Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen. Therapie darzustellen. / The Na+ /K+ -ATPase (NKA) is significantly involved in the regulation of the cardiac Na+ homeostasis. Two isoforms are mainly expressed in the myocardium: the α1- (NKA-α1) and the α2-isoform (NKA-α2). These two isoforms differ regarding their localization as well as their cellular function. The NKA-α1 is located along the sarcolemma and is responsible for the regulation of the global intracellular Na+ concentration ([Na+ ]i). In contrast , the NKA-α2 is concentrated mostly in the t-tubules and influences the Ca2+ transients and contractility by changing the local [Na+ ]i. During heart failure, a reduced activity and expression of the NKA has been observed. At the same time, inhibitors of the NKA, so-called digitalis glycosides, are used in the treatment of advanced stages of heart failure. The current evidence for the use of these substances remains still inconsistent ranging from decreased hospitalization to increased mortality. The aim of this project was to analyze the consequences of an NKA-α2 activation during heart failure by using a murine overexpression system. 11-weeks old mice with a cardiac-specific overexpression of the NKA-α2 (NKA-α2) and wildtype (WT) animals were subjected to 8 weeks of myocardial infarction (MI). NKA-α2 mice were protected against pathological remodeling and functional impairment. NKA-α2 cardiomyocytes showed an increased Na+ /Ca2+ -exhanger (NCX) activity, which led to a reduction of the diastolic and systolic Ca2+ levels and prevented a Ca2+ desensitization of the myofilaments. WT animals showed a sarcoplasmic Ca2+ accumulation after MI, which did not occur in NKA-α2 cardiomyoctes. At the same time, NKA-α2 MI mice showed an increased expression of β1-adrenergic receptor (β1AR), which induced an improved response towards β-adrenergic stimuli. In addition, an interaction between the NKA-α2 and the β1AR was detected in untreated animals, which was tighter in the WT cohort than in the NKA-α2 group. Furthermore, untreated NKA-α2 cardiomyocytes showed an increased sensitivity towards β-adrenergic stimulation, which was not associated with a higher arrhythmic tendency or augmented generation of reative oxygen species. These results show that an NKA-α2 overexpression protects against pathological remodeling and cardiac dysfunction by preventing systolic, diastolic and sarcoplasmic Ca2+ accumulation. Concurrently, a β1AR downregulation is countercated, probably inducing a reduced neurohormonal activation and an ending of the vicious circle. Altogether, it seems that an activation of the NKA-α2 might be a promising target in the therapy of heart failure.

Hintergrund: Bei etwa der Hälfte aller Patienten mit Herzinsuffizienz kann die Symptomatik auf eine Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion (HFPEF) zurückgeführt werden. Lange Zeit wurde der Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion eine bessere Prognose nachgesagt als der systolischen Herzinsuffizienz. Neuere Untersuchungen zeigen allerdings, dass die Prognose vergleichbar schlecht und gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich herabgesetzt ist. Trotz großer klinischer Relevanz gibt es weder eine allgemeingültige Leitlinie zur Diagnostik der HFPEF noch eine überzeugende Therapie, die Morbidität und Mortalität reduziert. Auch ist bislang nicht geklärt, inwieweit sich demographische und klinische Faktoren auf die den Empfehlungen zugrunde liegenden Zielparameter auswirken. Ebenfalls ungeklärt ist, ob und wie diese krankheitstypischen, für die Diagnose wegweisenden Schlüsselparameter wie Leistungsfähigkeit, diastolische Funktion, neurohumorale Aktivierung und linksatriales und linksventrikuläres Remodeling auch unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren untereinander assoziiert sind. Dieses ist von großem Interesse, da man die Parameter, anhand derer man eine Krankheit diagnostizieren und den Effekt einer Therapie messen will, gut kennen sollte und die Einflüsse, denen sie unterliegen, bekannt sein sollten. Material und Methoden: In der vorliegenden Arbeit werden Baselinedaten der Aldo-DHF-Studie präsentiert, die 422 ambulante Patienten mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion einschloss (mittleres Alter 67 Jahre, 48% männlich). Anhand