In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren mit Hilfe einer Kombination aus transgenen Mausmodellen und physiologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Durch gezielte Überexpression des humanen beta1-adrenergen Rezeptors im Herzen transgener Mäuse konnte gezeigt werden, daß die chronische Aktivierung dieses Rezeptors eine trophische Wirkung auf die Herzmuskelzellen hat. Über einen Zeitraum von mehreren Monaten führte dies zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der menschlichen Herzinsuffizienz kommt es zu einem ähnlichen Phänomen: Durch deutlich erhöhte Freisetzung von endogenen Katecholaminen kommt es zu einer chronischen Dauerstimulation kardialer beta1-adrenerger Rezeptoren. Daß diese schädlich ist belegen das hier beschriebene Mausmodell und zudem einige neuere klinische Studien, die zeigen daß eine pharmakologische Blockade beta-adrenerger Rezeptoren zu einer Verminderung der Herzinsuffizienzmortalität führt. Dieses Mausmodell erlaubte es erstmals den beta1-adrenergen Rezeptor hinsichtlich seiner spontanen Rezeptoraktivität in einem physiologischen Modell zu untersuchen. Dabei zeigte sich, daß der humane beta1-adrenerge Rezeptor spontane Aktivität aufweist, jedoch in einem deutlich geringeren Ausmaß als der beta2-adrenerge Rezeptor. Dies könnte klinisch relevant sein, da klinisch verwendete beta-Rezeptor-Antagonisten die spontane Aktivität des beta1-adrenergen Rezeptors in unserem Modell unterschiedlich stark unterdrückten. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem untersucht, ob sich die beiden kardial exprimierten Beta-Rezeptor-Subtypen Beta1 und Beta2 hinsichtlich ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Ausgehend von dem Befund, daß die chronische Aktivierung der beiden Subtypen in transgenen Mausmodellen zu deutlich unterschiedlichen Phänotypen führt, wurden verschiedene intrazelluläre Signalwege auf ihre Aktivierung hin überprüft. Abweichend von publizierten, in vitro nach kurzzeitiger Rezeptorstimulation erhobenen Daten zeigte sich, daß die chronische Aktivierung der Rezeptorsubtypen zu einer unterschiedlichen Aktivierung der kardialen MAP-kinasen (ERK) führt. Die beta1-spezifische Aktivierung dieser Kinasen könnte die beobachtete unterschiedliche Hypertrophieentwicklung in diesen beiden Mausmodellen erklären. Einen weiteren Schwerpunkt bei der Aufklärung des Mechanismus beta-adrenerg induzierter Hypertrophie bildete die Untersuchung der zellulären Calcium-homöostase. Als früheste funktionelle Veränderung in der Entwicklung einer beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie und -insuffizienz trat dabei eine Störung des intrazellulären Calciumtransienten auf. Als möglicher Mechanismus für die Störung des Calciumhaushalts konnte eine zeitgleich auftretende veränderte Expression des Calcium-regulierenden Proteins Junctin beschrieben werden. Einen neuen therapeutischen Ansatz für die Therapie der Herzinsuffizienz könnten schließlich vielleicht die Untersuchungen zum kardialen Na/H-austauscher ergeben: Es konnte erstmals gezeigt werden, daß der kardiale Na/H-Austauscher maßgeblich an der beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie- und Fibrose-entstehung beteiligt ist und daß die pharmakologische Inhibition dieses Proteins sowohl Hypertrophie als auch die Fibrose wirksam unterdrücken kann.

