqualität bei beiden Geschlechtern. Die Ergebnisse tragen dazu bei die Aufmerksamkeit für die häufig auftretenden und zu selten diagnostizierten depressiven Symptome bei Herzinsuffizienz zu erhöhen. Der PHQ-2 ist zudem weniger zeitintensiv und kann mündlich erfragt werden. Die Informationen aus den hier gezeigten Geschlechtsunterschieden könnten darüber hinaus in der Zukunft für individuellere Behandlungsziele und Unterstützungsangebote verwendet werden. / This thesis consists of post-hoc analyses from the Interdisciplinary Network for Heart Failure (INH, unique identifier: ISRCTN 23325295) to evaluate the prognostic meaning of depressive symptoms in patients with systolic heart failure. N=852 patients who had completed the PHQ-9 questionnaire for depressive symptom assessment at baseline were included. The PHQ-2 (extracted from the PHQ-9 and a shorter version) proved to be a valid screening tool and prognostic marker for all-cause death and rehospitalization after 540 days. A dose-response effect of depressive symptoms was shown. The PHQ-9 was a suitable risk predictor for both sexes. Some significant differences were found between men and women in baseline characteristics and depressive symptom profiles. Female participants had a worse quality of life according to disease-specific Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Scores. Only depressed men had a higher risk for rehospitalization. Depressive symptoms decreased quality of life for both men and women. The results raise awareness for the common yet under diagnosed depressive symptoms in heart failure patients. The PHQ-2 is less time consuming than the PHQ-9 and can be verbally used in any clinical interview. Information on gender-specific differences might help to develop more individual treatments und support programs in the future.

Hintergrund: Anlass der hier vorliegenden Dissertation ist die Neudefinition der ESC-Leitlinie zur Therapie der Herzinsuffizienz aus dem Jahr 2016. Neben den bereits klassifizierten Gruppen HFpEF (LVEF > 50 %) und HFrEF (LVEF < 40 %) wurde eine weitere HI-Gruppe bei mäßiggradig reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion im Bereich von 40 bis 49 % definiert (HFmrEF). Fragestellung: Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich deshalb zum einen mit der Frage, inwiefern es sich bei den neudefinierten HFmrEF- im Vergleich zur bereits etablierten HFrEF-Gruppe, um eine klinisch sowie echokardiografisch eigenständige Patientengruppe handelt und zum anderen, ob Patienten der HFrEF- und HFmrEF-Gruppe prognostische Determinanten auf das Zweijahresüberleben aufweisen. Methode: Insgesamt wurden 804 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion kleiner 50 % im Rahmen der Studie ausgewertet. Alle Patienten wurden am echokardiografischen Labor des Universitätsklinikums Würzburg untersucht und weiterbetreut. Der Erhebungszeitraum der klinisch-retrospektiv designten Beobachtungsstudie war von Juni 2009 bis Dezember 2014. Die Gesamtpatientengruppe wurde dabei in zwei Teilkollektive, die HFmrEF- (n = 389) und HFrEF-Gruppe (n = 415), untergliedert. Im Rahmen der Studie wurden klinische Patientendaten ausgewertet. Dazu wurde die Medizinhistorie (z. B. Begleiterkrankungen und Medikation), die Laborwerte und die echokardiografischen Parameter der Betroffenen ausgewertet. Die Studienpatienten wurden im zweiten Schritt über einen Follow-Up-Zeitraum von 24 Monaten (23,0 Monate ± 3,1 Monate) durch klinische Untersuchungen am UKW oder Telefoninterviews weiterbetreut. Der Studienendpunkt war das Versterben (all-cause death) oder die Herztransplantation eines Patienten. Die Zielsetzung der Arbeit, die Eigenständigkeit, sowie die Detektion einiger Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Vergleichsgruppen herauszuarbeiten, konnte durch eine Reihe von Ergebniswerten für die hier vorliegenden Studienkollektive gezeigt werden. Ergebnisse: Das durchschnittliche Alter des Gesamtkollektives lag bei 67 ± 12 Lebensjahren, wobei 74,8 % der Patienten männlichen Geschlechts waren. Der Anteil an Dyslipidämie, Anämie und KHK war bei den Erkrankten des HFmrEF-Kollektivs signifikant häufiger. Betroffene der HFrEF-Gruppe zeigten hingegen einen signifikant höheren Anteil an Lungenerkrankungen und ICD