Bisher existiert keine nicht-invasive/ nicht-operative Therapie der Aortenklappenstenose. Als wichtiger Zeitpunkt für eine präventive Maßnahme, zur Verhinderung der Ausbildung einer hömodynamisch relevanten Aortenklappenstenose, kann das Stadium der Aortenklappensklerose angesehen werden. Dieses frühe Erkrankungsstadium verfügt über zahlreiche pathophysiologische Parallelen zur Atherosklerose, für die eine positive Rolle der Prävention durch körperliche Aktivität erwiesen ist. Ziel dieser Arbeit war die Durchführung der Sekundärprävention der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung durch körperliches Training. Um mögliche Effekte dieser Intervention zu eruieren, wurden LDLR-/--Mäuse mit bereits bestehenden pathologischen Aortenklappenveränderungen über einen Zeitraum von 16 Wochen körperlichem Training unterzogen. Durch morphologische, serumanalytische, immunhistochemische und Genexpressionsanalysen konnte abschließend eine Quantifizierung der Effekte körperlichen Trainings - in der Zielsetzung der Sekundärprävention - realisiert werden.

Typ 2 Diabetes gehört zu den häufigsten Stoffwechselkrankheiten in Deutschland. Zur Basistherapie des Typ 2 Diabetes gehören eine gesunde Ernährungsweise und die Erhöhung der körperlichen Aktivität. Körperliches Training führt insbesondere bei Patienten mit Typ 2 Diabetes neben der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit zu einer Reihe metabolischer Veränderungen, wie zur Reduktion der Fettmasse, zur Verbesserung von chronischer Hyperglykämie, des Lipidstoffwechsels und des atherogenen, pro-inflammatorischen Adipokin-Serumprofils. Chemerin ist ein erst kürzlich identifiziertes 16 kDa großes Adipokin, dessen Serumkonzentrationen bei Adipositas und Typ 2 Diabetes erhöht sind. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen eines 12monatigen, kontrollierten, praxisnahen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf die Chemerin-Serumkonzentration, das Körpergewicht, sowie Parameter des Glukosestoffwechsels (Nüchtern-Plasmaglukose, HbA1c, Nüchterninsulin, HOMA) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu untersuchen. Zusätzlich wurde die Chemerin mRNA-Expression im humanen omentalen und subkutanen Fettgewebsproben von 79 Patienten charakterisiert und bei 15 Patienten der Einfluß eines Gewichtsverlustes von 45,3 ± 7,4kg ein Jahr nach bariatrischer Chirurgie auf zirkulierende Chemerin-Werte untersucht. Für die prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten. Es wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach Abschluss des 12monatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze vorlagen. Die Patienten trainierten zweimal pro Woche für jeweils 60 ± 15 Minuten bei 50-70% ihrer individuellen maximalen Leistungsfähigkeit, die zu Beginn der Studie mittels Spiroergometrie ermittelt wurde. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn der Intervention, sowie nach 3, 6 und 12 Monaten körperlichen Trainings. Das 12monatige Trainingsprogramm führte zu einer signifikanten Reduktion der Chemerin-Serumkonzentration und zu signifikanten Verbesserungen der Nüchterninsulin-Serumkonzentrationen und des HOMA-Index´, während sich die Nüchtern-Plasmaglukose und der HbA1c-Wert kaum veränderten. Die signifikanten Veränderungen waren unabhängig von der Entwicklung des Körpergewichts, das sich im Verlauf der Studie nicht signifikant veränderte. Die Chemerinserumkonzentration war geschlechtsabhängig und bei Patienten mit T2D höher als bei gesunden Kontrollpatienten. Sie korrelierte mit dem BMI, dem Körperfettgehalt, dem HbA1c, Serum Triglyzerid- sowie hsCrP-Spiegeln und wird durch starken Gewichtsverlust nach einer bariatrischen Operation signifikant gesenkt. Außerdem konnte ein signifikanter Zusammenhang der omentalen Chemerin mRNA-Expression mit dem BMI, der Hyperinsulinämie, der Adipozytengröße, der Serum-Chemerin- und CrP-Konzentration nachgewiesen werden. Zusammengefasst zeigt die Untersuchung, dass die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes deutlich erhöhte Chemerin-Serumkonzentration parallel zur Verbesserungen der Leistungsfähigkeit und Insulinsensitivität (Sportprogramm) auch durch eine signifikante BMI-Reduktion (Adipositas-Chirurgie) gesenkt werden kann.