Das Raf kinase inhibitor protein (RKIP) ist ein Kinaseregulator, der im Herzen eine Präferenz für die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) zeigt. Die Regulation erfolgt durch direkte Interaktion beider Proteine, wird durch eine PKC-Phosphorylierung an Serin 153 des RKIP induziert und inhibiert die GRK2-vermittelte Phosphorylierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Die GRK2 desensitiviert GPCR und eine Hemmung der GRK2-Aktivität wirkt sich so positiv auf die Ansprechbarkeit von GPCR aus. Die \textbeta-adrenergen Rezeptoren (\textbeta AR) sind im Herzen maßgeblich an der Regulation der kardialen Kontraktilität beteiligt. Erste Zusammenhänge zwischen der RKIP-Expression und der kontraktilen Antwort von Kardiomyozyten wurden bereits in einer früheren Arbeit untersucht und bestätigt. Sie begründen die Fragestellung nach Effekten einer verstärkten RKIP-Expression auf \textbeta-adrenerge Rezeptorsignale, Herzfunktion und die Entwicklung der Herzinsuffizienz. Im Rahmen dieses Projektes konnten die Effekte des RKIP auf \textbeta-adrenerge Signalwege detaillierter beschrieben werden. Dabei erwies sich die inhibitorische Funktion auf die GRK2 als rezeptorspezifisch ohne Einfluss auf zytosolische Angriffspunkte der GRK2 zu nehmen. Verstärkte \textbeta-adrenerge Signale zeigten sich in neonatalen Kardiomyozyten an Hand der erhöhten cAMP-Level, PKA-Aktivität, sowie Kontraktionsrate und Relaxationsgeschwindigkeit nach \textbeta-adrenerger Stimulation. Im Einklang damit konnte eine erhöhte PKA- und CaMKII-Aktivität und eine positive Inotropie in transgenen Tieren, mit herzspezifischer Überexpression von RKIP, beobachtet werden. Durch Messung des Calcium-\textit{Cyclings} in Kardiomyozyten konnte der Phänotyp auf eine verbesserte Rückführung des Calciums, einer daraus resultierenden erhöhten Calciumbeladung des sarkoplasmatischen Retikulums und einem gesteigerten systolischen Calciumspiegel, zurückgeführt werden. Die Untersuchung der Phosphorylierung von Calciumkanälen, L-Typ-Calciumkanal und Ryanodin-Rezeptor 2, die den einwärtsgerichteten Calciumstrom vermitteln konnte ihre Beteiligung an der positiv inotropen Wirkung ausschließen. Neben dem kontraktilen Phänotyp konnten zusätzliche protektive Effekte beobachtet werden. In Modellen, die eine chronische \textbeta-adrenerge Stimulation imitieren, bzw. eine Nachlasterhöhung induzieren konnte eine Verringerung der interstitiellen Fibrose und der damit assoziierten Marker, gezeigt werden. Mit Hilfe von \textit{in vivo} EKG-Messungen konnte die Neigung zur Ausbildung von Arrhythmien untersucht werden. Auch im Hinblick auf die Anzahl der Extrasystolen waren RKIP-transgene Tiere geschützt. Infolge der Untersuchung der Phänotypen in Deletionshintergründen der einzelnen \textbeta AR-Subtypen (\textbeta\textsubscript{1}AR, \textbeta\textsubscript{2}AR) konnte die positive Inotropie mit den spezifischen Signalwegen des \textbeta\textsubscript{1}AR assoziiert und die protektiven Effekte gegenüber den Umbauprozessen und der Arrhythmieneigung dem \textbeta\textsubscript{2}-adrenergen Signalen zugeschrieben werden. Zusätzlich bestätigt sich eine besondere Rolle der G\textalpha\textsubscript{i}-Kopplung des \textbeta\textsubscript{2}AR, durch die er einen hemmenden Einfluss auf die \textbeta\textsubscript{1}AR-Singale nehmen kann. Die Untersuchung einiger Marker, die eine physiologische von einer pathologischen Hypertrophie unterscheiden, konnte das in den RKIP-transgenen Mäusen auftretende Wachstum der Kardiomyozyten als kompensatorische und physiologische Hypertrophie charakterisieren. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse auf eine ausgeglichene Aktivierung der beiden Rezeptoren hin, die sich gegenseitig regulieren und durch die Inhibition der GRK2 in ihrer Anregbarkeit erhalten bleiben. Mittels einer AAV9-vermittelten Gentherapie konnte das therapeutische Potential dieses Prinzips weiter bestätigt werden, da es die prominentesten Veränderungen während der Herzinsuffizienzentwicklung, wie die Verschlechterung der linksventrikulären Funktion, die Dilatation des linken Ventrikels, die Ausbildung von Lungenödemen und interstitieller Fibrose sowie die Expression von Herzinsuffizienz-assoziierten Genen, verhindern konnte. Auch konnten die Auswirkungen der Deletion des RKIP, die sich durch eine beschleunigte und gravierendere Herzinsuffizienzentwicklung auszeichnet, durch Reexpression von RKIP verhindert werden. Diese Arbeit kann somit zeigen, dass das RKIP eine ausgeglichene Verstärkung von \textbeta-adrenergen Signalwegen verursacht, die positiv inotrop und gleichzeitig protektiv wirkt. Dieses Wirkprinzip könnte ferner eine Strategie zur Erhöhung der Kontraktilität in der Herzinsuffizienz darstellen, die entgegen etablierter Theorien auf der Stimulation beider \textbeta AR basiert. / The Raf kinase inhibitor protein (RKIP) is a kinase regulator with a preference