bzw. Schrittmacher-Implantationsraten auf. Unter Berücksichtigung der Medikamenteneinnahme präsentierten sich im Vergleich signifikant höhere Einnahmeraten bei der HFrEF-Gruppe bei den Wirkstoffklassen der ACE-Hemmer, der Beta-Blocker, der Aldosteronrezeptorantagonisten, der Diuretika und der Digitalisglykoside. Die Einnahme von Statinen und Antikoagulantien war hingegen bei der neudefinierten Gruppe der HFmrEF-Patienten signifikant häufiger. Im Rahmen der Untersuchung des Blutes konnten zudem für die HFmrEF-Gruppe signifikant niedrigere NT-proBNP-Serumspiegel errechnet werden (940 vs. 1.760 pg / ml, p < 0,001). Unter Betrachtung der echokardiografischen Parameter zeigte sich außerdem für die HFrEF- im Vergleich zur HFmrEF-Patientengruppe eine signifikant höhere Prävalenz der kardialen Dilatation, der diastolischen Dysfunktion (moderate und schwere Ausprägung: 57,4 % vs. 40,6 %, p > 0,001), des Mitralklappenrückflusses (moderate und schwere Ausprägung: 17,4 % vs. 9 %, p = 0,006) und des Trikuspidalklappenrückflusses (moderate und schwere Ausprägung: 9,4 % vs. 6,4 %, p = 0,006). Im Laufe der Follow-Up-Periode (23,0 Monate ± 3,1 Monate) sind 72 Patienten verstorben. Davon wurde bei vier Patienten eine Herztransplantation durchgeführt. Zwei weitere Patienten mussten aufgrund der vordefinierten Studienkriterien ausgeschlossen werden. Die Mortalität war bei den Patienten der HFrEF signifikant höher im Vergleich zu Erkrankten der HFmrEF-Gruppe (11,4 % vs. 6,4 %, p =0,014). In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse konnte die linksventrikuläre Ejektionsfraktion als Determinante der Gesamtkohorte ermittelt werden (Hazard ratio (HR) = 0,607, p = 0,049). Die NYHA-Klasse (HR: 1,990 und 2.041), die Anämie (HR: 1,638 und 1,883), die chronische Niereninsuffizienz (HR: 1,906 und 1,905), die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 2,577 und 2,255) und die moderate bis schwere Ausprägung des Trikuspidalklappenrückflusses (HR: 2,079 und 2,404) stellten nach Adjustierung von Alter, Geschlecht und BMI unabhängige Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Gesamtkohorte, als auch der HFrEF-Gruppe dar. Einzig und allein für die neudefinierte HFmrEF-Patientengruppe ließen sich die NT-proBNP-Blutspiegel (HR: 3,873, 95 %, CI: 1,752 – 8,652, p = 0,001) als unabhängige Determinante auf das Zweijahresüberleben ermitteln. Zusammenfassung: Die hier vorliegende Studie beschäftigt sich mit den klinischen und echokardiografischen Unterschieden der neudefinierten HFmrEF- zur HFrEF-Patientengruppe auf. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), NYHA-Klasse, Anämie, Niereninsuffizienz, NT-proBNP, moderate bis schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz stellten Determinanten auf das Zweijahresüberleben der Gesamtkohorte als auch der HFrEF-Patienten. Bei der neudefinierten HFmrEF-Gruppe zeigten sich einzig und allein die erhöhten NTproBNP-Serumspiegel als unabhängige Determinante auf das Zweijahresüberleben der Erkrankten. / Background: Heart failure (HF) patients with a left ventricular ejection fraction (LVEF) ranged from 40 to 49 % are defined as HFmrEF according to the latest esc-guideline. The clinical and echocardiographic features as well as prognosis might differ from HF patients with reduced LVEF (<40 %, HFrEF). Purpose: The purpose of this study was to compare the clinical and echocardiographic features as well as prognostic determinants of patients with HFmrEF an HFrEF of two-year survival. Methods: A total of 804 patients with LVEF <50%, referred to the echocardiographic laboratory in University Hospital Würzburg between June 2099 and December 2014, were enrolled in this study. Patients were divided into HFmrEF (n=389) and HFrEF (n=415) groups. Demographic data, medical history and laboratory data and echocardiograhpic parameters were analysed. Patients were clinically followed for 24 months by means of a clinical visit or telephone interview. The endpoint was all-cause death or heart transplantation. Results: The mean age was 67 ± 12 years and 74,8 % were male in the cohort. The percentages of dyslipidaemia, anaemia, coronary artery disease were significantly lower while the percentages of lung disease and ICD/pacemaker implantation were significantly higher in HFrEF patients