dieser Daten wurden die Zusammenhänge zwischen zahlreichen demographischen und klinischen Charakteristika und Werten der Leistungsfähigkeit (peak VO 2), Werten der diastolischen Dysfunktion ( E/e‘), Höhe der neurohumoralen Aktivität (NT-proBNP) und Werten des kardialen Remodelings (linksatrialer Volumenindex und linksventrikulärer Massenindex) ermittelt sowie ihre Assoziation untereinander geprüft. Dazu wurden die Patienten nach ihrem jeweiligen NYHA-Stadium in zwei Gruppen unterteilt (NYHA-Stadium II, n= 363 Patienten; NYHA-Stadium III, n= 59 Patienten). Beziehungen zwischen Basischarakteristika und dem jeweiligen Zielparameter wurden zunächst mit einfacher Regression und anschließend mit multipler Regression untersucht. Beziehungen der Zielparameter untereinander wurden zum einen durch den Pearson-Korrelationskoeffizienten 5 Zusammenfassung 61 und zum anderen nach Adjustierung durch einen partiellen Korrelationskoeffizienten dargestellt. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass das Alter der einzige Faktor ist, der sich auch unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren signifikant negativ auf alle fünf untersuchten Schlüsselparameter auswirkt: die peak VO2 (p= < 0.001), das E/e‘ (p= 0,009), das NT-proBNP (p= < 0.001), den LAVI (p= 0.003) und den LVMI (p= 0.02). Die Leistungsfähigkeit (peak VO2) wird negativ durch ein weibliches Geschlecht (p= <0.001), chronotrope Inkompetenz (p= 0.002) und einzelne Begleiterkrankungen wie KHK (p= 0.002), DM (p= 0.05) und das Schlafapnoe-Syndrom(p= 0.02) beeinflusst. Außerdem wird die diastolische Funktion (E/e‘) durch weibliches Geschlecht (p= 0.008), durch einen höheren Pulsdruck (p= 0.04), eine niedrigere Ruheherzfrequenz (p= 0.03) und die Behandlung mit Betablockern (p= 0.001) herabgesetzt. Bei der Untersuchung des Zusammenhangs von Charakteristika des Patientenkollektivs und der neurohumoralen Aktivität zeigte sich, dass ein höherer BMI (p= 0.03) mit einem niedrigeren NT-proBNP-Spiegel assoziiert ist. Vorhofflimmern (p= < 0.001), eine niedrige Ruheherzfrequenz (p= 0.05), chronotrope Inkompetenz (p= 0.02), eine schlechte Nierenfunktion (p= 0.05), niedrige Hämoglobinspiegel (p= < 0.001), die Einnahme von Diuretika (p= 0.05) und Betablockern (p= < 0.001) sind hingegen mit einem erhöhten NT-proBNP-Spiegel assoziiert. Obgleich signifikant, korrelieren die peak VO2, E/e‘ und NT-proBNP unadjustiert lediglich moderat miteinander, während LAVI und LVMI gar nicht mit der Leistungsfähigkeit assoziiert sind. Nach Adjustierung entfällt die Signifikanz des zuvor genannten Zusammenhangs von peak VO2 mit E/e‘ und NT-proBNP. Das bedeutet, dass die Leistungsfähigkeit mit keinem der anderen Schüsselparameter in Zusammenhang steht, wenn man sie unabhängig von demographischen und anderen klinischen Faktoren betrachtet. Der Zusammenhang von E/e‘, NT-proBNP und LAVI sowie LVMI und LAVI bleibt auch nach Adjustierung bestehen. Patienten mit einem entsprechend den vorgegebenen Grenzwerten niedrigen NT-proBNP-Spiegel (NT-proBNP ≤ 220 ng/l) und niedrigen E/e‘-Werten (E/e‘ ≤ 15) hatten signifikant bessere peak VO2- und AT VO2-Werte als Patienten, bei denen auch nur einer dieser beiden Werte erhöht war. Schlussfolgerung: Wir untersuchten, welche demographischen und klinischen Faktoren mit der körperlichen Leistungsfähigkeit, der diastolischen Funktion, der neurohumoralen 5 Zusammenfassung 62 Aktivierung und dem linksatrialen sowie linksventrikulären Remodeling bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener systolischer Funktion assoziiert sind. Besonders interessant war, dass die maximale Leistungsfähigkeit mit keinem der anderen diagnostischen Schlüsselparameter, unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren, in Zusammenhang steht. Dennoch scheinen empfohlene Grenzwerte bei NT-proBNP und E/e‘ zur Diagnose einer HFPEF sinnvoll, da sie grundsätzlich Patienten mit einer niedrigeren peak VO2 selektieren. Die Herzinsuffizienz mit erhaltener EF ist ein multifaktoriell beeinflusstes klinisches Syndrom. Da die eingeschränkte Leistungsfähigkeit nicht unabhängig von anderen Faktoren mit den diagnostischen Parametern assoziiert ist, ist die individuelle Bewertung von Faktoren, die zu den Symptomen der Patienten beitragen, obligatorisch für die klinische Beurteilung und Therapie bei Patienten mit HFPEF.

