GIESTA, Rogério Pinto. Fatores envolvidos na refratariedade do linfoma de Hodgkin clássico ao tratamento inicial com o esquema ABVD, no Ceará-Brasil. 2006. 77 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-01-02T12:21:59Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_rpgiesta.pdf: 988079 bytes, checksum: 06373daf7aec4bab0e2320bbcce31198 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-02T16:22:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_rpgiesta.pdf: 988079 bytes, checksum: 06373daf7aec4bab0e2320bbcce31198 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-02T16:22:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_rpgiesta.pdf: 988079 bytes, checksum: 06373daf7aec4bab0e2320bbcce31198 (MD5) Previous issue date: 2006 / O linfoma de Hodgkin (LH) é uma doença linfoproliferativa maligna caracterizada morfologicamente pela presença da célula de Reed-Sternberg imersa em um substrato celular inflamatório. A célula RS é essencial para o diagnóstico histopatológico do LH, porém não é patognomônica. A etiologia dessa doença ainda é controversa, sendo provavelmente derivada de linfócitos B. A imunohistoquímica tem valor no diagnóstico do LH e na distinção de outras desordens linfoproliferativas com células RS símile. Neste trabalho, tem-se como objetivo analisar os fatores envolvidos na refratariedade do linfoma de Hodgkin clássico (LHc) ao tratamento poliquimioterápico inicial com o esquema ABVD (Doxrubicina, Bleomicina, Vinblastina e Dacarbazina) em relação aos marcadores imunológicos CD 15 e CD 20, a dados epidemiológicos dos pacientes e a exames complementares. Também se tem como objetivo descrever a distribuição dos casos de acordo com as variáveis de sexo, idade, subtipo histológico, estádio clínico da doença ao diagnóstico e presença de sintomas B; classificar os pacientes quanto à presença dos marcadores imunológicos CD 15, CD 20 e CD 30, além de descrever a porcentagem de pacientes com infiltração da medula óssea pelo linfoma, a porcentagem de pacientes refratários ao tratamento inicial com o esquema ABVD e a porcentagem de recidiva do LHc. Este trabalho consiste em uma análise estatística retrospectiva e prospectiva dos pacientes com LHc com diagnóstico histopatológico firmado entre janeiro de 2000 e dezembro de 2004. A análise foi retrospectiva de janeiro de 2000 a dezembro de 2003, e prospectiva de janeiro de 2004 a dezembro de 2005, quando se parou o acompanhamento. Foram relacionados todos os 143 pacientes com diagnóstico histopatológico de LHc que iniciaram acompanhamento no Hospital Universitário Walter Cantídio ou no Instituto do Câncer do Ceará, entre janeiro de 2000 e dezembro de 2004. Quarenta e seis pacientes foram excluídos da pesquisa. Um total de 97 pacientes permaneceu na pesquisa, sendo que destes 51 (52,6%) eram do sexo feminino e 46 pacientes (47,4%) eram do sexo masculino. A idade dos pacientes, ao diagnóstico, variou de cinco anos a 76 anos, com mediana de 24 anos. Verificou-se apenas um pico de incidência, o qual ocorreu entre 10 e 39 anos, com 78 pacientes (80,4%). Quanto ao subtipo histológico, 65 pacientes (67,0%) eram portadores de LHc subtipo esclerose nodular, 21 pacientes (21,6%) apresentaram o subtipo celularidade mista, cinco pacientes (5,2%) apresentaram o subtipo rico em linfócitos, quatro pacientes (4,1%) apresentaram o subtipo depleção linfocítica e dois pacientes (2,1%) apresentaram o subtipo interfolicular. Sete pacientes (7,2%) apresentavam-se, ao diagnóstico, em estádio clínico I da classificação de Cotswolds, 43 pacientes (44,3%) apresentavam-se em estádio clínico II, 23 pacientes (23,7%) em estádio clínico III e 24 pacientes (24,8%) em estádio clínico IV. Sintomas B estavam presentes em 63 pacientes (64,9%) e ausentes em 34 pacientes (35,1%). Onze pacientes (11,3%) apresentaram infiltração da medula óssea, ao diagnóstico. A prevalência do marcador CD 15 foi de 81,4% (79 pacientes), do CD 20 foi de 38,1% (37 pacientes) e do CD 30 foi de 100,0% (97 pacientes). Vinte e seis pacientes (26,8%) foram refratários ao tratamento inicial com o esquema ABVD. Em seis (8,5%) dos 71 pacientes que atingiram remissão completa, ocorreu recidiva do linfoma. Treze pacientes (13,4%) foram a óbito durante o período de acompanhamento. O tempo de acompanhamento dos pacientes variou de um dia a 68 meses, com tempo médio de acompanhamento igual a 32,5 meses. O tempo livre de doença variou de zero a 60 meses, com mediana de 17,5 