than in HFmrEF patients. AS to medications, the usage of angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-blockers, mineralocorticoid/aldosterone receptor antagonistis, diuretics, digoxin, and statins were more frequent in HFrEF group than in HFmrEF (all p< 0.05). NT-proBNP level was significantly higher in HFrEF group than in HFmrEF [median 1760 (667 - 3669) vs 940 (432 - 2794), p < 0.001). On light of echocardiography, the prevalence of cardiac dilatation, significant diastolic dysfunction (57,4 % vs. 40,6 %, p > 0.001), significant mitral regurgitation (MR 17,4 % vs. 9 %, p = 0.006) tricuspid regurgitation (TR 9,4 % vs. 6,4%, p=0.006) were significantly higher in HFrEF group than HFmrEF. Patients were followed up 24 months (23,0 ± 3,1 months) and 2 patients were lost to follow-up. The mortality was significantly higher in HFrEF group than in HFmrEF group (11,4 % vs. 6,4 %, p =0.014). Multivariable Cox regression analysis showed that LVEF was independent determinant of survival in the whole cohort [Harzard ratio (HR) 0.607, p = 0.049). NYHA class (HR 1.990 and 2.041), anaemia (HR 1.638 and 1.883), kidney dysfunction HR 1.906 and 1.905), NT-proBNP (HR 2.577 and 2.255), moderate to severe TR (HR 2.079 and 2.404) were independently determinants of survival in the whole cohort as well as in patients with HFrEF after adjusting for age, gender, body mass index. While NT-proBNP remained independent determinant of survival in patients with HFmrEF (HR: 3.873, 95 %, CI: 1.752 – 8.652, p = 0.001).

In dieser explorativen prospektiven Beobachtungsstudie wurden 100 Patienten, die im Universitätsklinikum Würzburg aufgrund akut dekompensierter Herzinsuffizienz stationär aufgenommen wurden, mittels eines mehrteiligen Fragebogens im Zeitraum von März bis August 2018 befragt. Ziel der Studie war es den Palliativbedarf bei Herzinsuffizienzpatienten mithilfe des Palliativfragebogens IPOS zu erfassen, sowie die Informiertheit der Patienten selbst zum Thema Palliativmedizin zu eruieren. Ergebnisse: Mit der IPOS konnte bei 63,0 % der Patienten ein hoher/komplexer Palliativbedarf ermittelt werden. Die für die Patienten relevantesten Items waren dabei „Sorgen der Angehörigen“ (62,0 %), „Mundtrockenheit“ (44,0 %), „eingeschränkte Mobilität“ (43,0 %) und „Atemnot“ (40,0 %). Mittels explorativer Faktorenanalyse konnten von den 17 Items der IPOS 16 Items folgenden drei übergeordneten Faktoren zugeordnet werden: physische Symptome, emotionale Symptome und Ernährung. Damit konnte man eine Multidimensionalität der IPOS als Messinstrument zeigen. Im letzten Teil des Fragebogens gaben nur 32,0 % an sich unter dem Begriff Palliativmedizin etwas vorstellen zu können. Bei diesen 32,0 % der Patienten zeigte sich ein sehr heterogenes und mehrheitlich falschs Verständnis von Palliativmedizin. Zusammengefasst konnte diese Studie zeigen, dass Herzinsuffizienzpatienten eine sehr hohe Symptomlast aufweisen - welche neben den körperlichen Beeinträchtigungen auch die psychischen Probleme mit einschließt - , dass die IPOS ein adäquates Messinstrument zur Erfassung des palliativmedizinischen Bedarfs von Herzinsuffizienzpatienten darstellt und dass ein Mangel an Informiertheit bezüglich Palliativmedizin seitens der Patienten vorliegt. / Survey of 100 heart failure patients during their hospitalization utilizing the IPOS (integrated palliative care outcome scale) and additional questions regarding knowledge about palliative care and the acceptance of the IPOS. 63,0 % of patients show increased and complex need of palliative care. The most relevant item of IPOS was „family anxiety (about the patient)“ (62,0 %), followed by „dry mouth“ (44,0 %), „poor mobility“ (43,0 %) and „dyspnea“ (40,0 %). Employing explorative factor analysis 16 of 17 items of IPOS could be linked to three superordinated factors: „physical symptoms“, „emotional symptoms“ and „nutrition“. Therefore a multidimensionality of the IPOS as a measurement tool could be shown. Only a minor fraction of patients were able to define the concept of palliative care. In summary this study confirms that the patients with heart failure have a large burden of symptoms – which includes physical aswell as mental symptoms – and shows a great acceptance of IPOS by the patients.