Hintergrund: Respiratorische Muskelschwäche trägt zu einem großen Teil zur Belastungsintoleranz von Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) - ein Krankheitsbild, welches durch verschiedene Komorbiditäten charakterisiert wird und für welches es bisher nur unzureichende medikamentöse und nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen gibt, bei. Jedoch ist unklar, welche Auswirkungen die HFpEF auf das Diaphragma hat und ob diese diaphragmalen Alterationen durch körperliches Training rückgängig gemacht werden können. Methoden und Resultate: Obere ZSF-1 Ratten (n=12) wurden mit Lean ZSF-1 Ratten (Kontrollgruppe, n=8) nach 20 Wochen verglichen und auf molekulare und strukturelle Veränderungen im Diaphragma hin untersucht. Nach Entwicklung einer HFpEF wurden weitere Obese ZSF-1 Ratten, welche kein körperliches Training erhielten (Sedentary, n=13) nach 28 Wochen mit Obese ZSF-1 Ratten, die entweder hoch-intensives-Intervalltraining (HIIT, n=11) oder moderates Ausdauertraining (MCT, n=11) erhielten, verglichen. Obese ZSF-1 Ratten haben sowohl nach 20, als auch nach 28 Wochen einen typischen HFpEF Phänotyp entwickelt. Im Diaphragma von Obese ZSF-1 Ratten konnte nach 20 Wochen durch die HFpEF ein Fasershift zu oxidativen Typ 1 Fasern und eine Hypertrophie oxidativer Muskelfasern beobachtet werden. Zeitgleich nahm die Proteinexpression von MuRF1 und MuRF2 ab. Darüberhinaus konnten mitochondriale als auch kontraktile Beeinträchtigungen im Diaphragma von Obese ZSF-1 Ratten beobachtet werden. Diese diaphragmalen Beeinträchtigungen konnten nach 28 Wochen weder durch HIIT noch durch MCT rückgängig gemacht werden. Schlussfolgerung: In einem durch verschiedene Komorbiditäten gut-charakterisierten HFpEF Tiermodell konnten diaphragmale Alterationen, welche durch die HFpEF induziert wurden, durch 8-wöchiges körperliches Training (HIIT vs. MCT) nicht rückgängig gemacht werden. Daher müssen andere Behandlungsoptionen evaluiert werden, welche gegebenenfalls einen größeren Stellenwert in der Therapie der respiratorischen Muskelschwäche in HFpEF haben.:I Abkürzungsverzeichnis II Einleitung 1 HFpEF 2 Pathophysiologie der HFpEF 3 Belastungsintoleranz bei HFpEF 3.1 Skelettmuskuläre Dysfunktion 3.2 Diaphragma spezifische Alterationen 4 Körperliches Training bei HFpEF 4.1 Veränderungen der VO2 max. durch körperliches Training 4.2 Muskelspezifsche Effekte von körperlichen Training 4.3 Trainingsinterventionen (MCT vs. HIIT) III Publikationsmanuskript IV Zusammenfassung der Arbeit V Literaturverzeichnis VI Tabellen- und Abbildungsverzeichnis 1 Tabellenverzeichnis 2 Abbildungsverzeichnis VII Erklärung über den wissenschaftlichen Anteil des Promovenden zur Publikation VIII Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit IX Lebenslauf X Danksagung