meses. A análise do prognóstico do LHc quanto a refratariedade ao tratamento inicial com o esquema poliquimioterápico ABVD foi realizada avaliando o sexo do paciente, a idade do paciente (<50 anos x ≥50 anos), a classificação histológica do linfoma, a positividade do marcador imunológico CD 15 e do CD 20, o estádio clínico da doença (graus I e II x graus III e IV), a presença de sintomas B, o hematócrito (<42% x ≥42% em homens e <37% x ≥37% em mulheres), a hemoglobina (<13 mg/dL x ≥13 mg/dL em homens e <12 mg/dL x ≥12 mg/dL em mulheres), o tempo livre de doença, a leucometria, a linfometria, a plaquetometria, o valor do VHS, o valor da glicemia sérica de jejum, o valor da fosfatase alcalina sérica, o valor do LDH sérico e a presença de biópsia de medula óssea infiltrada pelo linfoma. Na análise bivariada a presença do CD 20 positivo, a presença de sintomas B e a elevação do valor da desidrogenase lática apresentaram relação de pior prognóstico no que se refere a refratariedade, com p<0,05. Em uma análise multivariada tipo regressão logística envolvendo todas as variáveis que apresentaram p<0,2 na análise bivariada, a presença do marcador CD 20 positivo aumentou a chance de refratariedade em 3,60 vezes e a presença de sintomas B aumentou a chance de refratariedade em 5,41 vezes, refletindo um pior prognóstico no que se refere a refratariedade do LHc ao tratamento inicial com o esquema ABVD.

Orientador: Jacks Jorge Junior / Texto em português e inglês / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-25T06:56:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FerreiraFilho_JoseLaurentino_M.pdf: 1327041 bytes, checksum: 2b08a1dcef02da5393c3fdad74be531f (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Estudos sugerem que a proporção digital pode ser utilizada como marcador putativo para a exposição pré-natal a hormônios sexuais e como marcador da expressão de genes HOX. Genes homeobox controlam a organogênese e a formação corporal durante a embriogênese, além de ter importante papel na regulação da hematopoiese. Há indicações de que a perda ou o ganho de função dos genes homeobox está associada com o desenvolvimento de neoplasias malignas. Dessa forma a proporção digital (2D:4D), que está relacionada com ação desses genes, pode ser utilizada como marcador putativo para eventos carcinogênicos. Este estudo investigou a proporção digital (2D:4D) em indivíduos com Linfoma de Hodgkin e em grupo controle. Foram avaliados 140 indivíduos (70 com linfoma de Hodgkin e 70 controles sem a doença) com idades entre 19 e 78 anos, pareados por idade e gênero. Fotografias das mãos direita e esquerda foram realizadas por um único examinador e medidas digitalmente. Os dados foram analisados estatisticamente utilizando o teste t de Student, ANOVA e correlação de Pearson. Os resultados mostraram que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos Linfoma de Hodgkin e controle, tanto para o grupo masculino quanto feminino (p=0,88 e p=0,33), respectivamente. Também não houve influência da proporção digital sobre o estadiamento clínico. Este estudo não demonstrou a correlação da proporção digital com o desenvolvimento ou o estadiamento clínico do Linfoma de Hodgkin. Estes achados não confirmaram, por meio da avaliação do 2D:4D, a influência dos genes HOX sobre o linfoma de Hodgkin. Estudos adicionais sobre a relação entre a proporção digital e a prevalência ou gravidade de cânceres influenciados pelos genes HOX são necessários para esclarecer o envolvimento da exposição in útero aos hormônios sexuais nestas patologias / Abstract: Studies suggest that the digital proportion can be used as a putative marker for prenatal exposure to sex hormones and as a marker expression of HOX genes. Homeobox genes control organogenesis and body formation during embryogenesis. They have an important role in the regulation of hematopoiesis. Studies confirm that loss or gain of function of homeobox genes is associated with development of malignancies. Thus, digit ratio, which is related to action of these genes, can be used as putative marker for carcinogenic events. This study investigated digit ratio in individuals with Hodgkin's lymphoma and in a control group. A number of people - 70 with Hodgkin¿s lymphoma and 70 without the disease - aged 19 to 78, matched for age and gender, were evaluated. Photographs of the right and left hands were taken by single examiner and digitally analyzed. Data was statistically