Nach Stimulierung mit einem IP3-Rezeptor Agonisten wird die mitochondriale Ca2+-Aufnahme stimuliert. Wenn diese mitochondriale Ca2+-Aufnahme durch Dantrolen oder Ru360 blockiert wird, dann steigt nachfolgend das zytosolische [Ca2+] an. Nach Blockierung des mRyR durch Dantrolen steigt zusätzlich durch die Beeinflussung der passiven Komponente des nukleären Ca2+-Transienten das nukleäre [Ca2+] an. Dieses erhöhte nukleäre [Ca2+] hat letztlich eine Hypertrophie zur Folge. Somit können Mitochondrien, die in ihrer Funktion gestört sind, zur Entwicklung der Hypertrophie beitragen. / After treatment with an IP3-receptor agonist mitochondria takes up calcium. If this uptake is blocked by dantrolene or Ru 360 the cytosolic calcium increases. When the mRyR is blocked by dantrolene the nuclear calcium is additionally increased.

In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie gültigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zusätzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell gültigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu können und einen Vergleich zu den Studien der jüngeren Vergangenheit zu ermöglichen. Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 % männlich (n = 3569) und zu 34,1 % weiblich (n = 1848). Die Frauen litten häufiger unter HFpEF, waren seit kürzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger häufig Komorbiditäten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen häufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger häufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen häufiger mit ARB und Digitalis behandelt. Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 % eine HFrEF (n = 1581), 28,9 % eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 % eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren überwiegend männlich, zum größten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen häufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den größten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich höchste Anzahl an Komorbiditäten. Das Komorbiditätenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren überThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am häufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, während eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war. Die Prüfung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungshäufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass Männer signifikant häufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabhängig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten wäre, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverlässig genug erfasst werden, um die tatsächliche Versorgungslücke zu quantifizieren. Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikamentösen Therapie dieser Patientengruppen, sehr ähnliche Einnahmehäufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten. Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei häufiger bei männlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tatsächlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiemöglichkeiten. Die Auswertung der HF-Bavaria Studie bestätigte die von uns erwartete Heterogenität und Komplexität der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von männlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen für Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 %). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 % Patienten mit einer LVEF ≥40 %. Dies bedeutet, dass für den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. Künftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzlücken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie ermöglichen. Abschließend lässt sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualität besitzt. Dennoch wurden erwartungsgemäß Möglichkeiten zur Qualitätsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert. / In this study, a collective of patients with chronic heart failure from the resident cardiological care in Bavaria was analyzed and examined for the implementation of the guidelines valid at the time of the HF-Bavaria study. Therefore, the patient collective was assigned into groups defined by sex or by the newly defined heart failure classes, according to the valid guidelines