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Die chronische Herzinsuffizienz ist ein schwerwiegendes progredientes Krankheitsbild, das sich neben Dyspnoe und abnehmender Leistungsfähigkeit in einer nachgewiesenen Verschlechterung der HDL-Funktion manifestiert. In zahlreichen Studien, in denen der Einfluss von körperlichem Training auf die Progredienz der chronischen Herzinsuffizienz untersucht wurde, korrelierte dauerhaftes Ausdauertraining mit einer Verbesserung der eNOS-Aktivität und damit der HDLFunktion in Gefäßen. Ein Regulationsmechanismus von Endothelzellen besteht in der Expression von angiogenen microRNAs, die über negative Regulation die Proteinexpression beeinflussen. Ziel dieser Studie ist es nun, einen möglichen Zusammenhang zwischen der HDL-Funktionalität und der microRNA-Expression in Endothelzellen zu prüfen und damit die Funktionsänderung von HDL bei Herzinsuffizienten auf molekularer Ebene nachzuweisen. Zudem soll eine Beeinflussung der HDL-Funktion durch körperliches Training geprüft werden. Dafür wurde das HDL von gesunden und herzinsuffizienten Probanden (NYHAIII-Stadium) vor und nach einem vier- bzw. zwölfwöchigen Trainingsprogramm aus dem Plasma isoliert. Anschließend erfolgte mit dem gewonnenen HDL die 24-stündige Inkubation von HAEC-Kulturen. Nach Isolation der microRNAs aus dem gewonnenen Zelllysat konnte die Menge ausgewählter proangiogener miRs über RT-PCR quantifiziert werden. Die molekularbiologische Analyse der Proben zeigte eine, im Vergleich zu den Kontrollzellen, signifikant verringerte Menge an miR-21, -126 und -222 in den, mit HDLNYHAIII-inkubierten, Endothelzellen. Die miR-Expression der Endothelzellen zeigte nach dem Trainingsprogramm eine Annäherung an das Expressionsniveau der Kontrollen. Aus der dargelegten Studie wird so ersichtlich, dass das HDL von Herzinsuffizienten die Expression von proangiogenen microRNAs in Endothelzellen hemmt, was scheinbar in Korrelation mit der Ausbildung von endothelialen Dysfunktionen bei Herzinsuffizienz steht. Zudem konnte gezeigt werden, dass körperliches Training mit einer verbesserten Endothelfunktion über die Erhöhung der miR-Expression in Endothelzellen einhergeht.

Typ 2 Diabetes gehört zu den häufigsten Stoffwechselkrankheiten in Deutschland. Zur Basistherapie des Typ 2 Diabetes gehören eine gesunde Ernährungsweise und die Erhöhung der körperlichen Aktivität. Körperliches Training führt insbesondere bei Patienten mit Typ 2 Diabetes neben der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit zu einer Reihe metabolischer Veränderungen, wie zur Reduktion der Fettmasse, zur Verbesserung von chronischer Hyperglykämie, des Lipidstoffwechsels und des atherogenen, pro-inflammatorischen Adipokin-Serumprofils. Chemerin ist ein erst kürzlich identifiziertes 16 kDa großes Adipokin, dessen Serumkonzentrationen bei Adipositas und Typ 2 Diabetes erhöht sind. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen eines 12monatigen, kontrollierten, praxisnahen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf die Chemerin-Serumkonzentration, das Körpergewicht, sowie Parameter des Glukosestoffwechsels (Nüchtern-Plasmaglukose, HbA1c, Nüchterninsulin, HOMA) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu untersuchen. Zusätzlich wurde die Chemerin mRNA-Expression im humanen omentalen und subkutanen Fettgewebsproben