analyzed using T Student test, ANOVA and Pearson's correlation coefficient. Results showed no statistically significant difference between Hodgkin's lymphoma and control groups for both male and female individuals (p = 0.88 and p = 0.33), respectively. There was also no influence of digit ratio on clinical staging. This study showed no correlation between proportion of digital development and clinical staging of Hodgkin¿s lymphoma. These findings did not confirm, by means of 2D: 4D analysis, the influence of HOX genes effect on Hodgkin's Lymphoma. Additional studies on digital proportion and prevalence or severity of cancers influenced by HOX genes are needed to clarify the involvement of the in utero exposure to sex hormones on these pathologies / Mestrado / Patologia / Mestre em Estomatopatologia

La progression des traitements dans le lymphome amène à s’intéresser à la qualité de vie des survivants. La fatigue chronique est le problème le plus fréquemment décrit par les survivant. Dans le cadre du lymphome hodgkinien, le niveau de fatigue revêt une importance particulière par les patients ont entre 20 et 40 ans et sont confronté aux problématiques de retour à l’emploi. Dans la première partie de cette thèse, nous traiterons des causes de la fatigue et de sont évolutions pour les lymphomes hodgkinien et les lymphomes non-hodgkinien. En particulier, nous mettrons en lumière l’impacte des comorbidités sur les niveaux de fatigue ainsi que les différences d’évolution de la fatigue entre les survivants d’un lymphome hodgkinien et d’un lymphome non-hodgkinien. Dans la deuxième partie, nous traiterons de l’intégration de la fatigue dans l’évaluation des traitement dans le cadre du lymphome hodgkinien avec les problématiques de faible inclusion et de fort taux de survie. / The progression of treatment in lymphoma leads to an interest in the quality of life ofsurvivors. Chronic fatigue is the most frequently described problem among survivors. Inhodgkin lymphoma, the level of fatigue is of particular importance to patients between20 and 40 years of age and faces problems of return to employment. In the first part of thisthesis, we will deal with the causes of fatigue and are evolutionary for hodgkin lymphomaand non-hodgkin lymphoma. In particular, we will highlight the impact of comorbiditieson fatigue levels as well as differences in fatigue patterns between survivors of hodgkinlymphoma and non-hodgkinian lymphoma. In Part Two, we will deal with the integrationof fatigue into the assessment of treatment in hodgkin lymphoma with low-inclusion andhigh survival problems.

No description available.

Thesis (doctoral)--Københavns universitet, 2005.

Thesis (M.D.)--University of Wisconsin--Madison, 1952. / Typescript. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references (leaves 45-48).

CONSTÂNCIO, Ana Paula Nunes. Utilização da frutalina, uma lectina a d-galactose ligante de artocarpus incisa l., no estudo dos linfomas de Hodgkin forma clássica. 2005. 138 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-12-20T13:28:09Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_apnconstâncio.pdf: 873521 bytes, checksum: bd7a94633a85a8840ef130f4b0fcf9ce (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-01T14:09:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_apnconstâncio.pdf: 873521 bytes, checksum: bd7a94633a85a8840ef130f4b0fcf9ce (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-01T14:09:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_apnconstâncio.pdf: 873521 bytes, checksum: bd7a94633a85a8840ef130f4b0fcf9ce (MD5) Previous issue date: 2005 / Introduction: Neoplasic transformation is associated with alterations in the composition of cellular carbohydrates, which determine special cellular characteristics, such as behavior, growth, differentiation and adhesivity. Lectins are proteins which have affinity with specific carbohydrates, so they serve as tools in several fields of diagnostic and prognostic investigations on cancer and on metastases. Hodgkin’s Lymphoma (HL) is an heterogenous neoplasia in clinical, biological, and responsive aspects concerning treatment. There is currently an intense search for new markers which can have practical value in predicting HL behavior and prognosis. This study investigates, in cases of HL classical form (CHL) the expression of specific glyconjugates for Artocarpus incisa L (frutalin), a vegetable aD-galactose-binding