at the time, to describe differences and similarities within this differentiation and to facilitate a comparison with studies of the recent past. Patients in the HF-Bavaria study were 65.9% male (n = 3569) and 34.1% female (n = 1848). Women suffered more often from HFpEF, suffered from heart failure for a shorter time and were less common to being hospitalized for a therapy intensification or an intervention in the past. Female patients reported fewer comorbidities. Women less often had CAD, renal insufficiency or diabetes mellitus, but more often heart valve disease or atrial fibrillation. Furthermore, female patients were less likely to be treated with an ACEI, beta-blocker or MRA, but more likely to receive ARB or digitalis. Patients in the HF-Bavaria study had a HFrEF by 29% (n = 1581), a HFmrEF by 28.9% (n = 1577) and a HFpEF by 42.0 % (n=2291). Patients with HFrEF were predominantly male, mostly suffered from heart failure for more than five years years and were more frequently in NYHA Class III and IV. HFrEF patients showed the highest rates of interventions, device-therapies and comorbidities. The rates of comorbidities of HFmrEF patients were intermediate between the other heart failure classes. Patients with HFpEF were predominantly female, showed the highest rates of hypertension and atrial fibrillation while CAD was more seldomly present than in the other heart failure classes. The examination of guidelines-oriented pharmacotherapy for HFrEF patients showed equal sex-specific prescription frequencies, according to the NYHA Class indicated medication and medicament-combinations. Only within the NYHA-Class III, men were more frequently treated with beta-blockers. Furthermore, we found, with a few exceptions, a high intake percentage of stage dependent indicated medication, even in the national and international comparison. The intake rate of MRA was lower than expected, but relevant comorbidities leading to contraindications could not be recorded reliably enough to thoroughly measure the supply gap. The analysis of pharmacotherapy with HFmrEF and HFpEF patients displayed, despite still lacking science-based evidence of ideal pharmacotherapy of these patients, very equal intake rates of substance classes compared to HFrEF patients. Device-therapy was comparatively rare in the HF-Bavarias study patient group but more often found in male patients. The analysis of guideline based indications for ICD, CRT and CRT-ICDs, contrasted to implanted devices, produced indications of an undersupply of these device therapies. The evaluation of the HF-Bavaria study verified the anticipated heterogeneity and complexity of patients with chronic heart failure treated by resident cardiologists. This work demonstrated relevant differences in the profile, the development and therapy of male and female heart failure patients. Despite these differences, guideline therapy recommendations are primarily addressed to the heart failure class of the patients. Until now, therapy recommendations in guidelines existed primarily for patients with HFrEF (and LVEF < 40%). However, patients in our collective showed an LVEF ≥ 40% in 71% of cases. This means that for the majority of patients in our study, no evidence-based treatment algorithms existed, especially regarding the pharmacotherapy. In the future, research should try to cover these evidence gaps to enable personalized treatment. In conclusion, therapy of heart failure patients, according to guidelines in residential cardiology in Bavaria, has an advanced quality in the national and international context. As expected, possibilities for quality improvement were identified within this project.

Die Arbeit umfasst die Prüfung prognostischer Determinanten aus der transthorakalen Echokardiographie und wendet diese als prädikative Faktoren für Patient.innen mit und ohne chronische respiratorischer Insuffizienz bei einer chronischen Herzinsuffizienz mit mittlerer Ejektionsfraktion an. / The object of this work is to extract predictive factors from transthroacic echocardiography and to verify them as independent determinants in patients with and without chronic respiratory determinants in the total population of patients with chronic heart failure with intermediate ejection fraction.