for the G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) in the heart. The mechanism is a direct interaction of GRK2 and RKIP, which is triggered by a PKC-mediated phosphorylation at serine 153 of RKIP. By binding the GRK2, RKIP prevents the GRK2-mediated GPCR-phosphorylation and, thus, desensitisation of GPCR. As a result, inhibition of GRK2-activity positively affects the responsiveness of cardiac G protein-coupled receptors (GPCR). The GPCR primarly responsible for the regulation of the cardiac contractility are the \textbeta-adrenergic receptors (\textbeta AR). Previous work proved an interrelation of RKIP-expression and contractile response of cardiomyocytes and set a basis for the subject of this thesis, dealing with the effects of RKIP-expression on beta-adrenergic signalling, cardiac function and the development of heart failure. The work describes the impact of RKIP on \textbeta-adrenergic signaling in more detail. An important feature of the inhibitory function of RKIP on GRK2 is a specificity for receptor targets (\textbeta AR) with no, or only minor, impact on the cytosolic targets of the GRK2. RKIP also increases \textbeta-adrenergic signalling. This appears in neonatal cardiac myocytes through an increased cAMP-generation, PKA-activity, contractile action and relaxation velocity after \textbeta-adrenergic stimulation. Similarly, RKIP-transgenic mice, with heart specific RKIP-expression, showed higher PKA and CaMKII-activities as well as, a positive inotropy. Analysis of the calcium cycling in these cardiomyocytes provided an explanation for the hypercontractile phenotype: an enhanced calcium reuptake into the sarcoplasmatic reticulum (SR), the resulting higher calcium load of the SR and an increased calcium amplitude in the cytosol during the systole cause the augmented contractile force. Furthermore, it could be ruled out, that two inward rectifying channels - L-type calcium channnel and Ryanodin Receptor 2 contribute to the positve inotropy in RKIP-transgenic mice. Besides, the RKIP-expression had additional protective effects in heart failure development, which were investigated by desease models. Hypertrophy was induced by chronic \textbeta-adrenergic stimulation and heart failure by induction of pressure overload. Under these conditions, RKIP could reduce the development of interstitial fibrosis and the expression of associated marker genes. The occurence of arrhythmias, in particular ectopic beats, was assessed by the analysis of \textit{in vivo} ECG-traces. Rated by the number of ectopic beats RKIP-transgenic mice were also protected against the induction of arrhythmia. The analysis of RKIP-expression in \textbeta AR subtype-KOs (\textbeta\textsubscript{1}KO, \textbeta\textsubscript{2}KO) could relate the different effects of RKIP to the signalling pathways of either \textbeta\textsubscript{1}AR or \textbeta\textsubscript{2}AR. As a result, RKIP effects the positive inotropy through signals of the \textbeta\textsubscript{1}AR and the protection against heart failure-related remodelling processes and arrhythmia through signals of the \textbeta\textsubscript{2}AR. Additionally a major importance could be assigned to the G\textalpha\textsubscript{i} coupling of the \textbeta\textsubscript{2}AR. This capacity of the \textbeta\textsubscript{2}AR can counteract potentially maladaptive signalling of the \textbeta\textsubscript{1}AR. A monitored growth of cardiomyocytes of RKIP-transgenic mice was assessed in greater depth using different markers to differentiate physiological from pathological hypertrophy. Thereby the occurring hypertrophy was characterised as physiological and compensatory. Taken together, these results point towards a balanced activation of both \textbeta AR. They influence each other through downstream signals and are protected from desensitisation and loss of \textbeta-adrenergic responsivness through inhibition of the GRK2 by RKIP. To validate the therapeutic potential of this mode of action, an AAV9-mediated gene therapy was conducted. In this setting, RKIP was able to prevent, or strongly reduce the most prominent changes during heart failure development. Among these are the decline of the left ventricular function, dilation of the left ventricle, development of a pulmonary congestion, interstitial fibrosis and the expression of heart failure associated genes. Moreover, the consequences of RKIP deletion, which are reflected in an accelerated and deteriorated heart failure development, could be reversed by the reexpression of RKIP. This work shows, that RKIP induces an even activation of \textbeta-adrenergic signalling, which results in a positive inotropy with concomitant protective effects. RKIPs mode of action represents a strategy and bears the possibilty to enhance cardiac contractility in the failing heart by stimulation of both \textbeta AR, which is contrary to the common belief.

Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung im hohen Lebensalter mit zudem signifikant hoher Mortalität - vergleichbar mit der Mortalität häufiger Krebsarten. Biomarker wie die natriuretischen Peptide sind von großer Wichtigkeit hinsichtlich der Diagnosestellung und Prognoseabschätzung. Auch inflammatorische Marker, Copeptin sowie Mid-regionales Adrenomedullin (MR-proADM) haben eine wichtige Rolle sowohl in der Diagnosestellung der Herzinsuffizienz als auch in der Prognoseabschätzung eingenommen. Die Aussagekraft der Biomarker in einem diagnostisch naiven Kollektiv mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz ist jedoch bisher kaum untersucht worden. Die Handheld-BNP-Studie schloss diagnostisch naive Patienten ein, die sich mit Symptomen passend zu einer Herzinsuffizienz beim Hausarzt vorstellten. Binnen 14 Tagen erfolgte die Referenzdiagnose durch einen niedergelassenen Kardiologen. Ziel war es, die diagnostische Aussagekraft von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie im primärärztlichen Bereich zu überprüfen. Die vorliegenden Follow-Up-II-Untersuchung untersuchte die prognostische Aussagekraft moderner Biomarker (N-terminales B-natriuretisches Peptid (NT-proBNP), Mid-regionales atriales natriuretisches Peptid (MR-proANP), Mid-regionales Adrenomedullin (MR-proADM), Copeptin, Tumornekrosefaktor Alpha (TNF- α) und hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP)). Die Endpunkte waren Tod jeder Ursache sowie kardiovaskulärer Tod. Insgesamt traten in unseren Analysen die natriuretischen Peptide mit ihrer prognostischen Aussagekraft hervor. In den univariaten Analysen zeigte sich das NT-proBNP als wichtigster Biomarker und in den multivariaten Analysen das MR-proANP. Bei diagnostisch naiven Patienten, die sich mit Herzinsuffizienzsymptomen bei ihrem Hausarzt vorstellen, besteht ein hohes Mortalitätsrisiko. Um diese Patienten adäquat zu selektieren, eine leitliniengerechte Therapie einzuleiten und um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten, ist eine frühzeitige Diagnosestellung beim Kardiologen wichtig. Natriuretische Peptide sind prädiktiv, jedoch stellt das MR-proANP aufgrund fehlender generalisierter Verfügbarkeit keine realistische Option im primärärztlichen Bereich dar. Das NT-proBNP hat eine flächendeckende Verfügbarkeit und wird mittlerweile in den Herzinsuffizienz-Leitlinien der ESC bei der Verdachtsdiagnose Herzinsuffizienz standardmäßig empfohlen. / Heart failure (HF) is a common burden in elderly patients and is associated with a significantly higher mortality - comparable to the mortality of common cancers. Natriuretic peptides are well-established and easily obtainable biomarkers serving in both daily clinical diagnostics and long-term prognostic evaluation in patients with HF. Furthermore, inflammatory markers, copeptin and mid-regional pro-adrenomedulline (MR-proADM) play a key role in the diagnostic and prognostic assessment of HF. However, little is known about the prognostic significance of modern cardiac biomarkers in diagnostically naive patients who present to their general practitioner (GP) with symptoms and signs potentially indicative of HF. The Handheld-BNP study evaluated diagnostically naive patients who attended their GP with suspected HF. Within 14 days, reference diagnosis was made by a cardiologist. The study examined the diagnostic and prognostic value of B-type NP measurements and the use of portable echocardiography in primary care. The Follow-Up-Study II investigated the prognostic relevance of modern cardiac biomarkers [N-terminal B-natriuretic peptide (NT-proBNP), mid-regional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP), mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM), copeptin, tumor necrosis factor alpha (TNF- α) and highly sensitive C-reactive protein (hsCRP)]. Endpoint analysis focused on all-cause mortality and cardiovascular mortality. Overall, natriuretic peptides showed the highest prognostic power (NT-proBNP in univariate and MR-proANP in multivariate analysis) and are therefore valuable tools in daily clinical care of HF-naive patients presenting with HF-associated symptoms to their GP.