Die wissenschaftlichen Arbeiten in dieser Habilitationsschrift belegen die phänotypische Heterogenität der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und zeigen, dass eine erweiterte pathomechanistische und klinische Phänotypisierung geeignet ist um homogenere Subgruppen und Therapieziele zu identifizieren. Eine erweiterte pathomechanistische Charakterisierung mittels kardialer Magnetresonanztomographie und invasiver Druck-Volumenanalyse ermöglichte dabei die Identifikation zweier hämodynamischer Phänotypen, die sich anhand des Ausmaßes der interstitiellen linksventrikulären (LV) Fibrosierung unterscheiden. Eine so durchgeführte Stratifizierung ermöglicht die Individualisierung potentieller Therapien anhand des Vorliegens einer LV Fibrose, wobei aktuelle Studien die Reduktion der myozytären Steifigkeit und Fibroseentwicklung in der einen und eine spezifische Fibrosereduktion in der anderen Gruppe untersuchen. Mittels pathomechanistischer Charakterisierung konnten außerdem potentiell neue Therapieziele identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass eine Störung der phasischen linksatrialen (LA) Funktion unabhängig von LV Funktionsstörungen mit einer eingeschränkten Belastbarkeit in HFpEF assoziiert ist. Gemeinsam mit Untersuchungen anderer Gruppen wurde so das Konzept der LA Myopathie als maßgeblicher pathophysiologischer Faktor der HFpEF etabliert, auf deren Grundlage aktuell spezifische Therapien zur Modulation der LA Drücke in HFpEF untersucht werden. Außerdem wurde dargelegt, dass eine diastolische rechtsventrikuläre und rechtsatriale Dysfunktion bereits früh im Verlauf einer HFpEF auftreten und maßgeblich zur Unfähigkeit der Steigerung des Herzzeitvolumens unter Belastung beitragen. Dies legt zum einen nahe, dass zukünftig potentielle Therapien auch insbesondere hinsichtlich ihrer Effekte auf diese Funktionsstörungen beurteilt werden sollten und bildet zum anderen den Ausgangspunkt für weitere mechanistische Studien zur Entwicklung spezifischer Therapien. Eine klinische Phänotypisierung anhand der Stratifizierung von HFpEF Patienten nach dem Vorliegen einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) identifizierte ein HFpEF Kollektiv mit hoher Symptomlast und eingeschränkter Prognose. Für eine interventionelle Reduktion der TI konnte gezeigt werden, dass diese die biventrikuläre Hämodynamik und das klinische Outcome verbessert und sie damit eine attraktive Therapieoption in dieser Gruppe darstellt. In dieser Habilitationsschrift konnte weiterhin demonstriert werden, dass HFpEF Patienten mit resistenter arterieller Hypertonien einen Phänotyp in einem frühen Erkrankungsstadium darstellen, der durch einen erhöhten Sympathikotonus, eine arterielle und ventrikuläre Steifigkeit sowie eine relative LV Hyperkontraktilität als potentielle Therapieziele charakterisiert ist. Die interventionelle renale Denervation stellt ein vielversprechendes Therapiekonzept für diesen Phänotyp dar. Die dargestellten Arbeiten und Ergebnisse zur Phänotypisierung von HFpEF Patienten bieten neue Einblicke und eröffnen neue Wege für zukünftige Studien auf diesem Gebiet. Offene Fragen verbleiben hinsichtlich der therapeutischen Relevanz pathomechanistisch identifizierter Phänotypen und deren Rolle in der Modulierung des natürlichen Verlaufs der HFpEF. Therapiestudien unter Beachtung der aktuellen Ergebnisse und longitudinale Studien zur Identifizierung von Faktoren, die mit der Entwicklung einer HFpEF beziehungsweise deren Progression einhergehen, werden zur Klärung dieser Zusammenhänge notwendig sein.:1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK (5) 1.1 EINLEITUNG (5) 1.2 ZIELSETZUNGEN UND AUFBAU DER ARBEIT (6) 1.3 DIE KLINISCHE PROBLEMATIK DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (8) 1.3.1 Definition (8) 1.3.2 Epidemiologie und Prognose (9) 1.3.3 Pathophysiologie (11) 1.3.3.1 Morphologische linksventrikuläre Veränderungen (11) 1.3.3.2 Diastolische linksventrikuläre Dysfunktion (12) 1.3.3.3 Systolische linksventrikuläre Dysfunktion (15) 1.3.3.4 Linksatriale Veränderungen (16) 1.3.3.5 Pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion (16) 1.3.3.6 Arterielle Hypertonie und vaskuläre Veränderungen (17) 1.3.3.7 Periphere Veränderungen (19) 1.3.3.8 Zelluläre Mechanismen (19) 