Introdução: A lesão de isquemia/reperfusão do fígado é caracterizada pelo agravamento da lesão isquêmica hepatocelular quando o órgão é revascularizado, podendo originar, nos casos mais graves, uma reação inflamatória sistêmica com lesão de órgãos à distância. O controle desse fenômeno é importante no transplante de fígado, nas cirurgias de ressecção hepática e no choque hemorrágico. A administração de soluções salinas hipertônicas têm se mostrado eficaz no tratamento do choque hemorrágico, pois melhora as alterações hemodinâmicas e, possivelmente, apresenta uma ação antiinflamatória. Neste trabalho foram avaliados os efeitos locais e sistêmicos da administração da solução salina hipertônica na lesão de isquemia/reperfusão hepática em ratos. Métodos: Enquanto 14 ratos Wistar machos, dos 56 utilizados no estudo, compuseram o grupo controle, grupo C; os demais, que foram submetidos à uma hora de isquemia hepática e 4 horas de reperfusão, compuseram outros grupos de 14 animais: o grupo ST, animais que não receberam tratamento; o grupo SSF, animais que receberam 34 mL/kg de NaCl 0,9%, por via endovenosa, 15 minutos antes da reperfusão; o grupo SSH, animais que receberam 4 mL/kg de NaCl 7,5%, 15 minutos antes da reperfusão. Após 4 horas de reperfusão, os materiais foram coletados para análise. Foram realizadas as dosagens das transaminases AST e ALT, a avaliação das funções oxidativas e fosforilativas mitocondriais, a dosagem das interleucinas IL-6 e IL-10, as análises teciduais pulmonares e a análise histológica do fígado isquêmico e não isquêmico. Resultados: Quando comparado aos grupos ST e SSF, o grupo SSH apresentou elevação dos níveis de AST e ALT significantemente menores; preservação da função mitocondrial tanto dos lobos isquêmicos, como dos não isquêmicos, significantemente melhor; elevação dos níveis de IL-6 e IL-10 sem significância estatística; aumento da permeabilidade vascular pulmonar significantemente menor; e elevação da atividade da mieloperoxidase pulmonar sem significância estatística. Em relação à análise histológica da lesão de isquemia/reperfusão hepática, o escore da lesão do grupo SSH foi significantemente menor que o da lesão do grupo C; entretanto, quando comparados os três grupos submetidos à isquemia hepática ST, SSH e SSF não se observaram diferenças significantes estatisticamente. Conclusão: A administração da solução salina hipertônica a 7,5% na isquemia/reperfusão hepática normotérmica melhorou as lesões hepáticas locais e as lesões à distância, principalmente pulmonares / Introduction: During liver ischemia, the drop in mitochondrial energy production leads to cellular damage, which is aggravated during restoration of blood supply. Besides local hepatic injury, the ischemia/reperfusion process can trigger a systemic inflammatory syndrome producing remote organ damage. To control these alterations in clinical conditions like liver transplantation, liver resections and hypovolemic shock, is crucial to achieve proper patient management. Aim: To evaluate the effect of the sodium chloride hypertonic solution on prevention of local and systemic injury during partial liver ischemia/reperfusion. Methods: Animals underwent partial warm liver ischemia/reperfusion. Fity six Wistar male rats were randomly allocated into four groups. Fourteen animals were submitted to sham operation and allocated to C group; 42, submitted to one hour of liver ischemia followed by 4 hours of reperfusion, were allocated in three additional groups: ST group, 14 animals that received no treatment; SSF group, 14 animals that received NaCl 0.9%, 34 mL/kg, intravenously; SSH group, animals that received NaCl 7.5%, 4 mL/kg, intravenously. Blood and tissue samples were collected four hours after reperfusion, when animals were killed. Blood samples were collected to determinate AST, ALT, IL-6 and IL-10 levels. Liver and pulmonary tissues were assembled for liver histology and for liver mitochondrial phosphorylation, pulmonary vascular permeability and myeloperoxidase analyzes. Results: Hypertonic saline solution showed beneficial effects in the treatment of liver ischemia/reperfusion injury. SSH group presented elevation of AST and ALT plasma levels significantly lower than ST and SSF groups. A significant reduction on mitochondrial dysfunction was observed in SSH group compared with ST and SSH groups. Elevation in serum IL-6 and IL-10 was similar among ST, SSF and SSH groups. Pulmonary vascular permeability was significantly lower in group SSH compared with ST and SSF groups. No differences in myeloperoxidase activity were observed among these three groups. Histological score for liver ischemia/reperfusion injury was significantly lower in SSH group compared to ST group, however no differences were observed between SSH and SSF groups. Conclusion: Administration of hypertonic saline solution in an experimental rat model of liver ischemia-reperfusion ameliorated local and systemic injuries