Zugl.: München, Techn. Univ., Diss., 2007 u.d.T.: Breitenbach, Alexander Heinrich: Experimentelle Untersuchung an einer Herzunterstützungspumpe mit einem hydrodynamisch gelagerten Laufrad / Hergestellt on demand

Universiẗat, Diss., 2002--Würzburg.

Hintergrund: Die Diagnose Herzinsuffizienz weist eine steigende Inzidenz und Prävalenz auf. Durch eine entsprechende medikamentöse Therapie kann oftmals die Anzahl der Krankhausaufnahmen reduziert, die funktionelle Kapazität erhöht und somit die Morbidität und Mortalität reduziert werden. Zum Erreichen langfristiger Therapieziele ist eine stringente Therapie-Adhärenz unerlässlich. Allerdings liegt die Einnahmetreue unter Patienten mit einer Herzinsuffizienz bei nur 63%. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz eine mangelnde Therapieadhärenz aufweisen, insbesondere im Vergleich zu Patienten mit klinisch stabiler chronischer Herzinsuffizienz. Methoden: Wir initiierten eine nicht-randomisierte, prospektive, bizentrische Studie in die wir Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz und Patienten mit einer symptomatisch stabilen chronischen Herzinsuffizienz einschlossen. Diese wurden hinsichtlich der Adhärenz gegenüber der verordneten medikamentösen Herzinsuffizienztherapie anhand toxikologischer Urin-Untersuchung mittels Gas-Chromatographie-Tandem- Massenspektrometrie miteinander verglichen. Ergebnisse: Zwischen April 2017 und Februar 2019 wurden insgesamt 40 Patienten, in die Gruppe „akute Dekompensation“ und 101 Patienten, in die Gruppe „chronische Herzinsuffizienz“ eingeschlossen. Beide Gruppen unterschieden sich signifikant hinsichtlich des Durchschnittsalters (77 (± 9) Jahre vs. 55 (± 11) Jahren (p < 0,001)) und Symptomatik. Bei einem Cut-off-Wert für das Vorliegen einer Adhärenz bei ≥ 75 % bestanden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen (20/40 (50 %) „akute Dekompensation“ vs. 44/101 (44 %) „chronische Herzinsuffizienz“; p = 0,621). Die Adhärenz der Gruppe „akute Dekompensation“ lag im Mittel bei 70 % (± 32), in der Gruppe „chronische Herzinsuffizienz“ bei 63 % (± 27); p=0,170. Vom Gesamtkollektiv wiesen 27 % (38/141) der Patienten eine Adhärenz von 100 % und 45 % (64/141) der Patienten eine Adhärenz von ≥ 75 % auf. Mit steigender Anzahl der verordneten Medikamente nahm die mittlere Adhärenz des Gesamtkollektivs von 100% bei Einnahme nur eines Medikamentes bis zu 62 % (± 28) bei Einnahme von vier Medikamenten ab. Adhärente Patienten litten häufiger an Diabetes mellitus (28/64 (44%) vs. 20/73 (27%); p= p=0,011) und Malignomen (9/64 (14%) vs. 3/73(4%); p=0,034), rauchten jedoch insgesamt weniger als nicht adhärente Patienten (Pack years 14 (± 17) vs. 20 (± 20); p=0,033). Schlussfolgerungen: Die Adhärenz von Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz unterschied sich nicht im Vergleich zu Patienten mit chronischer, klinisch stabiler Herzinsuffizienz. Deutliche Unterschiede in den Basischarakteristika beider Kollektive schränken die Vergleichbarkeit ein. Zukünftige Studien sollten Herzinsuffizienzpatienten longitudinal nachverfolgen und den prognostischen Wert der Adhärenz evaluieren.