lectin, in Reed-Sternberg cells (RS) and their variations. Materials and Methods: The study assessed 54 paraffin blocks containing lymphonodes with morphological and immunohistochemical diagnosis for CHL; 31 of the Nodular Esclerosis type (HLNE); 18 of the Mixed Cellularity type (HLMC); 3 of the Inter-folicular type (HLIN); and 2 of the Lymphocyte-rich type (HLLR). Then 3-mm histological cuts were made and fixed to sylated slides and processed through the strep-avidin-biotin-peroxidase technique (strep ABC), using the biotilinated frutalin (Fb) as probe. Cases of thyroid’s papillary carcinoma were considered positive controls; study’s cutoffs excluding Bf were considered negative ones. Clinical data were obtained through records review. Results: Three positivity patterns have been detected: cytoplasmic (Fbc), membranous (Fbm) and golgian (Fbg) (paranuclear punctiform coloration), which were also classified according to intensity: weak (+) and strong (++/+++). Global positivity for Fb in RS cells was 85.2% (46/54), same frequency as global positivity of CD15 sample. The Fbg marking pattern was the most frequent one, present in 91.3% (42/46) of positive cases (p=0.008). No statistically significant association was observed between frutalin markers, and clinical and stadiament data; initial response to treatment; CHL histological and phenotype subtype. Conclusion: Fb can be used as marker for RS cells and their variations. This use, associated with the morphological study, can be an useful tool for CHL diagnosis. With this number of cases, no correlation between marking pattern and clinical presentation or oncobiological factors that could be considered a prognosis indicator for CHL has been observed so far. / Introdução: A transformação neoplásica está associada a alterações na composição dos carboidratos celulares, que determinam características especiais à célula, tais como comportamento, crescimento, diferenciação e adesividade. Lectinas são proteínas que apresentam afinidade por carboidratos específicos e por isso têm sido usadas em muitas áreas de investigação diagnóstica e prognostica do câncer e das metástases. O Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia heterogênea em relação a aspectos clínicos, biológicos e de resposta ao tratamento. Existe atualmente uma intensa procura de novos marcadores que possam ter valor prático na previsão de comportamento e prognóstico do LH. Este estudo investiga em casos de LH forma clássica (LHc) a expressão de glicoconjugados específicos para Artocarpus incisa L (frutalina), uma lectina vegetal aD-Galactose ligante, nas células de Reed-Sternberg (RS) e suas variantes. Material e Métodos: O estudo foi feito em 54 blocos de parafina de linfonodos com diagnóstico morfológico e imunohistoquímico de LHc, 31 do tipo Esclerose Nodular (LHEN), 18 do tipo Celularidade Mista (LHCM), 3 do tipo Interfolicular (LHIN) e 2 do tipo Rico em Linfócitos (LHRL). Foram realizados cortes histológicos na espessura de 3 micrômetros (mm), fixados em lâminas silanizadas e processados pela técnica da estrepto-avidina–biotina–peroxidase (estrepto ABC) utilizando a frutalina biotilinada (Fb) como sonda. Como controles positivos, casos de carcinoma papilífero de tireóide e, negativos, os cortes do estudo com a exclusão da Fb. Dados clínicos foram obtidos por revisão de prontuários. Resultados: Foram detectados três padrões de positividade: citoplasmática (Fbc), membranar (Fbm) e golgiana (Fbg) (coloração puntiforme paranuclear), que também foram classificadas segundo a intensidade: fraca (+) e forte (++/+++). A positividade global para Fb nas células RS e suas variantes foi de 85,2% (46/54), freqüência igual a da positividade global da amostra para o CD15. O padrão de marcação Fbg foi o mais freqüente aparecendo em 91,3% (42/46) dos casos positivos (p=0,008). Não foi observada associação estatisticamente significante entre a marcação pela frutalina e os dados clínicos e de estadiamento; resposta inicial ao tratamento; subtipo histológico e fenótipo do LHc. Conclusão: A Fb pode ser utilizada como marcador para células RS e variantes. O seu uso, associado ao estudo morfológico, pode ser útil para o diagnóstico de LHc. Com este número de casos ainda não foram observadas correlações do padrão de marcação com apresentação clínica ou fatores oncobiológicos tidos como indicadores de prognóstico do LHc. Palavras-chave: Doença de Hodgkin, Frutalina, Lectina, Histoquímica.