A administração intravenosa de solução salina hipertônica (HSS) induz alterações sistêmicas circulatórias como o aumento da pressão arterial e do volume circulante efetivo, além de ter efeitos locais sobre a microcirculação. No presente estudo foram analisados os efeitos produzidos pela administração de solução salina hipertônica 7,5% sobre a hemodinâmica do tumor através de estudos de imagem funcional e posteriormente, foi avaliado o seu potencial de otimizar a entrega de moléculas no tumor. A velocidade do sangue nos vasos tumorais estimada por Ultrassom Color Doppler foi aumentada após a injeção da HSS em comparação ao controle PBS em tumores de melanoma (B16F10 (p=0,019), SK-MEL-147 (p =0,028)) e de mama (4T1 (p=0,015)). Este mesmo efeito não foi observado nas artérias segmentarias do rim (p=0,476). Ultrassonografia com contraste por microbolhas (CEUS) foi realizada em xenoenxertos de tumor de melanoma (B16F10), carcinoma de cólon (HCT-116) e mama (MDA-MB-231), e como controle foi realizada imagem no rim e no músculo nos animais portadores destes tipos tumorais (n=3 por grupo). Após a injeção da HSS, o volume relativo de sangue foi aumentado nos tumores B16F10 (p=0,022) e HCT-116 (P = 0,039), mas o mesmo não foi observado com o tumor MDA-MB-231 (p=0,186). Além disso, não houve alterações nos tecidos normais (rim p = 0,957; músculo p = 0,104). Todos os testes estatísticos foram bicaudais. Quando a HSS foi utilizada como veículo para entrega de moléculas de baixo peso molecular como cisplatina e doxorrubicina no tratamento de tumores B16F10 e 4T1 respectivamente, não houve aumento da eficácia terapêutica, avaliada através do crescimento tumoral e peso dos tumores. O efeito da HSS sobre a retenção de macromoléculas nos tumores SK-Mel- 147 e 4T1, avaliado através de imagem por epifluorescência do contraste ótico IR-783, não foi suficientemente notório para rejeitar a hipótese nula. Assim, a HSS induz um aumento transitório na velocidade do sangue e do volume sanguíneo, de maneira relativamente seletiva para os tumores avaliados, com exceção do MDA-MB-231. Portanto, esta pode ser uma estratégia útil para aumentar a entrega de moléculas e otimizar tanto o efeito terapêutico, quanto o diagnóstico por imagem / Intravenous administration of Hypertonic saline solution (HSS) induces systemic circulatory changes including blood pressure rising, effective circulating volume increase as well as local effects on microvasculature. We analyzed the effects produced by Hypertonic Saline 7,5% administration on tumor hemodynamics through functional imaging studies as well as whether it enhances molecular delivery in tumor tissue when used as a vehicle. Blood velocity assessed by Color Doppler Ultrasound was increased after HSS injection compared to PBS in the following tumors: B16F10 (p=0,019), SKMEL- 147 (p=0,028) and 4T1 (p=0,015). No statistical difference was observed on the segmental kidney arteries (p=0,476). Dynamic Contrast enhanced ultrasound (CEUS) was done in B16F10, HCT-116 and MDA-MB-231 tumor xenografts, kidney and muscle tissues (n=3 per group). After HSS injection, relative blood volume was increased in B16F10 (p=0,022) and HCT-116 (p=0,039) but not on MDA-MB-231 (p=0,186). Changes on normal tissues were not statistically different (kidney p=0,957; muscle p=0,104). All statistical tests were two-sided. Administration of HSS as a vehicle for low molecular weight molecules cisplatin and doxorubicin in the treatment of B16F10 and 4T1 tumors respectively had no significant improvement of therapeutic efficacy, estimated by tumor growth and tumor weight measurements. Effect of HSS over retention of macromolecules in tumors SK-Mel-147 and 4T1, evaluated by epifluorescence imaging of the optical contrast IR- 783 was not large enough to reject the null hypothesis. HSS induces a transient increase in velocity of the blood as well as the blood volume that is relatively selective for the evaluated tumors with exception of MDA-MB-231. Data suggest that HSS administration might be a useful strategy to increase the delivery of molecules and optimize both therapy and diagnostic imaging