1.3.4 Diagnose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (21) 1.3.4.1 Klinische Diagnose (21) 1.3.4.2 Echokardiographie (22) 1.3.4.3 Natriuretische Peptide (22) 1.3.4.4 Nicht-invasive Diagnose (23) 1.3.4.5 Invasive Diagnose (24) 1.3.5 Therapeutische Konzepte (25) 1.4 PHÄNOTYPISIERUNG ALS WEG ZUR ETABLIERUNG EFFEKTIVER THERAPIEN (27) 1.4.1 Pathomechanistische Charakterisierung (29) 1.4.1.1 Hämodynamische Charakterisierung mittels Konduktanzmessung (29) 1.4.1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie (30) 1.4.2 Klinische Phänotypisierung (31) 1.4.2.1 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und Trikuspidalklappeninsuffizienz (31) 1.4.2.2 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und resistenter arterieller Hypertonie (33) 2 PUBLIKATIONEN (35) 2.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (35) 2.1.1 Identifikation hämodynamischer Phänotypen mittels kardialer Magnetresonanztomographie (35) 2.1.2 Identifikation einer unabhängigen linksatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (47) 2.1.3 Identifikation einer eingeschränkten rechtsventrikulären diastolischen Reservefunktion als Pathomechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (57) 2.1.4 Identifikation einer unabhängigen rechtsatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (69) 2.2 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (83) 2.2.1 Biventrikuläre hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion (83) 2.2.2 Effekt einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion auf die Hospitalisierungsrate von Herzinsuffizienzpatienten (96) 2.2.3 Bedeutung der pulmonalen Hypertonie für die katheterbasierte Trikuspidalklappenrekonstruktion (109) 2.2.4 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (122) 2.3 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND RESISTENTER ARTERIELLER HYPERTONIE (132) 2.3.1 Übersicht über physiologische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (132) 2.3.2 Hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (144) 2.3.3 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (152) 3 SCHLUSSFOLGERUNGEN (163) 3.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER MYOKARDIALEN FIBROSE (164) 3.2 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER LINKSATRIALEN FUNKTION (167) 3.3 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER RECHTSVENTRIKULÄREN UND RECHTSATRIALEN FUNKTION (170) 3.4 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER HOCHGRADIGEN TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (174) 3.5 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER RESISTENTEN ARTERIELLEN HYPERTONIE (180) 3.6 LIMITATIONEN DIESER ARBEIT UND AUSBLICK (184) 4 LITERATUR (187) 5 ERKLÄRUNGEN (201) 6 LEBENSLAUF (202) 7 DANKSAGUNG (203)

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In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen einer 10-wöchigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor Rosuvasta-tin auf die endotheliale Funktion, die Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverfügbarkeit und die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein“ (VASP) in Thrombozy-ten im Rattenmodell der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) nach Koronarligatur un-tersucht. Die Phenylephrin-induzierte Vasokonstriktion war in Gefäßringen von Versuchstieren mit CHF im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffizienz deutlich verstärkt, was sich auf eine Reduktion der tonischen NO-Freisetzung in Aortenringen von CHF-Ratten zurück-führen ließ. Die Behandlung mit Rosuvastatin erhöhte die NO-Freisetzung und normali-sierte die gesteigerte Kontraktionsantwort bei CHF-Tieren. Die durch Acetylcholin in-duzierte endothelabhängige Vasorelaxation war bei CHF signifikant beeinträchtigt und wurde durch die Behandlung mit Rosuvastatin ebenfalls deutlich verbessert. Da sich keine Unterschiede in der endothelunabhängigen Relaxation nach Gabe eines NO-Donors zwischen den Untersuchungsgruppen zeigten, ist die Reduktion der Acetylcho-lin-Antwort demnach eindeutig endothelial bedingt und lässt sich nicht auf eine vermin-derte NO-Sensitivität der Muskelzellen zurückführen. Diese endotheliale Dysfunktion scheinen Statine zumindest teilweise normalisieren zu können. Die