Left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) is common in the general population, but its prevalence in atrial fibrillation (AF), predictors for LVDD in AF and the association between LVDD and AF-related symptom severity has not been well-studied. In 124 consecutive patients (mean age 61 ± 11years, 60 % male) with paroxysmal (n=70) or persistent AF (n=54) referred for AF catheter ablation, LVDD was evaluated according to current guidelines using transthoracic echocardiography. AF-related symptom severity was quantified using the EHRA score. LVDD was present in 46 patients (37 %). In uni- and multivariable regression analysis, age (OR 1.068 per year, 95 % CI 1.023 – 1.115, p=.003) and persistent AF (OR 2.427 vs paroxysmal AF, 95 % CI 1.112 – 5.3, p=.026) were associated with LVDD. LVDD was found in 11 % with mild AF symptoms (n=27) as opposed to 44 % in patients with moderate- severe AF symptoms (n=97, p=.002). Thus, the OR for moderate-severe AF symptoms was 6.368 (1.797 – 22.568, p=.004) in the presence of LVDD. LVDD (1) occurs frequently in AF, (2) is associated with advancing age and AF progression and (3) is correlated with symptom severity in AF.:1 Introduction ..................................................................................................................................4 1.1 Left ventricular diastolic dysfunction …..........................................................................4 1.1.1 Definition and pathophysiology...........................................................................4 1.1.2 Echocardiographic diagnostic methods ............................................................. 6 1.1.3 Increasing prevalence and importance of left ventricular diastolic dysfunction..9 1.2 Link between left ventricular diastolic dysfunction and atrial fibrillation.....................10 2 Aim of the study .........................................................................................................................12 3 Publication ................................................................................................................................. 12 4 Discussion ..................................................................................................................................18 5 Limitations ................................................................................................................................. 20 6 Conclusion ................................................................................................................................. 20 7 Synopsis ..................................................................................................................................... 21 8 References ..................................................................................................................................22 9 Erklärung ....................................................................................................................................30 10 Curriculum vitae ...................................................................................................................... 31 11 Danksagung ..............................................................................................................................36

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Die Herzinsuffizienz erlangt mit einer weltweiten Prävalenz von 23 Mio. Erkrankten und stetig steigenden Hospitalisierungsraten als öffentliches Gesundheitsproblem zunehmende Bedeutung. Während sich für die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) bereits eine Standardtherapie etabliert hat, basierend auf Medikamenten, interventionellen Verfahren und körperlicher Betätigung, kann dies für die HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion) nicht ausgesagt werden. Bei anhaltenden und mit denen der HFrEF vergleichbaren hohen Mortalitäts- und Morbiditätsraten, existieren bisher keine erfolgreichen Behandlungsoptionen. Zudem sind die zugrundeliegenden Mechanismen der HFpEF bisher kaum erforscht und verstanden. Auch