Wenige Publikationen beschäftigen sich mit der diastolischen Dysfunktion (DD) bei Schlaganfallpatienten. Um diese Datenlücke zu bearbeiten, wurden, im Rahmen der SICFAIL-Kohortenstudie, Schlaganfallpatienten hinsichtlich des Vorhandenseins einer diastolischen Funktionsstörung in Anlehnung an, zum Zeitpunkt des Verfassens dieser Arbeit, aktuelle Empfehlungen anhand echokardiographischer Parameter eingeteilt und charakterisiert. Zudem konnten Erkenntnisse über Einflussfaktoren gewonnen werden, die mit einer DD assoziiert sind. Dabei zeigte sich, dass Schlaganfallpatienten mit einer diastolischen Funktionsstörung älter sind als Schlaganfallpatienten ohne DD und dass mit steigendem Lebensalter auch die Chance für eine DD ansteigt. Zudem bestand häufiger eine medikamentös behandelte aber auch eine unbehandelte arterielle Hypertonie, die mit dem Auftreten einer DD assoziiert ist. Diese Erkenntnisse decken sich mit den Ergebnissen verschiedener Arbeitsgruppen, die sich mit dem Vorkommen der DD in der Allgemeinbevölkerung beschäftigt haben. Die im Rahmen dieser Arbeit ermittelte Prävalenz der diastolischen Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten ist deutlich niedriger als diejenige, die in anderen Forschungsarbeiten herausgefunden wurde. Unterschiedliche Definitionen der DD können ein Grund dafür sein. Es bedarf aber weitere Forschungsarbeit in diese Richtung genauso wie eine stärkere Etablierung der aktuellen Definitionsgrundlagen der DD um umfassende und einheitliche Erkenntnisse über die diastolische Funktionsstörung bei Schlaganfallpatienten und auch in der Allgemeinbevölkerung zu erlangen. Zudem sollte ein weiteres Forschungsziel sein, mögliche Einflüsse der DD auf das Outcome der Patienten nach ischämischem Schlaganfall zu identifizieren, um diese gezielt in die Erarbeitung von Präventionsmaßnahmen aufzunehmen. / Few studies have been published on diastolic dysfunction (DD) in stroke patients. To address this data gap, the SICFAIL cohort study classified and characterised stroke patients for the presence of diastolic dysfunction based on echocardiographic parameters according to current recommendations at the time of writing. In addition, insights into influencing factors associated with DD could be gained. This showed that stroke patients with diastolic dysfunction are older than stroke patients without DD and that the chance to obtain DD increases with age. In addition, drug-treated but also untreated arterial hypertension was more frequently associated with the occurrence of DD. These findings are in line with the results of various research groups that have studied the occurence of DD in the general population. The prevalence of diastolic dysfunction in stroke patients found in this academic work is significantly lower than that found in other studies. Different definitions of DD may be one reason. However, further research is needed in this direction as well as a stronger establishment of the current definition of DD in order to obtain comprehensive knowledge about diastolic dysfunction in stroke patients and also in the general population. In addition, another research objective should be to identify possible effects of DD on the outcome of patients after ischaemic stroke, so that these can be specifically included in the development of preventive measures.

Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte. Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten. / In the context of heart failure, comorbidities accompanying the condition have a decisive impact on the course of the disease, as well as on the treatment and prognosis of such patients. The aim of this study was to allocate patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) into on of six phenogroups based on eleven comorbidities accompanying heart failure, and to assess the prognostic implications of these phenogroups. This was done using polytomous latent class analysis (poLCA) as proposed by David Kao et al., published in 2015 in the European Journal of Heart Failure. PoLCA helps to identify subgroups with similar characteristic patterns within a population. The patients in this study were sourced from the Acute-heart-Failure (AHF) registry at the University Hospital Würzburg. Additionally, an independent poLCA for the AHF-Registry patients was conducted using the same eleven variables, along with a third poLCA that considered the level of NT-proBNP. The results of the study indicated that Kao et al.’s poLCA could be applied to other study populations for the prognostic assessment of HFpEF patients in clinical practice with minimal effort. However, more statistically significant results were obtained when using a custom poLCA for the AHF Registry. The level of NT-proBNP significantly influenced the prognosis and classification allocation of a patient.