Bildung von Super-oxidanionen in Aorten von CHF-Tieren war im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffi-zienz signifikant gesteigert. Durch chronische Therapie mit Rosuvastatin konnte dies signifikant reduziert werden. Passend hierzu war die intraluminale NO-Bioverfügbarkeit, gemessen als basale VASP-Phosphorylierung an Ser239 in Thrombo-zyten, bei CHF-Tieren erniedrigt und wurde durch die Rosuvastatin-Behandlung nor-malisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es durch chronische Therapie mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Steigerung der NO-Bioverfügbarkeit und damit zu einer Verbesserung der Endothelfunktion bei Ratten mit Herzinsuffizienz kommt. / This study showed the effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibiton for ten weeks with rosuvastatin on endothelial function, NO bioavailability and platelet vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation in congestive heart failure (CHF) rats after coronary ligation. Phenylephrine-induced vasoconstriction was significantly increased in rats with CHF and partly normalized by treatment with rosuvastatin suggesting a reduction of tonic NO release in CHF aortic rings. Acetylcholine-induced endothelium-dependend vasorelaxation was impaired in CHF and significantly improved by rosuvastatin treatment. Since there was no significant difference between the groups in endothelial-independend relaxation induced by 2-(N,N-Diethylamino)-diazenolate-2-oxide (DEA-NONOate), the reduction in acetylcholine-induced response is caused by endothelial dysfunction and not by reduced NO-sensitivity of the muscle cells. This endothelial dysfunction seems to be at least partly normalized by statins. Aortic superoxide production was significantly increased in rats with CHF and normalized by rosuvastatin. Basal platelet VASP phosphorylation on Serin 239 was significantly reduced in CHF and normalized in rats treated with rosuvastatin. In this study HMG-CoA reductase inhibiton with rosuvastatin significantly improved NO bioavailability and endothelial function in rats with CHF.

Die vorliegende prospektive Studie hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depression und Mortalität einerseits und Lebensqualität und Mortalität andererseits bei chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zusätzlich wurden Determinanten für Depression und Lebensqualität untersucht. Eine konsekutive Kohorte von 231 ambulanten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bei Studieneinschluss eingehend medizinisch untersucht und gebeten Fragebögen bezüglich Lebensqualität (KCCQ und SF-36) und Depression (PHQ) zu beantworten. Die Überlebensdaten wurden 2 bis 4 Jahre nach Studieneinschluss erhoben. In der vorliegenden Studie konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Major Depression und einer kürzeren Überlebenszeit nachgewiesen werden, der auch nach Kontrolle biomedizinischer prognostischer Faktoren bestand. Eine Minor Depression ging nicht mit einer kürzeren Überlebenszeit einher. Ferner kamen wir zu dem Ergebnis, dass der Schweregrad der NYHA-Klasse eine starke Determinante der Depression ist. Geschlecht, Alter und Ejektionsfraktion konnten nicht als Determinanten der Depression identifiziert werden. Auch die subjektiv empfundene Lebensqualität des Patienten steht im Zusammenhang mit der Überlebenszeit. Je höher die Lebensqualität, desto geringer ist das Risiko für Mortalität. Als Prädiktoren der Lebensqualität erwiesen sich Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse und Depression, nicht jedoch die Ejektionsfraktion. Einschränkungen der Studie bestehen aufgrund der kleinen Stichprobe sowie des selektiven Patientenguts. Mögliche Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Depression und Überlebenszeit erklären können, sind verminderte Compliance des depressiven Patienten sowie unter anderem eine Dysregulation immunologischer Abläufe. Zur kausalen Klärung des Zusammenhangs von Depression bzw. Lebensqualität und Mortalität bedarf es zukünftig vor allem randomisierter Interventionsstudien. / The aim of this prospective cohort study was to examine whether the physical and mental components of health-related quality of life are independent predictors of survival in patients with chronic