das Vorhandensein einer endothelialen Dysfunktion wird aktuell kontrovers diskutiert. Da die HFpEF etwa die Hälfte aller Herzinsuffizienzfälle ausmacht, ist es umso mehr von Bedeutung, die zugrundeliegenden Mechanismen zu ergründen und die Forschung in Bezug auf eine baldige effektive Therapiestrategie voranzubringen. Ziel dieser Arbeit ist es, die molekularen und funktionellen Veränderungen des aortalen Endothels bei HFpEF sowie dessen Reaktion auf ein Hochintensives Intervalltraining (HIT) im hypertensiven Rattenmodell zu erforschen. Im Fokus der Untersuchungen stehen neben der eNOS (endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase), die NADPH-Oxidase gp91phox, die MMP-2 und -9 (Matrixmetalloproteinasen) sowie die AGEs (Advanced glycation endproducts). Um die Fragestellungen zu klären, wurden 32 weibliche Dahl-salzsensitive-Ratten in drei Gruppen eingeteilt: 1) Kontrollgruppe (Futter mit 0,3% NaCl), 2) HFpEF (8% NaCl) und 3) HFpEF+HIT (8% NaCl). Im Anschluss an ein 28-wöchiges Intervall-Laufbandtraining der Gruppen 2 und 3 erfolgten durch Kollegen der Universität Trondheim echokardiographische sowie invasive hämodynamische Untersuchungen zur Beurteilung der diastolischen Funktion. Nach Entnahme der Aorten konnte die Endothelfunktion in vitro, mittels Acetylcholin (ACh) und Natrium-Nitroprussid (SNP), gemessen werden. Die Expression der eNOS, der NADPH-Oxidase und der AGEs wurde durch Western Blots ermittelt, wohingegen die Bestimmung der MMP-Aktivitäten mittels Zymographie erfolgte. Zur Beurteilung einer möglichen Gefäßwandhypertrophie sowie der Endothelzelldeckung erfolgten (immun-)histochemische Anfärbungen. Im Ergebnis zeigen sich gestörte Dilatationsreaktionen der HFpEF-Tiere auf ACh und SNP, eine verminderte Expression der eNOS um 46%, eine um 183% erhöhte Aktivität der MMP-2 sowie der MMP-9 um 68% und eine um 126% erhöhte AGE-Expression. Alle diese krankheitsbedingten Auffälligkeiten erfuhren durch das HIT eine Verbesserung. Im Hinblick auf die NADPH-Oxidase konnte in der HFpEF-Gruppe, im Vergleich zu den gesunden Kontrolltieren, kein Unterschied nachgewiesen werden, ebenso bei der Betrachtung der Endothelzelldeckung. Die Messung des Gefäßwanddurchmessers ergab signifikant höhere Werte bei den HFpEF und HFpEF+HIT-Tieren. Aus den gewonnenen Daten lässt sich zum einen ableiten, dass es in diesem Tiermodell zu einer Störung der endothelabhängigen Vasodilatation kommt. Diese geht mit einer verminderten eNOSExpression einher, in deren Folge weniger Stickstoffmonoxid synthetisiert wird und damit die Vasodilatation eingeschränkt ist. Zudem wurden zur Auslösung einer Relaxation deutlich höhere Acetylcholinkonzentrationen benötigt. Zum anderen kann, aufgrund der verminderten vaskulären Reaktion der HFpEF-Tiere auf SNP, ebenso auf eine Störung der endothelunabhängigen Funktion in diesem Modell geschlossen werden. Dies wird bestätigt durch die bei HFpEF in allen Wandschichten vermehrt abgelagerten AGEs, welche über die Ausbildung von Querverbindungen zu einer Versteifung des Gefäßes führen. Auch die nachweislich erhöhten Aktivitäten der MMP-2 und MMP-9 begünstigen dieses vaskuläre Remodeling, aufgrund eines gesteigerten Elastinabbaus sowie einer vermehrten Kollageneinlagerung. Die NADPH-Oxidase, als Marker für den von einigen Forschern beschriebenen oxidativen Stress bei HFpEF, zeigt im hypertensiven Tiermodell keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen. Demnach kann in der vorliegenen Studie ein möglicher oxidativer Stress nicht mittels der NADPH-Oxidase erklärt werden. Jedoch lässt sich das Vorliegen vermehrter Reaktiver Sauerstoffspezies auch nicht ausschließen. Durch das HIT wird eine Verbesserung der eNOS-Expression, eine verminderte MMP-2- und MMP-9-Aktivität sowie eine geringere Ablagerung von AGEs erreicht. In der Folge verbessert sich einerseits die endothelabhängige Reaktion über eine gesteigerte NO-Produktion. Andererseits normalisiert sich die Gefäßwandzusammensetzung im Sinne einer rückläufigen Steifigkeit, welche wiederum zu einer verbesserten endothelunabhängigen Vasodilatation führt. Lediglich einen geringen positiven Einfluss, welcher jedoch nicht signifikant ist, hat das HIT auf die Expression der NADPH-Oxidase. Eine Reduktion des Oxidativen Stresses kann demnach über diesen Mechanismus nicht nachgewiesen werden. Allerdings ist es dennoch möglich, dass das HIT zu einer Abnahme der Reaktiven Sauerstoffspezies führt, da diese auch auf anderen Wegen produziert werden. Ebenso vermittelt das HIT keine Veränderung der Endothelzelldeckung oder des Gefäßwanddurchmessers. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es bei der HFpEF sowohl zu einer Störung der endothelabhängigen, als auch der endothelunabhängigen Vasodilatation kommt, einhergehend mit verminderter eNOS-Expression, vermehrter AGE-Ablagerung und erhöhten MMP-Aktivitäten. Diese Veränderungen liefern einen möglichen Erklärungsansatz für die bei HFpEF vorliegende Trainingsintoleranz. Mit Hilfe des HIT können die beobachteten Veränderungen verbessert bzw. normalisiert werden. Anhand dieser Erkenntnisse kann das HIT als mögliche effektive Behandlungsmethode in Zukunft nähere Beachtung finden, da es viele positive Effekte vermittelt und aktuell womöglich die einzige Therapieoption darstellt. Jedoch bleibt die Frage offen, welchen Einfluss das HIT auf den Patienten hat und in welcher Form es durchgeführt werden sollte. Außerdem müssen weitere Studien durchgeführt werden, um die molekularen Mechanismen noch besser zu verstehen und eine effektive medikamentöse Therapie zu entwickeln.

Der Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz ist variabel. Typischerweise treten dabei wiederholte Episoden akuter kardialer Dekompensationen auf. Prospektive Untersuchungen zu longitudinalen Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) nach akuter kardialer Dekompensation, sowie assoziierter echokardiographischer, laborchemischer und klinischer Parameter fehlten bisher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Häufigkeit einer Verbesserung bzw. Normalisierung der LVEF innerhalb von sechs Monaten nach einer Hospitalisierung aufgrund akuter kardialer Dekompensation mit systolischer Herzinsuffizienz (LVEF vor Entlassung aus dem Krankenhaus ≤40%), sowie begleitende Veränderungen in Biomarkerspiegeln und echokardiographischen Parametern, zu beschreiben, deren prognostische Relevanz zu untersuchen und mögliche Prädiktoren zu ermitteln. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass in den folgenden 6 Monaten nach akuter kardialer Dekompensation variable LVEF-Verläufe zu erwarten sind. Mehr als 50% der Patienten erleben ein reverses Remodelling und wechseln dadurch die LVEF-basierte Herzinsuffizienz-Kategorie. LVEF-Verbesserungen sind mit komplexen kardialen, extrakardialen und klinischen Veränderungen - im Sinne eines systemischen reversen Remodellings – assoziiert und gehen mit einer verbesserten Langzeitprognose einher. Verschiedene Prädiktoren erlauben, nach akuter kardialer Dekompensation den Verlauf bereits bei Krankenhausentlassung abzuschätzen und damit personalisierte Behandlungsstrategien für den einzelnen Patienten zu etablieren. / Typically, the heart failure (HF) trajectory is characterized by repeat episodes of acute cardiac decompensation (ACD), which often necessitate hospitalization. However, prospective longitudinal follow-up information on left ventricular ejection fraction (LVEF) trajectories after ACD is lacking to-date. We therefore investigated in patients with a pre-discharge LVEF ≤40% changes in LVEF and other echocardiographic, clinical and laboratory parameters at 6-months’ follow-up, determined predictors, and studied prognostic implications of LVEF changes through 18-months follow-up. LVEF recovery after ACD was common in our study population with improvements by ≥1 HF category in >50%. LVEF changes correlated with several other clinical, laboratory and echocardiographic parameters, suggesting multilevel reverse remodelling. LVEF recovery was associated with better clinical outcomes and predictable from different independent baseline variables, thus facilitating early risk stratification and tailored, risk-adapted care after ACD.