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen im Alter führende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bezüglich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zellüberlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Ausprägung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionstärke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage klären ob AKT/PKB zu einer veränderten Expression von extrazellulären Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren führt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellulären Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen könnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzuständen. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang für die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgeführten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der für die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende Änderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte könnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose führenden Remodelings der kardialen extrazellulären Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellulären Matrix des Herzens schwerpunktmäßig sowohl als Veränderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Veränderungen der Expression und Aktivität von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes könnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber nötig, diese Frage eindeutig zu klären. / The protein kinase B (PKB/AKT) play a central role in the organogenesis of the heart. Its function is discussed to be associated with the effects of insulin, the influence on carbohydrate-metabolism, development and differentiation of tissues and modulation of cell-survival, growth and proliferation. The postnatal growth of the heart in physiologically and pathologically manner is modulated by the action of PKB. Diez et al. showed an in-vitro reduction of PKB expression in senescent cardiac fibroblasts of the rat. A reduced expression of PKB was also found in myocardial samples of older patients in comparison to younger ones. The aim of the work was to investigate the influence of PKB/AKT on the expression of fibrosis related genes. After adenoviral transfection of fibroblasts with constitutive active and inactive mutants of PKB/AKT the analysis of gene expression was done by PCR and agarose-gel-electrophoresis. The results showed that the Matrix-Metallo-Proteinases (MMPs) -2/-9 and -13 are regulated by the action of PKB, with apparent upregulation of MMP-9 and MMP-13 following an inactivation of PKB/AKT on messenger-RNA-level. Changes on protein-level were detected by zymography. Only in case of MMP-9 we could see an analogous change. MMP-13 could not be detected. The amount of MMP-2-enzyme was not regulated on a basal expression level. The downregulation of PKB/AKT in senescent cardiac fibroblasts found by Diez et al. could lead to an upregulation of MMP-2/-9 and -13. This could be the requirement for a remodeling of the extracellular matrix of the myocardium leading to cardiac fibrosis in sense of degradation. Therefore the PKB/AKT could be involved in the development of a myocardial fibrosis.

Hintergrund: Die Schlafbezogene Atmungsstörung (SBAS) ist eine häufige Komorbidität der systolischen Herzinsuffizienz und mit einer kürzeren Lebenserwartung assoziiert. Es steht derzeit eine Vielzahl einfacher ambulanter SBAS-Screening-Geräte zur Verfügung. Keines davon wurde jedoch bisher für Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz validiert. Fragestellung: Die vorliegende Untersuchung diente der Prüfung eines einfachen ambulanten SBAS-Screenings hinsichtlich diagnostischer Trennschärfe und prognostischer Relevanz für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz. Methoden: Bei Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45%, NYHA ≥ II) wurden nächtlicher Atemfluss, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung mit dem ApneaLinkTM (Fa. ResMed) ambulant aufgezeichnet. Hieraus werden der Apnoe-/Hypopnoe-Index (AHI) sowie der Entsättigungsindex (ODI) berechnet. Die Ergebnisse wurden der Diagnose des Schlafmediziners anhand einer PSG als gültigem Goldstandard der SBAS-Diagnostik gegenübergestellt. Der