Gap Junction Kanäle sind wesentlich für die interzelluläre Kommunikation im Herzen. Die wichtigsten kardialen Gap Junction Proteine sind Connexin 43, Connexin 40 und in frühen Entwicklungsstadien Connexin 45. Da Katecholamine eine wichtige Rolle in der kardialen Physiologie bzw. Pathophysiologie spielen, sollte geklärt werden, ob Katecholamine die Expression von Connexin 40 und Connexin 43 beeinflussen. Es wurden neonatale Rattenkardiomyozyten in Zellkultur 24 Stunden mit aufsteigenden Noradrenalinkonzentrationen (1-10000 nM) (physiologischer Agonist für α-und β-Adrenozeptoren) inkubiert. Hier zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Connexin 43 Expression, während die Connexin 40 Expression nicht beeinflußt wurde. Um zu zeigen über welchen Adrenozeptor (α oder β) die Hochregulation von Cx 43 durch Noradrenalin erfolgt, wurden die Zellkulturen in zwei weiteren Versuchsreihen zusätzlich mit einem β-Blocker (Propranolol 100µM) bzw. einem α- Blocker (Prazosin 10 µM) über 24 Std. inkubiert. Hier zeigte sich eine deutliche Inhibierung des Noradrenalineffektes durch die Blockade der α-Rezeptoren durch Prazosin. Eine Blockade der β-Rezeptoren hatte keinen inhibitorischen Effekt auf die Hochregulation der Expression von Cx 43 durch Noradrenalin. Es kam hier sogar zu einer verstärkten Expression verglichen mit der Cx 43 Expression unter Noradrenalin ohne Rezeptorblockade. Desweiteren wurde überprüft, ob es auch unter der Behandlung von Sprague– Dawley-Ratten mit einem β-Mimetikum (Isoprenalin) bzw. einem α-Mimetikum (Phenylephrin) zu einer Veränderung der Connexinexpression kommt. Die Western Blot Analysen ergaben hierbei wieder einen α-Rezeptoren vermittelten Effekt, indem es zu einem wesentlichen Konzentrationsanstieg von Connexin 43 unter der Behandlung mit Phenylephrin kam.

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Aims: Depression is a frequent comorbidity in patients with chronic heart failure (CHF). Telemonitoring has emerged as a novel option in CHF care. However, patients with depression have been excluded in most telemedicine studies. This pre-specified subgroup analysis of the Telemedical Interventional Monitoring in Heart Failure (TIM-HF) trial investigates the effect of telemonitoring on depressive symptoms over a period of 12months. Methods and results: The TIM-HF study randomly assigned 710 patients with CHF to either usual care (UC) or a telemedical intervention (TM) using non-invasive devices for daily monitoring electrocardiogram, blood pressure and body weight. Depression was evaluated by the 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) with scores ≥10 defining clinically relevant depressive symptoms. Mixed model repeated measures were performed to calculate changes in PHQ-9 score. Quality of life was measured by the Short Form-36. At baseline, 156 patients had a PHQ-9 score ≥10 points (TM: 79, UC: 77) with a mean of 13.2 points indicating moderate depressiveness. Patients randomized to telemedicine showed an improvement of their PHQ-9 scores, whereas UC patients remained constant (P = 0.004). Quality of life parameters were improved in the TM group compared to UC. Adjustment was performed for follow-up, New York Heart Association class, medication, age, current living status, number of hospitalizations within the last 12months and serum creatinine. In the study population without depression, the PHQ-9 score was similar at baseline and follow-up. Conclusion Telemedical care improved depressive symptoms and had a positive influence on quality of life in patients with CHF and moderate depression.

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Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen mit progressivem Krankheitsverlauf. Dieser ist verschiedenen Kompensationsmechanismen geschuldet, die zunächst zur Verbesserung, über einen längeren Zeitraum hinweg jedoch zur Verschärfung der Symptomatik führen. Durch erhöhte Konzentrationen inflammatorischer Zytokine im Rahmen dieser Krankheit kommt es unter anderem zu pathologischen Veränderungen in Muskel- als auch Fettgewebe. Das kürzlich in der Literatur als PGC-1α reguliert beschriebene Molekül FNDC5 (Spaltprodukt Irisin) wird als Myokin bezeichnet, welches zwischen Muskel- und Fettgewebe vermittelt. Bis dato ist jedoch ungeklärt, ob und inwiefern es einen Zusammenhang zwischen einer Herzinsuffizienz, erhöhten Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine und dem Molekül FNDC5 in der Skelettmuskulatur gibt. Um diesen Fragestellungen nachzugehen, wurde in der vorliegenden Arbeit zum einen durch LAD-Ligatur in Ratten eine Herzinsuffizienz induziert, um die systemischen Verhältnisse dieser Erkrankung im Tiermodell bestmöglich nachzuempfinden. Zum anderen wurden Mäuse mit TNF-α oder Ang II behandelt und C2C12-Myotuben mit TNF-α, Ang II sowie einer Zytokinkombination inkubiert, um den Einfluss der Zytokine bzw. des Hormons auf die FNDC5-Expression zu untersuchen. Anschließend wurden die Expression von FNDC5 auf mRNA- und Proteinebene sowie die Expression der PGC-1α-mRNA in Skelettmuskelbiopsien bestimmt. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Herzinsuffizienz sowie der Einfluss inflammatorischer Zytokine zur signifikanten Expressionsverminderung von FNDC5 führt. Ang II hingegen bewirkte nicht in allen Versuchen eine deutliche Reduktion der FNDC5-Expression. Außerdem wurde gezeigt, dass die Signaltransduktionswege über p38 und p42/44 MAPK nicht für die Wirkung der Zytokinkombination auf die FNDC5-Expression verantwortlich sind.