von 79 Patienten charakterisiert und bei 15 Patienten der Einfluß eines Gewichtsverlustes von 45,3 ± 7,4kg ein Jahr nach bariatrischer Chirurgie auf zirkulierende Chemerin-Werte untersucht. Für die prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten. Es wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach Abschluss des 12monatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze vorlagen. Die Patienten trainierten zweimal pro Woche für jeweils 60 ± 15 Minuten bei 50-70% ihrer individuellen maximalen Leistungsfähigkeit, die zu Beginn der Studie mittels Spiroergometrie ermittelt wurde. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn der Intervention, sowie nach 3, 6 und 12 Monaten körperlichen Trainings. Das 12monatige Trainingsprogramm führte zu einer signifikanten Reduktion der Chemerin-Serumkonzentration und zu signifikanten Verbesserungen der Nüchterninsulin-Serumkonzentrationen und des HOMA-Index´, während sich die Nüchtern-Plasmaglukose und der HbA1c-Wert kaum veränderten. Die signifikanten Veränderungen waren unabhängig von der Entwicklung des Körpergewichts, das sich im Verlauf der Studie nicht signifikant veränderte. Die Chemerinserumkonzentration war geschlechtsabhängig und bei Patienten mit T2D höher als bei gesunden Kontrollpatienten. Sie korrelierte mit dem BMI, dem Körperfettgehalt, dem HbA1c, Serum Triglyzerid- sowie hsCrP-Spiegeln und wird durch starken Gewichtsverlust nach einer bariatrischen Operation signifikant gesenkt. Außerdem konnte ein signifikanter Zusammenhang der omentalen Chemerin mRNA-Expression mit dem BMI, der Hyperinsulinämie, der Adipozytengröße, der Serum-Chemerin- und CrP-Konzentration nachgewiesen werden. Zusammengefasst zeigt die Untersuchung, dass die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes deutlich erhöhte Chemerin-Serumkonzentration parallel zur Verbesserungen der Leistungsfähigkeit und Insulinsensitivität (Sportprogramm) auch durch eine signifikante BMI-Reduktion (Adipositas-Chirurgie) gesenkt werden kann.

Bisher existiert keine nicht-invasive/ nicht-operative Therapie der Aortenklappenstenose. Als wichtiger Zeitpunkt für eine präventive Maßnahme, zur Verhinderung der Ausbildung einer hömodynamisch relevanten Aortenklappenstenose, kann das Stadium der Aortenklappensklerose angesehen werden. Dieses frühe Erkrankungsstadium verfügt über zahlreiche pathophysiologische Parallelen zur Atherosklerose, für die eine positive Rolle der Prävention durch körperliche Aktivität erwiesen ist. Ziel dieser Arbeit war die Durchführung der Sekundärprävention der kalzifizierenden Aortenklappenerkrankung durch körperliches Training. Um mögliche Effekte dieser Intervention zu eruieren, wurden LDLR-/--Mäuse mit bereits bestehenden pathologischen Aortenklappenveränderungen über einen Zeitraum von 16 Wochen körperlichem Training unterzogen. Durch morphologische, serumanalytische, immunhistochemische und Genexpressionsanalysen konnte abschließend eine Quantifizierung der Effekte körperlichen Trainings - in der Zielsetzung der Sekundärprävention - realisiert werden.