Überlebensstatus wurde bei allen Patienten durch ambulante bzw. telefonische Nachuntersuchungen erfasst. Mittels ROC-Analysen wurden diagnostische und durch Cox-Regressionen prognostische Schwellenwerte des SBAS-Screenings ermittelt. Ergebnisse: Insgesamt wurden 131 Patienten eingeschlossen: das mittlere Alter lag bei 68±13 Jahren, 110 Patienten (84%) waren männlich, 53 Patienten (41%) hatten ein NYHA-Stadium ≥3, die mittlere LVEF lag bei 34%. Bei 69 Patienten (53%) konnte eine PSG durchgeführt werden, welche bei 55 Patienten (80%) eine SBAS diagnostizierte. Bei 38 Patienten (55%) lag eine mind. mittelgradige, therapiepflichtige SBAS vor. In ROC-Analysen für ein mind. mittelgradige SBAS ergaben sich AUCs von 0.77; 0.82; 0.81; 0,79 und 0,82 für AHI; ODI; (AHI+ODI)/2; (2xAHI+ODI)/3 und (AHI+2xODI)/3. Die größtmögliche Spezifität (0,90) und Sensitivität (0,66) für die Diagnose einer Therapiepflichtigen SBAS lab bei einem cut-off von (AHI+2xODI)/3 ≥ 21/h. Die mediane Follow-up Zeit der Studie lag bei 23 (18; 27) Monaten; es starben 21 Patienten (16%). Es fand sich eine positive Korrelation zwischen (AHI+2xODI)/3 und Mortalitätsrate. Bereits für den (AHI+2xODI)/3 ≥9/h war die Mortalität signifikant erhöht (3,55 (95%CI: 1.04-12.13) p=0,04). Schlussfolgerung: Eine therapiepflichtige SBAS lässt durch ein ambulantes Screening zuverlässig diagnostizieren. Dabei ist der ODI dem AHI überlegen. Für die bestmögliche diagnostische Trennschärfe empfehlen wir einen (AHI+2xODI)/3 von 21/h heranzuziehen, wobei bereits ein Wert von 9/h prognostisch relevant ist, so dass bei Patienten mit einem (AHI+2xODI)/3 von 9-20/h zwar auf eine schlafmedizinische Untersuchung verzichtet werden kann, eine engmaschige kardiologische Kontrolle inklusive wiederholten Screenings jedoch unabdingbar bleibt. / Background: Sleep disordered breathing (SDB) is a frequent condition in chronic systolic heart failure (cSHF) and associated with an increased mortality risk. Several diagnostic screening modalities for SDB are available but none has been validated in cSHF. We aimed to evaluate the diagnostic utility and prognostic importance of a simple ambulatory screening algorithm for SDB in SHF. Methods: Using the ApneaLinkTM, in an ambulatory setting nocturnal nasal airflow, pulse and oxygen saturation were measured in outpatients suffering from cSHF (NYHA functional class ≥II, LVEF <45%). Apnea-/hypopnea index (AHI) and oxygen desaturation index (ODI) were calculated. Subsequent in-patient polysomnography (PSG) was performed. A sleep physician ascertained (established or excluded) the diagnosis of SDB and deduced therapeutic suggestions. Receiver operating characteristics (ROC) were constructed to illustrate the performance of AHI, ODI and also for three weighted indices in correctly identifying the need for nocturnal ventilatory support. Survival status was assessed after a median follow-up of 23 months. Results: We included 131 patients (mean age 68±13 years, 84% male, mean LVEF 34%). Subsequent PSG was performed in 69/131 patients of the total cohort (53%) revealed SDB in 55/69 subjects (80%); in 38/69 (55%) SDB required nocturnal ventilatory support according to the sleep physician’s estimation. The area under the ROC curve was 0.77, 0.82, 0.81, 0.79 and 0.82 for AHI, ODI, (AHI+ODI)/2, (2*AHI+ODI)/3 and (AHI+2*ODI)/3, respectively. From the coordinates of ROC curves, the value of (AHI+2*ODI)/3 ≥21/h was identified to predict the diagnosis of SBD with required nocturnal ventilatory support with highest sensitivity (0.66) and specificity (0.90). During follow-up, 21/131 patients (16%) had died. In Cox regression (AHI+2xODI)/3 !9/h was associated with an increased risk of mortality: HR 3.55, 95%CI 1.04-12.13) p=0.04). Conclusion: In cSHF, a simple ambulatory screening device identified patients with SDB requiring nocturnal ventilatory support. The weighted index of (AHI+2*ODI)/3, was the best predictor for this purpose. In patients with (AHI+2*ODI)/3 !21/h, SDB requiring specific treatment is most probable and PSG should be performed in order to initiate the appropriate therapy. In patients with (AHI+2*ODI)/3 ≥9/h, mortality risk is significantly increased, therefore intensified heart failure treatment and closer follow- up is advisable.