MIRANDA, Nadjane Barbosa de Amorim. Expressão de p53 e receptor de estrogênio em linfoma de hodgkin. 2007. 68 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-12-22T16:04:10Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_nbamiranda.pdf: 690477 bytes, checksum: 0680f1b841e28eec8dae8ab00b6bad78 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-02-01T14:25:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_nbamiranda.pdf: 690477 bytes, checksum: 0680f1b841e28eec8dae8ab00b6bad78 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-02-01T14:25:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_nbamiranda.pdf: 690477 bytes, checksum: 0680f1b841e28eec8dae8ab00b6bad78 (MD5) Previous issue date: 2007 / Hodgkin’s lymphoma is a entity where free disease and overal survive is prolonged by treatment and its molecular basis have been studied. In previus literature is described p53 as a protein that controls progress of celular cicle and TP 53 gene mutations prolong half-life of protein, modifing the mechanisms of apoptosis and regulation of celular proliferation. About of 50% of human cancers have TP53 mutations and the investigators believe that in the others the signaling mechanisms of p53 are altered by others ways. Hodgkin’s lymphoma cells stain for p53 frequently, but detection for TP53 gene mutation is rare. It’s not be well stabilished if p53 is a prognostic factor in Hodgkin’s lymphoma. There is no trial about p53 expression on Hodgkin’s lymphoma in Ceará state. Estrogen receptor were detected by imuno-histochemical analysis in normal bone marrow cells and others non-hematopoietic tissues. There is evidence that estrogen have a role on differentiation of B-cells and on regulation of apoptosis. If is Hodgkin’s lymphoma(HL) a B-cell neoplasm, with immune response seems to contribute in its pathogeny, its interesting to study the role of estrogen on Hodgkin’s lymphoma and its influence on this neoplasm behavior. We studied p53 and estrogen receptor expression in Hodgkin’s lymphoma on Ceará state. Were studied 39 cases of Hodgkin’s lymphoma confirmed by histo-pathological studies and by immuno-histochemical analysis and a control group with 10 cases of benign linfonodal hyperplasia. The simples were stained with p53 and estrogen receptor(ER) α anti-bodies. The age of patitens varied between 5 and 63 years, 21% were males, the initial presentation of disease was cervical adenopathy on 59% of cases and B simptoms were present on 56% of patients. On classification by histological subtipes, 56% were classical HL nodular sclerosis, 27% mixed cellularity, 14% lymphocyte-rich and 3% were HL linfocyte predominance. In this sample, lymphocyte-depleted subtype was not found. Positive staining for p53 occurred on 53% of cases and 10% of control group. Estrogen receptor was negative in all cases of Hodgkin’s lymphoma, but showed positive stainning in neutrophilic cells. In control group was founded ER positivity in 80% of cases, in histiocytic cells, with para-nuclear stainning and cytoplasmic diffuse. In conclusion, p53 expression occurs in more than 50% of Hodgkin’s lymphoma cases, as described previously, and there is expression of ERα in lymphoid tissue, but not on HL. There is persistent positivity in neutrophil cytoplasma. Another investigations are necessary to avaliate ERα and ERβ on RS cells and their role on the pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma. / O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia com elevados índices de sobrevida global e sobrevida livre de doença e seu comportamento e bases moleculares têm sido estudados. Sabe-se que a p53 é uma proteína que controla a progressão do ciclo celular e mutações do gene TP53 prolongam a meia-vida da proteína alterando os mecanismos de apoptose e o controle da proliferação celular. Cerca de 50% dos tumores humanos têm mutações no TP53 e acredita-se que nos outros restantes a via de sinalização da p53 esteja comprometida por outros mecanismos. No linfoma de Hodgkin tem sido encontrada expressão de p53 e a detecção de gene TP53 mutado é rara. Ainda não está definido se a p53 serve como marcador prognóstico no linfoma de Hodgkin. Não há estudos sobre a expressão de p53 em linfoma de Hodgkin na população do estado do Ceará. Os receptores de estrogênio(RE) já foram detectados por imuno-histoquímica em células de medula óssea normal, além de outros tecidos não hematopoiéticos. Há evidência de que os estrogênios têm um papel na diferenciação dos linfócitos B e regulação da apoptose.Sendo o linfoma de Hodgkin uma neoplasia de origem na célula B, onde a resposta imune parece contribuir na sua patogenia, torna-se de particular interesse avaliar o papel do estrogênio nesse processo. Ainda não sabemos qual a expressão de receptores de estogênio nos linfomas e qual sua influência no comportamento dessa neoplasia. Neste trabalho estudamos a expressão de p53 e receptor de estrogênio em linfoma de Hodgkin no Ceará. Foram estudados 39 casos de linfoma de Hodgkin confirmado por exame histo-patológico e por imuno-histoquímica e um grupo controle de 10 casos de linfonodos com hiperplasia reativa, não relacionados a linfoma. Foi feito estudo imuno-histoquímico com marcadores para p53 e REα. A idade dos pacientes variou entre 5 e 63 anos, 21% foram do sexo masculino, a apresentação inicial da doença foi em linfonodo cervical em 59% dos casos e 56% dos indivíduos apresentavam sintomas B. Quanto ao subtipo histológico, 56% dos casos eram de linfoma de Hodgkin(LH) clássico esclerose nodular, 27% celularidade mista, 14% rico em linfócitos e 3% eram LH predominância linfocitária. Não houve casos de depleção linfocitária na amostra estudada. A p53 foi positiva em 53% dos casos e no grupo controle em 10%. O RE foi negativo nos casos de LH, com marcação persistente dos neutrófilos (citoplasma) e marcou em 80% dos casos, em células histiocitárias, com marcação para-nuclear (golgiana) e difusa citoplasmática (fraca). Concluímos que a expressão de p53 ocorre em mais de 50% dos casos de LH, conforme já relatado na literatura e que há expressão de REα citoplasmática em tecido linfóide, mas não no LH. Há expressiva marcação no citoplasma dos neutrófilos. Outros estudos são necessários para avaliar a expressão do REβ e seu papel na patogênese do LH.