heart failure. A cohort of 231 outpatients with chronic heart failure was followed prospectively for 986 days. Generic health-related quality of life was measured with the Short Form-36 Health Survey (SF-36), disease-specific health-related quality of life was measured with the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, and depression was measured with the self-reported Patient Health Questionnaire. As presented elsewhere, we found that major depression was associated with a doubled mortality risk even after adjustment for important prognostic factors, such as age, gender, etiology, type and degree of left ventricular dysfunction, and funcional status. Furthermore it should be noted that NYHA functional status was predictive of depression whereas gender, age and left ventricular ejection fraction were not. Generic and disease-specific health-related quality of life were predictive of survival an univariate analyses. After adjustment for age, gender, degree of left ventricular dysfunction and functional status, only the mental health component of SF-36 and the disease-specific health-related quality of life remained significant. Predictors of qualty of life were, except the left ventricular ejection fraction gender, age, NYHA functional class and depression. Certain limitations considering the relatively small sample size of this investigation habe to be mentioned. Depression may influence mortality not only via behavioral pathways such as reduced compliance but also via direct biological mechanisms involved in the pathogenetic processes of chronic heart failure. If depression was a causal risc factor, treating depression successfully should result in longer survival. However, these issues must be explored in future research.

In dieser Arbeit sollen die funktionellen Zusammenhänge zwischen Integrinrezeptoren und myokardialer Hypertrophieentwicklung am Maus-Model nach aortic-banding untersucht werden. Durch den Einsatz eines Integrin-alphaV/Beta3 und alphaV/beta5-Inhibitors (EMD 270179 der Fa. Merck) konnten gezielt diese Integrinrezeptoren gehemmt werden. Mittels morphologischen, histologischen, immunhistochemischen, biochemischen und bildgebenden Verfahren konnten bekannte Signalwegskaskaden reproduziert und eben auch eine mangelhaft einsetzende Hypertrophieentwicklung unter Integrin-Blockade nachgewiesen werden. Innerhalb von 2-7 Tagen (Untersuchungszeitraum) setzte in der Gruppe der behandelten Tiere eine myokardiale Dilatation ein, die mit einer deulich eingeschränkten linksventrikulären Funktion einherging. Nahezu die Hälfte der Tiere verstarben konsekutiv, während die unbehandelten Tiere deutlich bessere Überlebenschancen zeigten. Ein zur transthorakalen Aortenkonstriktion vergleichbares Ereignis beim Menschen wäre eine langjährig bestehende, unbehandelte arterielle Hypertonie oder eine Aortenstenose. Beides sind jedoch Ereignisse, die in der Regel nicht derart akut einsetzen, sondern sich entwickeln. Demnach wäre ein möglicher Einsatz beim Menschen nach entsprechenden Studien zur Ermittlung des optimalen Therapie-Fensters zu diskutieren. / We examined the functional connections between integrin-receptors and cardiac hypertrophy development in mouse model after aortic-banding. By application of an alphaV/Beta3 and alphaV/beta5-inhibitor (EMD 270179 Fa Merck) these integin-receptors could be restrained. By means of morphological, histologic, immunhistologic, biochemical and picture-giving procedures known signal way cascades could be reproduced. Also a faultily starting hypertrophy development under integrin-inhibition could be proved. Within 2-7 days (investigation period) in the group of the treated animals, cardiac dilatation started which was associated with a notable depressed leftventricular function. Nearly half of the animals died consecutively, while the untreated animals showed clearly better survival chances. One to aortic-banding comparable event in human would be a for many years existing, untreated arterial hypertension or an valvular aortic stenosis. Nevertheless, both are events which start as a rule not so urgently, but develop. Therefore, a possible application in humans would be to be discussed according to suitable studies to the inquiry of the optimum therapy window.