Zwischen dem 10.09.2014 und 13.04.2016 wurde am Herzzentrum Leipzig das LVAD vom Typ Heartmate III bei 25 Patienten implantiert. Diese Arbeit befasst sich mit dem postoperativen Verlauf dieser Patienten. In die Studie wurden die ersten 25 Patienten, die am Herzzentrum Leipzig mit einem Heartmate III-System versorgt wurden, eingeschlossen. Die Auswertung der prä-, peri- und postoperativen Ergebnisse erfolgte retrospektiv anhand vorliegender Patientenakten sowie verschiedener EDV-Programme. Anschließend wurden aufgetretene unerwünschte Ereignisse zum einen nach 30 Tagen und zum anderen nach 365 Tagen dokumentiert. Der überwiegende Anteil der Patienten war männlichen Geschlechts (92%) und das mittlere Alter betrug 59,2 ± 10,34 Jahre. Als Diagnose lag bei etwa der Hälfte (52%) der Betroffenen eine ICM und bei der anderen Hälfte (48%) eine DCM vor. Nahezu alle Patienten befanden sich zum OP-Zeitpunkt im NYHA-Stadium III (48%) oder IV (44%) bzw. wiesen überwiegend die INTERMACS-Stufen 3 (64%) und 4 (28%) auf, 8% der Patienten befanden sich zum OP-Zeitpunkt in der Stufe 1. Insgesamt handelte es sich bei den Patienten um eine kardial stark vorbelastete Klientel mit einer großen Zahl an Komorbiditäten sowie stark erhöhten Druckverhältnissen im kleinen Kreislauf. Das angestrebte Behandlungsziel war in 40% der Fälle eine Überbrückung zur Transplantation (BTT), 36% der Patienten erhielten das Heartmate III als Dauertherapie (DT) und bei 24% war die endgültige Entscheidung bezüglich des Therapieziels noch nicht getroffen. Es zeigte sich bei unseren Patienten eine 30-Tage- bzw. 1-Jahres-Überlebensrate von 96 % bzw. 72 %. Todesursachen waren in vier Fällen ein Multiorganversagen, zwei Patienten verstarben an einer Sepsis infolge einer Driveline-Infektion und ein Patient durch Suizid. Zu den dominierenden Ereignissen im gesamten Beobachtungsjahr nach LVAD-Implantation zählten Blutungen (52%), Sepsis (44%) und Nierenversagen (40%). Aber auch Rechtsherzversagen (36%), Herzrhythmusstörungen (36%), Driveline-Infektionen (32%), neurologische Ereignisse (24%) und Wundkomplikationen (20%) waren häufige Komplikationen nach Einsetzen des Systems. Blutungen, Nieren- und Rechtsherzversagen sowie neurologische Ereignisse traten dabei vor allem frühzeitig nach der Implantation auf, während Sepsis, Driveline-Infektionen und Wundkomplikationen die vorherrschenden Ereignisse des zweien Beobachtungszeitraumes darstellten. Pumpenthrombosen, Pumpenwechsel sowie Hämolysen wurden während des gesamten Beobachtungszeitraumes nicht beobachtet. Zusammenfassend lässt sich somit ein mit anderen Studien vergleichbares Patientenkollektiv feststellen. Auch die postoperativen Ergebnisse entsprechen denjenigen vergleichbarer internationaler Arbeiten. Limitiert wurde die Studie vor allem durch eine geringe Fallzahl aufgrund der niedrigen Operationsfrequenz. Das neue System scheint jedoch sicher in der Therapie der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz und geeignet für die Anwendung als BTT und DT.