A administração intravenosa de solução salina hipertônica (HSS) induz alterações sistêmicas circulatórias como o aumento da pressão arterial e do volume circulante efetivo, além de ter efeitos locais sobre a microcirculação. No presente estudo foram analisados os efeitos produzidos pela administração de solução salina hipertônica 7,5% sobre a hemodinâmica do tumor através de estudos de imagem funcional e posteriormente, foi avaliado o seu potencial de otimizar a entrega de moléculas no tumor. A velocidade do sangue nos vasos tumorais estimada por Ultrassom Color Doppler foi aumentada após a injeção da HSS em comparação ao controle PBS em tumores de melanoma (B16F10 (p=0,019), SK-MEL-147 (p =0,028)) e de mama (4T1 (p=0,015)). Este mesmo efeito não foi observado nas artérias segmentarias do rim (p=0,476). Ultrassonografia com contraste por microbolhas (CEUS) foi realizada em xenoenxertos de tumor de melanoma (B16F10), carcinoma de cólon (HCT-116) e mama (MDA-MB-231), e como controle foi realizada imagem no rim e no músculo nos animais portadores destes tipos tumorais (n=3 por grupo). Após a injeção da HSS, o volume relativo de sangue foi aumentado nos tumores B16F10 (p=0,022) e HCT-116 (P = 0,039), mas o mesmo não foi observado com o tumor MDA-MB-231 (p=0,186). Além disso, não houve alterações nos tecidos normais (rim p = 0,957; músculo p = 0,104). Todos os testes estatísticos foram bicaudais. Quando a HSS foi utilizada como veículo para entrega de moléculas de baixo peso molecular como cisplatina e doxorrubicina no tratamento de tumores B16F10 e 4T1 respectivamente, não houve aumento da eficácia terapêutica, avaliada através do crescimento tumoral e peso dos tumores. O efeito da HSS sobre a retenção de macromoléculas nos tumores SK-Mel- 147 e 4T1, avaliado através de imagem por epifluorescência do contraste ótico IR-783, não foi suficientemente notório para rejeitar a hipótese nula. Assim, a HSS induz um aumento transitório na velocidade do sangue e do volume sanguíneo, de maneira relativamente seletiva para os tumores avaliados, com exceção do MDA-MB-231. Portanto, esta pode ser uma estratégia útil para aumentar a entrega de moléculas e otimizar tanto o efeito terapêutico, quanto o diagnóstico por imagem / Intravenous administration of Hypertonic saline solution (HSS) induces systemic circulatory changes including blood pressure rising, effective circulating volume increase as well as local effects on microvasculature. We analyzed the effects produced by Hypertonic Saline 7,5% administration on tumor hemodynamics through functional imaging studies as well as whether it enhances molecular delivery in tumor tissue when used as a vehicle. Blood velocity assessed by Color Doppler Ultrasound was increased after HSS injection compared to PBS in the following tumors: B16F10 (p=0,019), SKMEL- 147 (p=0,028) and 4T1 (p=0,015). No statistical difference was observed on the segmental kidney arteries (p=0,476). Dynamic Contrast enhanced ultrasound (CEUS) was done in B16F10, HCT-116 and MDA-MB-231 tumor xenografts, kidney and muscle tissues (n=3 per group). After HSS injection, relative blood volume was increased in B16F10 (p=0,022) and HCT-116 (p=0,039) but not on MDA-MB-231 (p=0,186). Changes on normal tissues were not statistically different (kidney p=0,957; muscle p=0,104). All statistical tests were two-sided. Administration of HSS as a vehicle for low molecular weight molecules cisplatin and doxorubicin in the treatment of B16F10 and 4T1 tumors respectively had no significant improvement of therapeutic efficacy, estimated by tumor growth and tumor weight measurements. Effect of HSS over retention of macromolecules in tumors SK-Mel-147 and 4T1, evaluated by epifluorescence imaging of the optical contrast IR- 783 was not large enough to reject the null hypothesis. HSS induces a transient increase in velocity of the blood as well as the blood volume that is relatively selective for the evaluated tumors with exception of MDA-MB-231. Data suggest that HSS administration might be a useful strategy to increase the delivery of molecules and optimize both therapy and diagnostic imaging