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden. / The syndrome of heart failure (CHF) is common in elderly persons and a main contributor to cardiovascular morbidity and mortality worldwide. The prognosis of heart failure has been considerably improved since the implementation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors/angiotensin receptor type-1 blockers (ARB) and betablockers. So far, however, the effectiveness of adherence to current treatment guidelines has not been proven. The objective of this prospective cohort study was to estimate the effect of adherence to pharmacotherapeutic recommendations on all-cause death in non-selected patients with chronic heart failure. During the June 2002 and December 2003, 1,054 in- and outpatients with heart failure of any cause and severity were consecutively included and were followed over 2.5 years. All patients were characterized in detail regarding history, physical examination, medication, laboratory assessment, electro- and echocardiography. The guideline adherence indicator (GAI) was calculated according to the MAHLER study to measure the quality of the pharmacotherapy. The main analyses was based on the GAI-3 which comprised the three substance classes for which the best evidence from randomized trials is available: ACE inhibitors/ARB, betablockers and mineral receptor antagonists: In addition, the GAI-5 was calculated, which considered, in addition, the prescription of diuretics and cardiac glycosides. The mean age was 71.6 years, 60% of the patients were male, 61% exhibited a reduced and 39% a preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). In patients with reduced LVEF, the median GLT-3 was 67%. It was inversely associated with age, New York Heart Association functional class, and the frequency of important comorbidities. Grouping GAI-3 into low, medium and high categories, the total mortality rates were 79, 30, and 11 per 100 person-years of follow-up, respectively. In multivariable Cox regression, high GAI-3 was independently predictive of lower mortality risk: hazard ratio (HR) 0.50 (95% confidence interval [CI] 0.32-0.74; P<0.001) vs. low GAI-3. Moreover, a high GAI-3 remained associated with lower total mortality risk in patients of high age (HR 0.42, 95%CI 0.27-0.66; P<0.001) and in females (HR 0.42, 95%CI 0.23-0.79; P=0.007). Despite lacking evidence-based guidelines for patients with preserved LVEF, in clinical practice, they were treated similarly to patients with reduced LVEF, and they seemed to benefit to a comparable extent (HR 0.37, 95%CI 0.21-0.66, P<0.001). In conclusion, in this community based cohort, better adherence to treatment guidelines was independently associated with a considerably improved prognosis in patients with heart failure and a reduced LVEF. These benefits were also apparent in old patients and women. Comparable effects were observed in patients with preserved LVEF.

Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg. / The complement system, as an important part of the activated innate immune system after myocardial infarction, influences the remodelling process. Complement factor C3-KO mice showed 8 weeks after infarction significant less ventricular dilatation than WT-mice. Here, we examined whether activation of the complement system in cardiac remodelling could be ascribed to the MBL pathway. However, 8 weeks after infarction MBL-KO mice showed a significant increase in ventricular dilatation compared to the WT-mice of the control group. The positive effects seen in C3-KO mice couldn’t be found in MBL-KO mice. Thus the activation of the complement system in ventricular remodelling is not related to the MBL-pathway.

Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen. / Heart failure is a very common disease especially among old people. In addition to their importance for the diagnosis of acute heart failure, biomarkers such as NT-proBNP, BNP, hsCRP and TNF-ɑ play a major role in the assessment of patients prognosis. The prognostic relevance of these markers could even be demonstrated on ill patients with a diagnosis other than heart failure. The significance of biomarkers in a group of not acutely decompensated patients, who consult their general practitioner, is unclear and little explored. The Handheld-BNP-study examined the diagnostic potential of BNP an the miniaturized echokardiography in a primary care setting. The follow-up-study at hand investigates the prognostic relevance of BNP and compares the prognostic value of NT-proBNP and the cardiologist diagnosis. The prognostic value of the inflammatory markers hsCRP and TNF-ɑ, as well as the question of wether the prognostic assessment can further be enhanced by a combination af these markers, are subject of this thesis. At last, a multivariate regression analysis was performed to investigate the independent prognostic value of biomarkers. The thesis shows that the cardiac and non-cardiac mortality risk and the hospitalization rate in diagnostically naive patients with diffuse symptoms who are potentially indicative of heart failure is high, compared to other people of similar age, irrespective of the presence of heart failure. A determination of the biomarkers BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in this cohort proved to be helpful to identify those at increased risk.