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia de células B caracterizada por la escasa presencia de células tumorales, células de Hodgkin/Reed-Sternberg, localizadas en un microambiente no tumoral. El comportamiento del LH se determina por las características intrínsecas de las células HRS y por las características de las células inflamatorias no neoplásicas del microambiente. Por eso, el análisis del papel pronóstico que juegan los miRNAs en el ganglio completo y no únicamente en las células tumorales adquiere un gran significado. La vía JAK/STAT es una vía de señalización utilizada por muchas citoquinas. La activación constitutiva de esta vía resulta de gran importancia en la patogénesis del LH. Se han descrito mutaciones puntuales en el gen JAK2 en síndromes mieloproliferativos; sin embargo, estas mutaciones son escasas en el LH, donde el aumento de la proteína JAK2 se asocia a amplificaciones del gen JAK2, mutaciones en genes reguladores como SOCS-1 o a una activación constitutiva de las proteínas STAT. Otro posible mecanismo que podría intervenir en la sobreexpresión de las proteínas JAK2 es la desregulación de miRNAs cuya función sea controlar la traducción de JAK2. La terapia estándar en LH es a base de antraciclina, con doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina (ABVD). A pesar de que el LH está considerado uno de los cánceres humanos más curable, con tasas de curación del 80-90%, el tratamiento de pacientes recaídos o con enfermedad refractaria, especialmente aquellos que recaen después de un autotrasplante de células madre, sigue siendo un reto. La FDA (US Food and Drug Administration) no ha aprobado nuevos tratamientos para el LH en los últimos 30 años. Por consiguiente, se necesitan nuevos fármacos, así como nuevas estrategias de tratamiento basadas en el conocimiento de la biología del LH y las vías de señalización implicadas, para mejorar el pronóstico de los pacientes. Lestaurtinib (CEP-701) es un inhibidor de tirosina quinasas con múltiples dianas. En estudios pre-clínicos, se ha demostrado que Lestaurtinib inhibe potentemente a FLT3 en concentraciones nanomolares. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que la actividad inhibitoria de Lestaurtinib no se limita a FLT3 y puede suprimir la señalización de JAK2/STAT5 mediante la inhibición específica de JAK2 en SMP; sin embargo la eficiencia de Lestaurtinib en el LH permanece desconocida, aunque podría ser un fármaco de interés debido a las vías moleculares que inhibe, como la vía de JAK2/SAT5 que tan importante es en el LH. Basándonos en estas hipótesis, nos planteamos los siguientes objetivos: 1. Analizar si el patrón de expresión de microRNAs en ganglios linfáticos de pacientes afectos de LH tiene implicaciones pronósticas. 2. Determinar las vías a través de las cuales los miRNAs que actúan como marcadores pronósticos en LH están teniendo un papel clave. De forma específica: a. Determinar si JAK2 es un gen diana de miR-135a. b. Analizar si miR-135a está jugando un papel como gen supresor de tumor en el LH. 3. Analizar posibles acciones terapéuticas basadas en inhibidores de la vía de JAK2 en el LH. Específicamente: a. Evaluar la eficacia in vitro de Lestaurtinib (CEP701), un inhibidor de JAK2, en el LH. b. Evaluar la eficacia de Lestaurtinib en células primarias de ganglios de pacientes afectos de LH.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Univ., 2002. / Härtill 5 uppsatser.