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Die CMR hat sich in den vergangenen Jahren insbesondere durch die hohe Reproduzierbarkeit, die hohe Versatilität und die einzigartige Möglichkeit der akkuraten Myokardtexturcharakterisierung in der klinischen Routinediagnostik etabliert und ist heutzutage aus dem klinischen Alltag kaum wegzudenken. Für ICD-Patienten war bis vor wenigen Jahren diese wertvolle diagnostische Methode aufgrund von Sicherheitsbedenken und ICD-bezogener kardialer Bildgebungsartefakte nicht zugänglich. Inzwischen konnte die Sicherheit hinsichtlich Aggregat- oder Sondenbezogener Komplikationen bei der Durchführung einer CMR-Untersuchung in zahlreichen klinischen Studien 30 nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt der CMR-Bildgebung auf klinische Diagnose und konsekutive Behandlungsstrategie bei ICD-Patienten zu determinieren, die sich mit elektrischer Instabilität oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik vorstellten. Zwischen Juni 2015 und Dezember 2018 unterzogen sich 212 ICD-Patienten einer CMR-Untersuchung, wobei die diagnostischen Bildgebungsmodule je nach klinischer Indikation individuell kombiniert wurden (z.B. ventrikuläre Funktionsbestimmung, Myokardtexturcharakterisierung, Ischämiediagnostik, 3D-Angiographie). Lediglich vier CMR-Untersuchungen (4/212, 2%) wurden aufgrund einer nicht diagnostischen Bildqualität bei Aggregat-bedingten Bildgebungsartefakten ausgeschlossen. Die Änderung der Diagnose oder des Therapie-Regimes aufgrund der CMR-Untersuchung wurde in allen Patienten erfasst und zwischen primärprophylaktischer (115/208, 55%) oder sekundärprophylaktischer (93/208, 45%) ICD Indikation verglichen. Die CMR-Untersuchungen wurden aufgrund dokumentierter ventrikulärer Tachykardien, inadäquater ICD-Therapien oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik klinisch indiziert. Insgesamt kam es durch die CMR-Untersuchung bei 40% (83/208) der Patienten zu einer Diagnoseänderung, wobei die klinische Diagnose bei sekundärprophylaktischer Indikation signifikant häufiger re-klassifiziert wurde im Vergleich zur primärprophylaktischen Implantation (46/93, 49% versus 37/115, 32%; p=0,01). Der Informationsgewinn aus der CMR führte zu einer Änderung der Behandlungsstrategie bei 21% (43/208) der Patienten mit einer ähnlichen Verteilung zwischen Primär- und Sekundärprävention (25/115, 22% versus 18/93, 19%, p=0,67). Das therapeutische Procedere wurde am häufigsten bei ICD-Patienten geändert, die initial für eine VT-Ablation geplant 31 waren (18/141, 13%) und aufgrund der CMR-Befundkonstellation nachfolgend entweder einer koronaren Revaskularisation oder einem medikamentösen Behandlungsregime zugeführt wurden. Zusammenfassend konnten wir in dieser Arbeit einen hohen klinischen Nutzen der CMR bei ICD-Patienten mit ventrikulären Herzrhythmusstörungen bzw. progredienter Herzinsuffizienzsymptomatik nachweisen. Die CMR-Untersuchung führte bei einem beträchtlichen Anteil der ICD-Patienten zu einer Diagnoseänderung bzw. zu einer Änderung der Behandlungsstrategie (40% bzw. 21%). Die vorliegende Studie wird somit wesentlich dazu beitragen, CMR-Untersuchungen auch bei ICD-Patienten in der klinischen Routinediagnostik zu verankern und damit eine individuelle Anpassung der jeweils optimalen Therapiestrategie zu gewährleisten.:Vorbemerkung ................................................................................................................................... 1 Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................................. 2 Bibliographische Beschreibung ..................................................................................................... 3 Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................................... 4 1. Einführung ...................................................................................................................................... 5 1.1 Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie ............................................. 5 1.2 Implantierter Kardioverter-Defibrillator ................................................................. 6 1.2.1 Der transvenöse ICD ...................................................................................... 7 1.2.2. Der subkutane ICD ........................................................................................ 8 1.2.3 Indikation zur Implantation .......................................................................... 8 1.3 CMR Untersuchungen bei ICD-Patienten ............................................................... 9 1.3.1 Sicherheit und Artefakte ................................................................................ 9 1.3.2 Ablauf einer CMR-Untersuchung bei ICD-Trägern ................................. 10 1.4 Elektrische Instabilität ................................................................................................. 11 1.5 Herzinsuffizienz ............................................................................................................. 12 2. Zielstellung der Arbeit .............................................................................................................. 15 3. Publikation.................................................................................................................................... 16 4. Zusammenfassung der Arbeit ............................................................................................... 29 5. Summary ...................................................................................................................................... 32 6. Literaturverzeichnis ................................................................................................................... 34 7. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ............................................... 37 8. Darstellung des eigenen Beitrags ......................................................................................... 38 9. Lebenslauf .................................................................................................................................... 40 10. Danksagung .............................................................................................................................. 44

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