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Die chronische Herzinsuffizienz ist ein schwerwiegendes progredientes Krankheitsbild, das sich neben Dyspnoe und abnehmender Leistungsfähigkeit in einer nachgewiesenen Verschlechterung der HDL-Funktion manifestiert. In zahlreichen Studien, in denen der Einfluss von körperlichem Training auf die Progredienz der chronischen Herzinsuffizienz untersucht wurde, korrelierte dauerhaftes Ausdauertraining mit einer Verbesserung der eNOS-Aktivität und damit der HDLFunktion in Gefäßen. Ein Regulationsmechanismus von Endothelzellen besteht in der Expression von angiogenen microRNAs, die über negative Regulation die Proteinexpression beeinflussen. Ziel dieser Studie ist es nun, einen möglichen Zusammenhang zwischen der HDL-Funktionalität und der microRNA-Expression in Endothelzellen zu prüfen und damit die Funktionsänderung von HDL bei Herzinsuffizienten auf molekularer Ebene nachzuweisen. Zudem soll eine Beeinflussung der HDL-Funktion durch körperliches Training geprüft werden. Dafür wurde das HDL von gesunden und herzinsuffizienten Probanden (NYHAIII-Stadium) vor und nach einem vier- bzw. zwölfwöchigen Trainingsprogramm aus dem Plasma isoliert. Anschließend erfolgte mit dem gewonnenen HDL die 24-stündige Inkubation von HAEC-Kulturen. Nach Isolation der microRNAs aus dem gewonnenen Zelllysat konnte die Menge ausgewählter proangiogener miRs über RT-PCR quantifiziert werden. Die molekularbiologische Analyse der Proben zeigte eine, im Vergleich zu den Kontrollzellen, signifikant verringerte Menge an miR-21, -126 und -222 in den, mit HDLNYHAIII-inkubierten, Endothelzellen. Die miR-Expression der Endothelzellen zeigte nach dem Trainingsprogramm eine Annäherung an das Expressionsniveau der Kontrollen. Aus der dargelegten Studie wird so ersichtlich, dass das HDL von Herzinsuffizienten die Expression von proangiogenen microRNAs in Endothelzellen hemmt, was scheinbar in Korrelation mit der Ausbildung von endothelialen Dysfunktionen bei Herzinsuffizienz steht. Zudem konnte gezeigt werden, dass körperliches Training mit einer verbesserten Endothelfunktion über die Erhöhung der miR-Expression in Endothelzellen einhergeht.

Aims In heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), the reduction of nitric oxide (NO)-bioavailability and consequently endothelial dysfunction leads to LV stiffness and diastolic dysfunction of the heart. Besides shear stress, high-density lipoprotein (HDL) stimulates endothelial cells to increased production of NO via phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). For patients with heart failure with reduced ejection fraction, earlier studies demonstrated a positive impact of exercise training (ET) on HDL-mediated eNOS activation. The study aims to investigate the influence of ET on HDL-mediated phosphorylation of eNOS in HFpEF patients. Methods and results The present study is a substudy of the OptimEx-Clin trial. The patients were randomized to three groups: (i) HIIT (high-intensity interval training; (ii) MCT (moderate-intensity continuous training); and (iii) CG (control group). Supervised training at study centres was offered for the first 3 months. From months 4–12, training sessions were continued at home with the same exercise protocol as performed during the in-hospital phase. Blood was collected at baseline, after 3, and 12 months, and HDL was isolated by ultracentrifugation. Human aortic endothelial cells were incubated with isolated HDL, and HDL-induced eNOS phosphorylation at Ser1177 and Thr495 was assessed. Subsequently, the antioxidative function of HDL was evaluated by measuring the activity of HDL-associated paraoxonase-1 (Pon1) and the concentration of thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS). After 3 months of supervised ET, HIIT resulted in increased HDL-mediated eNOS-Ser1177 phosphorylation. This effect diminished after 12 months of ET. No effect of HIIT was observed on HDL-mediated eNOS-Thr495 phosphorylation. MCT had no effect on HDL-mediated eNOS phosphorylation at Ser1177 and Thr495. HIIT also increased Pon1 activity after 12 months of ET and reduced the concentration of TBARS in the serum after 3 and 12 months of ET. A negative correlation was observed between TBARS concentration and HDL-associated Pon1 activity in the HIIT group (r = −0.61, P < 0.05), and a trend was evident for the correlation between the change in HDL-mediated eNOS-Ser1177 phosphorylation and the change in peak V̇O2 after 3 months in the HIIT group (r = 0.635, P = 0.07). Conclusions The present study documented that HIIT but not MCT exerts beneficial effects on HDL-mediated eNOS phosphorylation and HDL-associated Pon1 activity in HFpEF patients. These beneficial effects of HIIT were reduced as soon as the patients switched to home-based ET.